S27

Interaes imunocerebrais e implicaes nos

transtornos psiquitricos
Brain-immune interactions and implications in
psychiatric disorders
Andrea H Marques,1 Giovanni Cizza,2 Esther Sternberg1

Resumo
Objetivo: Nesta reviso ser focado o papel das citocinas no sistema nervoso central e suas implicaes para o quadro depressivo.
Posteriormente, sero discutidos os principais achados sobre medidas de citocinas em pacientes com depresso maior. Mtodo:
Foi realizada uma pesquisa no Pubmed selecionando estudos entre 1999-2007, utilizando as seguintes palavras-chave: depression,
cytokine; depressive disorder, cytokine. Focou-se nos estudos de medidas de citocinas pr-inflamatrias em pacientes com
sndrome depressiva que utilizaram critrios DSM. Resultados: Vrias linhas de evidncia sugerem que as citocinas possam
exercer um papel na depresso. Entre elas, destacam-se: citocinas induzindo a comportamento doentio; doenas clnicas
relacionadas com citocinas tambm apresentam associao com quadros depressivos; uso de imunoterapia levando ao desenvol-
vimento de depresso. Alm disso, nveis elevados de citocinas pr-inflamatrias em pacientes com depresso foram relatados,
apesar de resultados contraditrios. Concluso: O papel das citocinas na fisiopatologia em alguns casos de depresso
descrito; porm, uma relao causal no foi ainda estabelecida. Novos estudos so necessrios para determinar padres espec-
ficos de citocinas em pacientes com depresso, levando em considerao outros fatores associados ativao imunolgica. Alm
disso, medidas simultneas de mltiplos marcadores biolgicos podem gerar informaes importantes para a compreenso dos
mecanismos fisiopatolgico da depresso e em doenas relacionadas produo de citocinas.

Descritores: Citocinas; Sistema imunolgico; Transtorno depressivo; Antidepressivos; Sistemas neurossecretores

Abstract
Objective: This review will focus on the role of cytokines in the central nervous system and its implications to depressive
disorder. We will then discuss the main findings of cytokine measurements in patients with major depressive disorder. Method:
We searched Pubmed for studies published from 1999-2007, using the keywords depression and cytokine; and depressive
disorder and cytokine. We have focused on pro-inflammatory cytokine measurements in patients with depression syndrome
using DSM-criteria. Results: Several lines of evidence suggest that cytokines have effects on depression, such as the induction
of sickness behavior; clinical conditions related to cytokines that also overlap depressive symptoms; and immunotherapy that
can lead to depressive symptoms attenuated by antidepressant treatment. Finally, patients with depression exhibit increased
levels of pro-inflammatory cytokines, although conflicting results have been described. Conclusion: Cytokines may play a role
in the pathophysiology of some cases of depression, although a causal link has not been established yet. Further longitudinal
studies are needed to determine patterns of cytokine in patients with major depressive disorder, taking into account confounding
factors closely associated with the activation of pro-inflammatory cytokines. In addition, simultaneous measurements of multiple
biomarkers could provide critical insights into mechanisms underlying major depressive disorder and a variety of common
cytokine-related diseases.

Descriptors: Cytokines; Immune system; Depressive disorder; Antidepressive agents; Neurosecretory systems

1
National Institute of Mental Health, Section on Neuroendocrine Immunology and Behavior Integrative Neural Immune Program, NIH,
Bethesda, Maryland, USA
2
Seo Endcrina Clnica, Diviso de Endocrinologia Clnica, Instituto Nacional de Diabetes e Doenas Digestivas e dos Rins, NIH,
Bethesda, Maryland, EUA

Correspondncia
Andrea Horvath Marques
National Institute of Mental Health
Section on Neuroendocrine Immunology and Behavior
Integrative Neural Immune Program
Financiamento: Intramural Research Programs do National Institute of Mental
5625 Fishers Lane, Room 4N13, MSC-9401
Health, Instituto Nacional de Diabetes e Doenas Digestivas e dos Rins do Rockville, Maryland 20852
National Institute of Health, em Bethesda. Tel.: 301-402-1233 Fax: 301-496-6095
Conflito de Interesses: Inexistente E-mail: marquesa@mail.nih.gov

Rev Bras Psiquiatr. 2007;29(Supl I):S27-32


Introduo
Estudos sobre as interaes entre o crebro e o sistema
imunolgico revelaram conexes bidirecionais entre os sis-
temas neural e neuroendcrino e o sistema imunolgico.1 O
sistema nervoso central (SNC) regula o sistema imunolgico
por meio das vias neuronais e neuroendcrinas e, por sua
vez, o sistema imunolgico sinaliza o crebro por meio das
rotas neurais e humorais. O sistema imunolgico inervado
pelo sistema nervoso simptico. Clulas do sistema
imunolgico expressam receptores para neurotransmissores,
tais como catecolaminas e neuropeptdeos, e tambm para
hormnios provenientes de diversos eixos: hipotlamo-
pituitria-adrenal (HPA), hipotlamo-pituitria-gonadal (HPG),
hipotlamo-pituitria-tireide (HPT) e hipotlamo-hormnio
d o c r e s c i m e n t o ( F i g u r a 1 ) . 2-3 A l m d i s s o , o s i s t e m a
parassimptico, via o nervo vago, contribui para a conexo
bidirecional entre o crebro e o sistema imunolgico. 4 Por
meio dessas vias, os sistemas nervoso e endcrino podem
exercer um efeito direto sobre o sistema imunolgico.
O papel das citocinas nos transtornos psiquitricos S28
O sistema imunolgico pode tambm sinalizar o SNC por
meio da ao das citocinas.5 Nas ltimas dcadas, a crescen-
te compreenso sobre a interao entre o sistema imunolgico
e o sistema neuroendcrino demonstrou que essa interao
desempenha um papel em muitas doenas, como septicemia,
doenas reumticas, doenas auto-imunes, doenas carda-
cas, doenas neurolgicas e transtornos psiquitricos.6-7 Re-
centemente, as citocinas e seus inibidores foram aprovadas
para tratar muitas doenas, incluindo inibidores de TNF (fator
de necrose tumoral) para o tratamento de artrite reumtica e
doena de Crohn; IL-1 para elevar os nveis de plaquetas;
eritropoietina para elevar os nveis de eritrcito; alfa interferon
(INF-) para hepatite C e esclerose mltipla; e IL-2 para
melanoma e carcinoma renal. 8 Esta reviso focar o papel
das citocinas nos transtornos psiquitricos. Ser revisado pri-
meiro o papel das citocinas no SNC e as implicaes para
transtornos psiquitricos. Finalmente, sero discutidos os prin-
cipais achados das medidas de citocinas em pacientes com
transtorno depressivo maior (TDM).
Aes do sistema imunolgico no SNC papel da
citocinas
As citocinas so protenas reguladoras que podem atuar de
forma autcrina, parcrina e tambm como hormnios. As
citocinas possuem uma ao pleiotrpica (clulas-alvo mlti-
plas e mltiplas aes) e muitas delas possuem um espectro
de aes sobrepostas. Elas podem tambm exercer aes
antagonsticas ou sinrgicas. Portanto, a exposio simult-
nea a diferentes citocinas pode resultar em respostas qualita-
tivamente diferentes nas clulas-alvo. Alm disso, uma citocina
pode aumentar ou diminuir a produo de outra citocina. As
citocinas so rapidamente eliminadas. Aps a administrao
intravenosa de citocinas, a meia-vida da maioria das citocinas
, geralmente, medida em minutos. 9
As citocinas atuam vinculando-se a receptores especficos
de alta afinidade da superfcie celular. interessante que suas
aes podem ser antagonizadas por diferentes vias. Uma
citocina pode diminuir a produo de outras (e.g., a IL-10
diminui a produo de TNF). Alm disso, algumas citocinas
possuem um antagonista natural que compartilha uma
homologia estrutural significativa e se vincula ao mesmo re-
ceptor; por exemplo, o receptor antagonista da IL-1 (IL-1RA)
o antagonista da IL-1. Dessa forma, sempre que o IL-RA se
vincula ao receptor da IL-1, ele no estimula a clula, atuan-
do dessa forma como um antagonista por meio do bloqueio da
atividade biolgica da IL-1. Finalmente, os receptores solveis
de citocina podem ser eliminados da superfcie da clula e se
vinculam s citocinas na circulao. Essa interao extracelular
serve para desativar as aes das citocinas circulantes. Por-
tanto, o efeito final de uma determinada citocina depender
da proporo entre a concentrao do receptor solvel e sua
concentrao, j que somente as citocinas livres so capazes
de exercer seus efeitos.8-10
A produo de citocinas e suas concentraes na circula-
o so geralmente baixas ou ausentes, ao contrrio dos
hormnios, que esto normalmente presentes na circulao.
As citocinas so produzidas na periferia por uma variedade de
clulas do sistema imunolgico, como os moncitos,
macrfagos, clulas T ativadas, clulas B, clulas natural killer
(NK) e fibroblastos.10 As citocinas so tambm produzidas por
outros tipos celulares, como clulas musculares lisas, clulas
endoteliais, fibroblastos,9 queratincitos, cluas musculares
cardacas e glndulas sudorparas crinas.11 Alm disso, as
Rev Bras Psiquiatr. 2007;29(Supl I):S27-32
S29 Marques AH et al.
citocinas so tambm produzidas no SNC por micrglia, astrcitos,
clulas endoteliais vasculares e fibroblastos.9
As citocinas produzidas no sistema perifrico tambm podem
sinalizar o crebro por meio de vrias rotas, como o transporte
ativo e a entrada passiva atravs de reas em que a barreira
sangunea esteja enfraquecida ou ausente (rgos
circumventriculares e plexo coride). No entanto, como as
citocinas so molculas pr-hidroflicas relativamente grandes,
este mecanismo no aceito por alguns autores.12 Alm disso,
as citocinas podem se ligar aos receptores nas clulas do
paragnglios prximos ao nervo vago. Assim, elas ativam o nervo
vago e a regio do crtex cerebral onde o vago se projeta, o
ncleo do trato solitrio. As citocinas podem tambm exercer
efeitos nos neurnios produtores de hormnio liberador de
corticotrofina na eminncia mdia e podem atuar nas clulas
endoteliais da vasculatura cerebral ou nas clulas gliais nos r-
gos circumventriculares, induzindo a sntese e a liberao de
mensageiros secundrios que, por sua vez, ativam os neurnios
do hipotlamo.13
No sistema nervoso perifrico, as citocinas coordenam compo-
nentes complexos da resposta imunolgica, incluindo as respos-
tas inatas e adaptativas. As citocinas da resposta inata (TNF, IL-
12, INF e IL-1) so produzidas por macrfagos e clulas NK.
Estas auxiliam na ativao de neutrfilos, clulas NK e
macrfagos. Posteriormente, na resposta adaptativa, a produo
de IL-1, IL-2, IL-6, principalmente por linfcitos T, auxilia na
ativao de clulas T, clulas B, macrfagos, neutrfilos e
eosinfilos.10 Em conjunto, esses aspectos da resposta inflama-
tria fornecem anticorpos e defesas celulares imediatas no-es-
pecficas (inatas) e, posteriormente, especficas (adaptativas) con-
tra infeces e outros ataques.
No crebro, as citocinas so responsveis pela ativao
neuroendcrina e neuronal. Elas regulam o crescimento e a
proliferao das clulas gliais, modulam a atividade dos peptdeos
opiides endgenos e ativam o eixo HPA. 13-14 Alm disso, as
citocinas podem afetar o metabolismo dos sistemas
noradrenrgico, serotoninrgico e dopaminrgico. Por exemplo,
a IL-1 pode induzir a sntese de serotonina, norepinefrina e
dopamina; e a IL-2 pode diminuir a transmisso de norepinefrina
e a transmisso dopaminrgica na rea nigroestriatal.15 A ativa-
o de citocinas no SNC produz febre, sonolncia e diversas
alteraes comportamentais associadas a enfermidades, deno-
minadas comportamento doentio.16
Mltiplos e diversos estmulos regulam a produo de citocinas.
A maioria das citocinas pr-inflamatrias produzida em respos-
ta a patgenos ou a produtos patognicos, como
lipopolissacardeos (LPS) derivados das paredes celulares de bac-
trias Gram negativas. Outros indutores clssicos da produo
de citocinas pr-inflamatrias incluem infeces virais, trauma,
transplante de rgos ou tecidos, isquemia e leso de reperfuso.
A produo central de citocinas pode ser desencadeada pelo
estresse, exerccio fsico, isquemia, processos neurovegetativos,
auto-imunidade e infeco. interessante que, enquanto as
citocinas perifricas medeiam a resposta inflamatria, as citocinas
cerebrais podem ser ativadas na ausncia de inflamao local.
Portanto, a expresso de citocinas no crebro no necessaria-
mente uma indicao de inflamao.17
As citocinas podem ser classificadas segundo suas aes ou pro-
priedades, tais como aes pr-inflamatrias ou anti-inflamatrias,
ou por seu papel como fatores de crescimento ou efeitos
hematopoiticos, etc. Nesta reviso, focaremos nas citocinas pr-
inflamatrias e anti-inflamatrias. As citocinas pr-inflamatrias
(IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF- e IFN-) promovem a ativa-
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o do processo inflamatrio, auxiliando na eliminao de
patgenos e na resoluo do processo inflamatrio. Eleva-
o dos nveis de citocinas pr-inflamatrias levam ativa-
o dos macrfagos, clulas NK, clulas T e clulas B,
proliferao de clulas T e clulas B; e proliferao e se-
creo de imunoglobulinas. No nvel sistmico, as citocinas
demonstraram induzir febre e aumentar a sntese de prote-
nas da fase aguda. Localmente, promovem o recrutamen-
to de clulas inflamatrias para os stios da inflamao.
Algumas citocinas a saber, as quimiocinas so respon-
sveis pelo recrutamento, ativao e reteno dos leuccitos
nos stios de inflamaes locais. As citocinas anti-inflama-
trias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-) reduzem a resposta infla-
matria por meio da diminuio das citocinas pr-inflama-
trias e da supresso da ativao de moncitos. As citocinas
exercem seus efeitos dependendo do local de ao. Por
exemplo, a IL-8 tem uma ao pr-inflamatria em stios
de inflamao locais, ao passo que, em alta concentrao
e no compartimento intravascular, exerce uma ao anti-
inflamatria.8 As citocinas podem tambm ser classificadas
pela fonte de produo do linfcito T helper, se produzidas
pelos linfcitos T helper 1 (Th-1) ou T helper 2 (Th-2). Os
linfcitos Th-1 liberam citocinas que ativam macrfagos,
clulas NK, neutrfilos, linfcitos citotxicos, ampliando
assim a resposta imunolgica celular (e.g. IFN-, IL-1, IL-
6, TNF-, IL-2). Por outro lado, as citocinas Th-2 (e.g. IL-
4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-) ampliam a resposta
humoral por meio da ativao das clulas B. As citocinas
Th-1 so principalmente pr-inflamatrias, enquanto as
citocinas Th-2 so principalmente anti-inflamatrias. O
equilbrio entre citocinas pr- e anti-inflamatrias essen-
cial para manter a homeostase no sistema e seu
desequilbrio (Th1 versus Th2) est envolvido na patognese
de muitas doenas humanas, como alergia e doenas auto-
imunes, doenas infecciosas e septicemia. Ademais, evi-
dncias recentes tambm indicam que tais desequilbrios
ocorrem na aterosclerose, obesidade de tipo visceral,
sndrome metablica, distrbios do sono e depresso mai-
or. 18
Citocinas e depresso maior evidncias quanto
ao papel das citocinas no TDM
Muitas evidncias amparam o papel das citocinas na
depresso. As citocinas tm demonstrado afetar muitos
comportamentos, incluindo efeitos no sono, apetite, com-
portamento sexual, memria e atividade motora. De fato,
as citocinas so responsveis por comportamentos exibidos
durante doenas infecciosas, referidos coletivamente como
comportamento doentio. interessante que a constelao
de sintomas no comportamento doentio, tais como letar-
gia, sonolncia, fadiga, falta de interesse, falta de apetite e
menor concentrao, similar a muitos sintomas descri-
tos na sndrome depressiva.16
Alm disso, muitas outras condies associadas ao au-
mento das citocinas pr-inflamatrias, como alergias, trei-
namento atltico excessivo e doenas inflamatrias auto-
imunes tambm exibem sintomas que se superpem aos
da depresso maior. Recentemente, processos inflamatrios
acentuados foram encontrados em doena cardiovascular.
interessante que pacientes com depresso possuem um
risco aumentado de doena cardiovascular e, ao contrrio,
a depresso aumenta a morbidade e a mortalidade em pa-
cientes com doena cardaca.6

Evidncias diretas adicionais em apoio ao papel das citocinas
na depresso o fato de que a administrao de interferon-
em humanos para o tratamento de doenas infecciosas ou
cncer pode levar a transtornos de humor, incluindo sndromes
depressivas, estados manacos, hipomania e estados mistos.19
Em casos em que a depresso induzida por essas citocinas,
os sintomas desaparecem aps o final do tratamento ou com o
uso de antidepressivos. interessante que o efeito dos
antidepressivos em pacientes que desenvolvem depresso aps
a exposio a citocinas descrito como tendo uma ao me-
lhor em sintomas selecionados, como humor deprimido, an-
siedade, disfuno cognitiva e dor, ao passo que a ao
menos eficaz em sintomas neurovegetativos (fadiga,
lentificao psicomotora, sono alterado e anorexia).19 Alm do
mais, o tratamento profiltico com antidepressivos evitou epi-
sdios depressivos em pacientes que recebiam citocinas para
o cncer e outras doenas.19 Por outro lado, maior risco de
depresso e reduzida responsividade terapia antidepressiva
foram associados ao polimorfismo dos genes IL-1 e TNF-.20-
21
Os resultados no tm relatado nenhuma correlao entre
polimorfismo dos genes IL-10, IL-6 e TNF- e depresso.22
Finalmente, tm sido descritas elevadas concentraes de
citocinas pr-inflamatrias em pacientes com TDM que eram
clinicamente sadios. Na seo seguinte, discutiremos os re-
sultados dos estudos que focaram a medio das citocinas em
pacientes com sndrome depressiva (clinicamente sadios) uti-
lizando-se os critrios do DSM.
Medies de citocina em pacientes com sndromes
depressivas
A depresso tem sido associada ativao do sistema
imunolgico caracterizada por elevados nveis de citocinas pr-
inflamatrias e protenas positivas da fase aguda.23 Alguns
estudos demonstraram que os nveis de citocinas pr-inflama-
trias (e.g. IL-1, IL-6, IFN-, TNF) esto aumentados em
pacientes com depresso;24-27 no entanto, foram descritos tam-
bm resultados conflitantes,28-32 Alm disso, recentemente, a
produo anormal de IL-6 durante o ciclo circadiano (entre
10 h e 12 h) foi relatada, ainda que a mdia de 24 horas
tenha permanecido normal.33
Esses estudos demonstraram que a associao entre os n-
veis de citocina e o TDM atenuada quando fatores moderado-
res potenciais, como idade, gnero, ndice de massa corporal
(IMC), tabagismo, doenas infecciosas recentes e atuais, me-
dicao anterior, depresso, caractersticas da amostra e
comorbidades clnicas e psiquitricas foram includas na an-
lise.29,32,34 Portanto, alm de controlar para muitos fatores de
confuso, a distino de subtipos de quadros depressivos (de-
presso melanclica versus no-melanclica; distimia versus
TDM; comorbidades psiquitricas e clnicas) demonstrou ser
til na identificao de padres imunolgicos em alguns es-
tudos. Levando em conta os distintos padres sintomatolgicos
e neuroendcrinos na depresso melanclica e na depresso
no-melanclica, alguns autores tm relatado que as citocinas
estavam inalteradas/diminudas em pacientes com depresso
melanclica, em contraste com citocinas aumentadas/
inalteradas na depresso atpica,25,35 ainda que tenham sido
exibidos resultados contraditrios.36-38 Estudos tambm mos-
traram diferentes padres de citocinas em pacientes com
distimia, em comparao a pacientes com TDM,28,39-40 mas
esses achados no foram reproduzidos em todas as pesqui-
sas. 37,41-42 Alm disso, alguns estudos relataram que as
citocinas permanecem elevadas em pacientes com depres-
O papel das citocinas nos transtornos psiquitricos S30
so aps a remisso clnica,27,33 mesmo que tenham sido des-
critos resultados contraditrios.30,43 Esses achados possuem
importantes implicaes, pois a manuteno de nveis au-
mentados de citocinas pr-inflamatrias eleva o risco de de-
senvolvimento de osteoporose, diabete e aterosclerose.18
Alm disso, um perfil distinto de citocinas pr-inflamatrias
pode distinguir os pacientes que respondem ao tratamento
dos que no respondem.44
Vrios antidepressivos demonstraram inibir a produo de
citocinas pr-inflamatrias e estimular a produo de citocinas
anti-inflamatrias.45 No sentido contrrio, foram tambm rela-
tados resultados controversos na alterao dos padres de
citocinas antes e depois do tratamento em pacientes com de-
presso. Alguns estudos relataram uma normalizao dos n-
veis de citocina aps o tratamento,24-25,37,44,46-48 mas esse pa-
dro no foi demonstrado em outros estudos.29,38,40-41,46,49-54
Da mesma forma, foram descritas correlaes positivas en-
tre algumas citocinas pr-inflamatrias e a presena e inten-
sidade dos sintomas depressivos e de ansiedade,27-28,33-34,48,55
embora tambm tenham sido descritos resultados
conflitantes.24,35,37,42,47 De fato, mesmo em pacientes que no
preenchiam critrios para depresso maior, a presena de sin-
tomas depressivos isolados e relacionados ansiedade, como
fadiga, funo cognitiva prejudicada, insnia e raiva foram
associados a citocinas.56 Finalmente, no pode ser descarta-
do o papel do estresse em induzir a depresso e como o elo
entre citocinas pr-inflamatrias aumentadas. bem conhe-
cido que o estresse psicolgico pode desencadear a depresso
e est relacionado a esta. Alm disso, o estresse psicolgico
foi associado a citocinas pr-inflamatrias aumentadas em es-
tudos humanos e animais.57 Com base nessa evidncia, uma
hiptese imunolgica sobre a fisiopatologia da depresso tem
sido debatida na literatura, ainda que o papel das citocinas no
transtorno depressivo seja complexo e necessite ser esclareci-
do. 58-59 A identificao dos fatores de confuso e a caracteri-
zao de distintos fentipos da depresso contribuiro para
uma melhor compreenso dessa interao. No mesmo senti-
do, devido complexidade da rede das citocinas, medidas
simultneas de diversos marcadores neurolgicos e
imunolgicos podem ser teis na interpretao da interao
desses marcadores em diversas patologias. Recentemente,
publicamos o uso de uma nova metodologia utilizando coleta
de suor por meio de "patches" e cromatografia de
imunoafinidade reciclvel (RIC) para coletar e simultaneamente
medir mltiplos biomarcadores no suor. As medidas de
citocinas no suor apresentaram alta correlao com os nveis
plasmticos.60 O uso de "patches" para a coleta de suor de-
monstrou ser uma til e no-obstrutiva, que minimiza a dor e
o estresse relacionados coleta de sangue. Este mtodo po-
der auxiliar a esclarecer o papel das citocinas e outros
marcadores biolgicos na depresso.
Concluso
Estudos sobre interaes crebro-sistema imunolgico re-
velaram as conexes bidirecionais entre os sistemas neural e
neuroendcrino e o sistema imunolgico. Por meio das vias
neuroendcrinas, o sistema nervoso central regula o sistema
imunolgico e, por outro lado, o sistema imunolgico sinaliza
o crebro por meio da ao das citocinas. O desequilbrio
entre as citocinas pr e anti-inflamatrias (Th1 versus Th2)
est envolvido na patognese de muitas doenas humanas,
tais como doenas alrgicas e auto-imunes, infeces crni-
cas e septicemia. Igualmente, recentes evidncias indicam
Rev Bras Psiquiatr. 2007;29(Supl I):S27-32
S31 Marques AH et al.
que tais desequilbrios podem estar envolvidos na aterosclerose,
obesidade de tipo visceral, sndrome metablica, osteoporose
ps-menopusica, distrbios do sono e depresso maior. Vri-
as linhas de evidncias sugerem que as citocinas exercem
um papel em vrias condies depressivas, tais como: com-
portamento doentio induzido pelas citocinas; condies clni-
cas relacionadas a citocinas que tambm se sobrepem aos
sintomas depressivos; e imunoterapia, que pode levar a sinto-
mas depressivos atenuados pelo tratamento antidepressivo.
Alm disso, a sndrome depressiva foi associada alterao
da atividade do sistema imunolgico, caracterizada por nveis
elevados de citocinas pr-inflamatrias e protenas positivas
da fase aguda, ainda que tenham sido descritos resultados
conflitantes. Esses achados conflitantes indicam que, ainda
que exista uma clara associao entre as citocinas e os sinto-
mas da depresso, e que as citocinas possam desempenhar
um papel na fisiopatologia de alguns casos de depresso, um
elo causal ainda no pode ser estabelecido. Futuros estudos
longitudinais so necessrios para determinar os padres das
citocinas em pacientes com TDM, levando em conta os fato-
res de confuso estreitamente associados ativao das
citocinas pr-inflamatrias. Adicionalmente, luz das cone-
xes bidirecionais entre os sistemas neuroendcrino e
imunolgico e a prpria rede das citocinas, medies simul-
tneas de mltiplos biomarcadores dentro da mesma amostra
poderiam fornecer insights crticos sobre os mecanismos
subjacentes aos transtornos depressivos e uma variedade de
doenas comuns relacionadas s citocinas.
Agradecimentos
Este estudo teve o apoio parcial dos Programas de Pesquisa Interna do
Instituto Nacional de Sade Mental, Instituto Nacional de Diabetes, Doen-
as Digestivas e dos Rins, Instituto Nacional de Sade em Bethesda,
Maryland, EUA.
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