Um estudo dos receptores adrenotrpicos

Os receptores adrenotrpicos so estruturas ou sistemas localizados dentro,

sobre ou perto do msculo ou das clulas da glndula afetada pela epinefrina
(adrenalina). O conceito de mecanismo receptivo foi introduzido por Langley (I,
2) para explicar a ao do curare no msculo esqueltico. Dale foi
provavelmente o primeiro a fazer uso significativo do conceito de receptor em
conexo com o sistema nervoso simptico. Em seu trabalho clssico (3) sobre
a ao simpaticoltica dos alcalides da ergotina, ele reconheceu que o que ele
chamou de juno moneural simptica tambm poderia ser chamado de
"mecanismo receptivo da adrenalina"; E ele usou esse mecanismo para
explicar o fato de que os alcalides da ergotina impediram apenas as aes
motoras (excitatrias) da adrenalina e no tiveram efeito nas aes inibitrias
da adrenalina ou nas aes excitatrias do brio ou da pituitrina.

Os receptores adrenotrpicos foram considerados de duas classes, aqueles

cuja ao resulta em excitao e aqueles cuja ao resulta na inibio das
clulas efetoras. As experincias descritas neste trabalho indicam que, embora
haja dois tipos de receptores adrenotrpicos, no podem ser classificados
simplesmente como excitatrios ou Inibitria, uma vez que cada tipo de
receptor pode ter qualquer ao dependendo de onde ele encontrado.

A evidncia para estas concluses , em resumo, que uma srie de seis

simpaticomimticos, aminas tem uma ordem de potncia-r, 2, 3, 4, 5, 6-nos
seguintes funes: vasoconstrio, excitao do tero e dos ureteres,
contrao da membrana nictitante, dilatao da pupila e inibio do intestino.
Em contraste, esta mesma srie de aminas tem uma ordem inteiramente
diferente de potncia z, 4, 6, 5, 3, I em as seguintes funes: vasodilatao,
inibio do tero e estimulao do miocrdio.

As variaes na atividade podem ser devidas a qualquer ou a trs fatores: a)

quantitativas diferenas de potncia, b) efeitos qualitativamente diferentes ou c)
diferenas devidas inteiramente aos mtodos experimentais utilizados. Se os
dois ltimos fatores forem controlados tanto quanto possvel pela seleo das
aminas e utilizando tcnicas experimentais adequadas, ento as variaes de
atividade so presumivelmente devidas a diferenas reais nos receptores
envolvidos. Tentativamente o primeiro tipo de receptor tem sido chamado o
receptor adrenotrpico alfa e o segundo tipo o receptor beta. Este conceito de
dois tipos fundamentais de receptores diretamente oposto ao conceito de
duas substncias mediadoras (simpatia E e simpatia I) como propunha Cannon
e Rosenblueth (4) e agora amplamente citada como uma "lei" de fisiologia. Os
resultados relatados neste trabalho indicam que as concluses tiradas por
Cannon e Rosenblueth esto abertas a controvrsia e que no h nenhuma
amina conhecida que cumpra os requisitos para Simpatia E ou I. As evidncias
apresentadas apoiam fortemente o conceito de que a epinefrina o nico
mediador adrenrgico simptico.

As aminas utilizadas foram restringidas s que produziram respostas na

mesma dose de epinefrina, para os quais doses equivalentes tiveram duraes/
ao qualitativamente idntica no miocrdio. Nenhum deles produzia
taquifilaxia. As seguintes aminas foram estudadas (as abreviaturas dadas em
itlico sero usadas ao longo do restante deste artigo):

I. dl- (3,4 + di-hidroxifenil) etanolamina. Arterenol, art.

II. Dl- (3, + di-hidroxifenil) isopropanolamina. Cobefrina, metil-art.

III. E IV. Dl e Z- (3, + dihidroxifenil) metil etanolamina. Racmico e leve

epinefrina, dl-epi. E I-epi.

V. dl- (3, + di-hidroxifenil) metil isopropanolamina. Metil-epi.

VI. Dl- (3, + dihidroxvpdh enil) isopropil etanolamina. N-isopropil arterenol, N-

iso-art.

Todas estas aminas foram estudadas extensivamente no passado (5-20) e,

portanto, h uma literatura volumosa sobre eles. No entanto, estudos prvios,
incluram todos eles juntos em uma comparao quantitativa. Ces, gatos,
ratos e coelhos foram utilizados neste estudo. As aminas, na forma dos seus
cloridratos, foram preparadas em solues me de M / IOOO utilizando soluo
salina isotnica contendo 0,1% de bisulfito de sdio e o. 1% de clorobutanol
como solvente. Foram feitas diluies mais elevadas no momento da utilizao
com soluo salina isotnica. O uso de outras drogas foi mantido a um mnimo.
Pentobarbital de sdio, 20 a 30 mgm. Por kg, ou uretano, 1 grama por kg., foi
utilizado como anestsico. Os ces e coelhos foram usualmente pr-tratados
com sulfato de morfina, IO mg. Por kg. Atropina, 0,5 mg. Por Kg., Foi utilizado
como agente anticolinrgico. Trs agentes simpatolticos foram utilizados:
ergotoxina, 2 mg. Por kg., Dibenamina (21), 25 mg. Por kg. E Priscol (22).

Foram utilizados dois tipos de dosagem com as aminas: equimolar e

equivalente. Doses verdadeiramente equivalentes em animais intactos eram
muitas vezes impossveis de obter. Por exemplo, na tentativa de determinar as
dosagens equivalentes necessrias para inibir o intestino intacto, verificou-se
que os marcados efeitos cardiovasculares (alguns no pressor e outros
depressores) interferiram ou produziram alteraes na atividade intestinal. Por
esta razo, doses equivalentes foram determinadas principalmente em
estruturas isoladas e em doses equimolares comparadas em animais intactos.
Na determinao da atividade relativa das doses equimolares, foram
considerados o grau e a durao da resposta. As aminas foram administradas
por via intravenosa, salvo indicao em contrrio.
 Cardiovascular. Existem pelo menos trs funes servidas por trpicos
adrenais receptores no sistema cardiovascular: vasoconstrio, vasodilatao e
estimulao do miocrdio. Alteraes da presso arterial em si mesmas no
so adequadas para a atividade destas aminas nesses receptores, porque a
presso arterial representa a resultante de um nmero de gorduras como o
dbito cardaco e o retorno venoso, o equilbrio entre constrio, dilatao e
viscosidade sangunea e os efeitos mecnicos produzidos pelas contraes
musculares tais como como ocorrem no corao, intestino ou tero.

Portanto, para estudar cada tipo de receptor, era necessrio trabalhar com
partes mais ou menos isoladas do sistema cardiovascular e depois
correlacionar esses resultados com os obtidos a partir de estudos de presso
arterial. A presso arterial foi registrada por meio de um manmetro de
mercrio ou um manmetro de Hamilton (25) da artria cartida ou femoral. Em
muitos dos ces o pulso de presso artica foi registrado por meio de um
manmetro de Hamilton de alta frequncia usando um som de metal que
passou pela cartida comum esquerda para o arco da aorta. Nestes ltimos
experimentos, foram utilizadas duas cmeras de gravao, uma em execuo
continuamente a baixa velocidade para um registro completo da resposta da
amina, e o outro em alta velocidade para contornos de pulso em momentos
apropriados durante a resposta da amina. O fluxo sanguneo foi medido nos
leitos vasculares importantes por meio de medidores de vazo introduzido na
sada venosa ou no fornecimento arterial. A Shipley Rotametro de gravao
optica (24, 25) ou um medidor de fluxo de bolha Soskin (26) modificado foi
usado. O medidor de vazo "bolha" foi equipado com um sistema de inverso
que apenas uma nica bolha de ar era necessria para qualquer experincia. A
cada duas horas, foi usado heparina, 10 mg/kg como o agente anticoagulante.

Os efeitos das aminas nos receptores vasculares foram comparados pela

determinao suas aes na resistncia vasomotora (VR). O VR representa a
relao presso-fluxo calculado pela frmula (27) VR = P-20/F Em que P a
presso arterial em mm. Hg e F o fluxo de volume em cc. por minuto. P - 20
fomos usados desde a Hg (28), um fenmeno sangue. A relao P / F muda
abruptamente a uma presso de cerca de 20 mm. Devido em parte presena
dos elementos celulares no sangue.

Os resultados na VR dos leitos renal, mesentrico e femoral so mostrados

na Figura I e tabulada no quadro I. Verifica-se que o aumento de VR produzido
por Epi. Nestes leitos vasculares tem uma relao inversa IP para a diminuio
da VR produzida pela N-iso-art. Na cama (renal) que mostra a menor dilatao
com N-ho-art.,Dl-epi. o mais ativo entre as aminas racmicas na produo de
constrio. Dentro do leito femoral, no qual N-iso-art. Produz a maior dilatao,
o constritor lquido efeito de & epi. diminudo por sua prpria ao de
dilatao. Estes resultados so interpretados como mostrando I) que a
proporo de receptores constrictor para dilator varia nos diferentes camas
vasculares e 2) que dl-epi. a mais ativa das aminas racmicas no receptor
constritor. Arte. Por outro lado, produz a maior constrio naqueles leitos que
tm os receptores mais dilatadores, j que esta amina tem muito pouca ao
sobre os dilatadores (veja abaixo). As restantes duas aminas racmicas
mostram variveis quantidades de constritor contra a atividade do dilatador.

Este mesma relao foi mostrada nas respostas de presso arterial a estas

Aminas como mostrado na figura 2. No gato, que parece ter muitos receptores
de dilatao, arte. o agente pressor mais ativo entre as aminas racmicas,
com dZ-epi. Ser terceiro. No coelho, que parece ter poucos receptores de
dilatao, dl-epi. mais Ativo do que o art. Mesmo N-iso-art., que um
depressor em gatos e ces, produz um ligeira presso em coelhos. Estudos de
fluxo sangneo mostraram que essa ao pressora Da N & o-art. Em coelhos
devia-se, em parte, vasoconstrio.

Os efeitos comparativos destas aminas nos receptores vasodilatadores foram

determinados a partir da extrao por medidas do fluxo coronariano em
coraes perfundidos (ver abaixo) e por seus efeitos depressores em animais
intactos aps a administrao do simpaticoltico agente Dibenamina. Em gatos
tratados com o agente simpaticoltico, I-epi. E dZ-epi. Eram dois depressores
muito ativos. Por outro lado, art.and methyl-art. Eram ambos pobres
depressores, sendo o primeiro o menos ativo nesse aspecto. Os efeitos
depressores usuais de Methyl-epi. E N-iso-art. Foram levemente aumentados.
nos ces, os resultados foram essencialmente os mesmos, com a exceo de
que o art. no diminuiu a presso em nenhum animal testado. Em coelhos,
nenhuma dessas aminas produziu respostas depressoras aps a Dibenamina,
com a excepo ocasional de N-iso-art.

Figura 1. AO COMPARATIVA DE AMINAS na resistncia vasomotora no

sistema renal, mesentrico e camas vasculares femorais de ces. Ordenados:
VR plotou logaritmicamente apenas por convenincia; Abscissae: marcas de
tempo em IO seg. Intervalos. As aminas foram injetadas intra-arterialmente
como 0,1 cc. da concentrao mostrada. No caso das curvas renal e
mesentrica, menores concentraes de Metil-epi. E N-Go-art. No teve
nenhum efeito aprecivel no VR.

Eram dois depressores muito ativos. Por outro lado, a arte. E metil-arte. eram
ambos
Pobres depresores, sendo o primeiro o menos ativo neste aspecto. O habitual
Efeitos depressores de MethyLepi. E N-Go-art. Foram levemente aumentados.
Em ces, o
Os resultados foram essencialmente os mesmos, com a exceo de que o art.
No diminuiu a presso em nenhum animal testado. Em coelhos, nenhuma
dessas aminas produziu depressor
Respostas aps a Dibenamina, com a exceo ocasional de N-Go-art.
A ordem relativa de atividade dessas aminas nos receptores vasculares pode
agora seja resumido da seguinte forma (ver tabela I). Sobre os receptores
dilatadores N-iso-art. o

Tabela 1) Resultados experimentais. A AMINA MUITO ATIVA EM CADA

RECEPTOR NUMERADA I, O PRXIMO MAIS ATIVO 2, ETC.

RECEPTOR ADRENOTRPICO E MTODO DE ORDEM DE ATIVIDADE RELATIVA

AVALIAO

l-epi. dl-epi. Art. Metil- Metil- N-

art. epi. iso
art.

CARDIOVASCULAR
Vasoconstritor
Resistncia vasomotora renal. ................................... I 2 3 4 5
Mesentrico "66 ......................................................... I 2 2 4 5
Femoral "64 ............................................................... I 3 2 4 5
Ao de presso em gatos. ........................................
I 4 2 3 5
Ao de presso em ces. ..........................................
I 3 2 4 5
Ao de presso em coelhos. ....................................
Vasodilatador I 2 3 4 5 6
Resistncia vasomotora renal. ................................... 2 1
Mesentrica "(6 .......................................................... 2 1
Femoral "66 ................................................................ 3 4 2 1
Dilatao coronria. ................................................... 2 4 6 5 3 1
Depressor aps Dibenamina. ...................................... 2 4 6 5 3 1
Miocrdio
Coelho e gatos perfeitos. ............................................ 2 4 6 5 3 1
Co intacto ................................................................ 2 4 6 5 3 1
INTESTINAL (inibitrio)
Coelho isolado, rato, etc ............................................. I 2 3 4 5 6
Co, gato e coelho intactos. ........................................ I 2 3 4 5 6
UTERINO
Excitador
Coelho isolado. ...........................................................
I 2 3 4 5 6
Co e coelho intactos. ................................................
I 2 3 4 5 6
Inibidor
Rato isolado, gato, coelho. .........................................
Co intacto, gato, coelho. ........................................... 2 4 6 5 3 1
URETERAL (excitatrio) 2 4 6 5 3 1
Coelho intacto. ........................................................... I 2 3 4 5 6
DILATOR PUPII, LAE (excitatrio)
Gato intacto ............................................................... I 2 3 4 5 6
MEMBRANA NICTITATIVA (excitatrio)
Gato intacto. I 2 3 4 5 6
mais ativo seguido em ordem por l-e @, metil-e e dl-epi., Methyl-art. E o art. A
atividade relativa nos receptores constrictor deve ser interpretada
correlacionando seus aes nos receptores dilatadores e constrictor com o
relativo "nmero" de cada um desses receptores no leito vascular ou estudos
de espcies. A atividade do dilatador de I-epi. E dl-epi. to grande que esse
efeito diminui o constrictor ou pressor lquido efeito naqueles leitos vasculares
ou espcies com muitos receptores dilatadores. Assim sendo L-epi.
considerada a amina mais ativa nos receptores constrictor seguidos em ordem
por dl-epi., Art., Metil-art., Methyl-epi. E N-iso-art.

FIG. 2. AO COMPARATIVA DE AMINAS na presso arterial mdia de

gatos, ces e coelhos.

Ordenados: presso em mm. Hg; Abscissae: marcas de tempo em IO seg.

Intervalos. As aminas foram injetadas por via intravenosa.

Gatos: resultados mdios de 12 determinaes em 6 gatos. Dosagem, 0,1 cc.

Soluo k1 / 1ooo por kgm. Os gatos aps a mdia de dibenamina resultam de
3 determinaes em 3 gatos. Dosagem, 0,1 cc. Por kgm. Das concentraes
mostradas. Menor concentrao do art. No produziu nenhuma resposta
depressora. Ces: resultados mdios de 12 determinaes em 8 ces.
Dosagem, 0,05 cc. Soluo M / IOOO por kgm. Coelhos: resultados mdios
das determinaes de OI em 6 coelhos. Dosagem, 0,1 cc. M / IOOO por kgm.
Maiores doses de N-Go-art. Produziu respostas depressoras.

A atividade relativa dessas aminas foi determinada em ambos o perfundido e

corao intacto. O corao isolado do coelho ou gato foi perfundido com
RingerLocke soluo pelo mtodo de Lagendorff. Oxignio contendo 5 por
cento de carbono o dixido foi utilizado para arejar a soluo e para manter a
presso de perfuso (Geralmente cerca de IOO mm. Hg). O influxo coronrio
foi medido pelo rotammetro e as contraces cardacas foram registradas com
um sistema de alavanca ptica. Este mtodo permitiu um registro
absolutamente simultneo de entrada coronria e atividade miocrdica para ser
obtido. A Figura 3 ilustra o tipo de registro obtido, enquanto a tabela 2 d os
resultados obtidos em 20 coraes de coelho.

FIG. 3. EXEMPLO DA AO das aminas no corao de coelho perfundido.

Contraes cardacas (myocard.) Gravadas com uma alavanca ptica. Entrada
coronria (carro) registrada com um rotmetro. O tempo marca 30 seg.
Intervalos. As medidas indicadas na tabela z foram feitas nos pontos indicados:
R & A-I, a taxa e amplitude aumentadas no ponto de efeito mximo; R-z, a taxa
aumentada em um ponto sobre z min. Aps a administrao da amina (medida
da durao da ao); D.F., a diminuio do fluxo coronariano devido ao
aumento da atividade miocrdica; E I.F., o aumento do fluxo coronrio devido
ao direta nos vasos coronrios. As aminas foram injetadas no fluxo
coronrio.

TABELA 2. EFEITOS COMPARATIVOS DAS AMINAS NO CORAO

PERFUSADO DO COELHO '

Amina Aumento da taxa e amplitude Arado coronrio

R 1 A 1 R 2b D.F.c I.F.d
% % % % %
N-isso-art.............. 101 90 49 11 18
l-epi....................... 75 70 26 11 15
metil-epi................ 62 67 17 13 10
dl-epi..................... 57 45 11 18 4
metil-art................ 40 43 10 16 4
art.......................... 38 35 0 20 3

A Mdias obtidas de 20 coraes em que cada amina foi testada em cada

corao em uma dosagem de 0,1 cc. M / u o, soluo injetada no fluxo
coronrio. Veja a figura 3.
A Aumento da taxa e amplitude no momento do efeito mximo.
B Aumento na taxa de cerca de 2 min. Aps a injeo.
E Diminuio da entrada coronria medida no ponto de diminuio mxima.
D Aumento da entrada coronria medida no ponto de aumento mximo.

Cada uma das aminas aumentou a taxa e a amplitude das contraces

cardacas, O ordenamento relativo da atividade foi dado nas tabelas I e 2.
Simultaneamente com a estimulao do miocrdio houve uma diminuio na
entrada coronria que provavelmente era de origem mecnica (29). O fluxo
retornou ou acima do valor de controle. Uma vez que o fluxo coronariano no
corao perfundido determinado pelo equilbrio entre a estimulao
miocrdica e a vasodilatao, essas aminas com a menor atividade dilatadora
permitiriam a maior diminuio mecnica no fluxo. Em contraste, essas aminas
com a maior ao de dilatao permitiriam o menor efeito mecnico. O A
ordem relativa da atividade do dilatador coronariano no corao perfundido
ser ento vista como

Seja o mesmo descrito acima para os outros receptores de dilatao.A ordem

relativa de atividade dessas aminas no miocardio intacto foi determinada por
dois mtodos. Wiggers (30), Krop (31) e Remington e Hamilton (32) mostraram
que a epinefrina reduz o tempo da sstole (T), mesmo que a frequncia
cardaca pode ser inalterada. Este encurtamento de T, que provavelmente
resulta da estimulao miocrdica, tambm foi produzido pelas outras aminas
estudadas. O T, foi medido em contornos de pulso de presso artica de ces
desde o incio do movimento sistlico at a incisura. A aparente ordem de
atividade dessas aminas para encurtar o T, foi encontrada como a sua ordem
relativa no miocrdio isolado.

Os efeitos da presso sangunea destas aminas em ces pr-tratados com

ergotoxina pode ser usado como medida de sua ao cardaca, pois esse
agente simpaticoltico, em comum com a dibenamina e Priscol, no impede
suas aes miocrdicas. Embora ergotoxina desmascara os efeitos
vasodilatadores das aminas, tambm produz Vasoconstrio suficiente em
alguns ces para diminuir as aes depressoras das aminas. Este efeito
permite que as aminas produzam um aumento da presso arterial nesses
animais pela estimulao miocrdica, um efeito confirmado pelas medidas do
dbito cardaco pelo mtodo do contorno de Hamilton e Remington (33). A
atividade comparativa dessas aminas no miocrdio, conforme testado por este
mtodo, foi encontrada como sendo encontrada no corao perfundido.

A ordem relativa de atividade dessas aminas como estimulantes miocrdicos

ser Visto (tabela I) para ser o mesmo que encontrado para suas aes
vasodilatadoras. Isso indica Que o receptor miocrdico est relacionado ao
receptor vasodilatador em vez de Para o receptor vasoconstritor.

Intestino. As contraces do leo isolado de coelhos, gatos e ratos foram

gravado da maneira usual com 40 cc. Cmara muscular e soluo Ringer-
Locke. Foram utilizados trs tipos de dosagem: a) concentraes equimolares
aplicadas ao mesmo segmento do leo, b) concentraes equivalentes ao
mesmo segmento e C) concentraes equivalentes a diferentes segmentos do
mesmo animal (apenas um amina para cada segmento). Os resultados foram
os mesmos para cada mtodo e para cada espcies e so tabuladas no quadro
I.

As contraces do leo intacto de ces, gatos e coelhos anestesiados foram

gravado com um sensvel manmetro de Hamilton por meio de um pequeno
balo cheio de gua inserido atravs de uma ferida de facada na parede
intestinal. Em todos esses animais, o a presso arterial tambm foi registrada e
em muitos deles outros registros, como mesentricos ou fluxo sangneo
femoral, ou atividade do tero ou membrana nictitante foram tambm obtido.
Apenas as doses equimolares das aminas foram comparadas, uma vez que as
doses vasculares os efeitos dessas aminas interferiram com seus efeitos
intestinais. A ordem do parente a atividade foi encontrada como a mesma
encontrada no leo isolado. A maioria a amina activa foi l-e @, seguida de
acordo com dl-epi., Art., Metilo-art., Methyl-epi. E N & o-art. Esta ordem de
atividade indica que o receptor inibidor intestinal deve estar relacionado ao
receptor vasoconstritor ao invs do vasodilatador receptor.

tero. Este rgo apresenta um problema peculiar devido sua conhecida

variao.

Variaes de resposta epinefrina. Os achados na literatura, e aqueles

relatados Aqui, indicam que todos os teros possuem dois receptores
adrenotrpicos, um excitatrio e o outro funo inibitria e a resposta
epinefrina determinada por Qual receptor predominante. O tero do gato,
por exemplo, geralmente inibido Quando no grvida e excitada quando est
grvida. O tero de coelho isolado, no Por outro lado, est sempre animado. O
tero intacto de ces, coelhos e humanos (gravidez Ou no grvida) exibem
uma resposta difsica, excitao seguida de inibio. As respostas do tero de
rato no grvido isolado (inibidor) e do coelho O tero (excitatrio) foi
registrado como descrito acima para o intestino isolado. O Os efeitos
comparativos das aminas nessas duas espcies so dados na tabela I. A
ordem das aes inibitrias a mesma que encontrada no vasodilatador e
Receptores miocrdicos: N-iso-arl. o mais ativo, seguido por 1-epi., Metil-epi.,
Dl-epi., Methyl-art. E o art. A ordem da atividade excitadora a mesma.

Figura(No foi possvel anexar a imagem)

FIG. 4. EFEITO DA EPIxwmfRINA INTRA-ARTERIAMENTE INJECTADA

sobre a atividade uterina e o sangue Tlow. Calibraes: presso arterial
(A.P.) e presso intra-uterina (U.P.) em unidades de 50 mm. Hg; Sangue
sanguneo uterino (F.) em unidades de IO cc. Por min. Marcaes de
tempo em xo-seg. Intervalos. Durante o Perodo de controle, o tero
estava contratando a cada 3 a 4 min. No sinal, 0,1 cc. M / rooo dl-epi.
Estava Injetado na artria uterina. Observe que, durante a contrao do
controle, a diminuio do fluxo sanguneo Ocorre simultaneamente com a
contrao uterina. Aps o dl-epi., O fluxo diminuiu primeiro, Ento uma
contrao uterina apareceu, seguida de inibio completa. O fluxo zero e
uterino A inibio persistiu por mais de 30 min.

Como encontrado nos receptores inibitrios vasoconstritores e intestinais, 1-

epi., O mais Ativo, seguido de dl-epi., Art., Methyl-art., Methybepi. E N-iso-art.
Quando o tero de coelho isolado foi pr-tratado com Priscol, um simpatoltico
Agente, as aminas perderam seus efeitos excitatrios e produziram apenas
inibies, com a A ordem de atividade a mesma que encontrada no tero do
rato. Devido a uma oferta limitada, Apenas 2 uteros de gato virgem foram
testados e estes deram resultados idnticos aos encontrados em O tero do
rato. As respostas do tero intacto de ces, gatos e Os coelhos foram
registrados como descrito acima para o intestino intacto. Os resultados obtidos
Aqui eram difceis de interpretar, no s por causa dos efeitos difsicos que
Ocorreu, mas tambm porque os efeitos musculares foram complicados pelos
efeitos vasculares. Isso pode ser melhor descrito pelo exemplo a seguir. O

sangue uterino Fluxo e a presso intra-uterina foram medidas simultaneamente

em um co alguns dias Ps-parto (34). A injeo intra-arterial de 0,1 cc. De M /
moo dl-epi. Produzido Uma cessao completa do fluxo sanguneo que dura
cerca de 30 minutos. Contrao uterina Foi produzido e isso foi seguido por
inibio completa tambm durando cerca de 30 minutos (figura 4.). Em
contraste com este resultado, a administrao de um equimolar Dose de N-Go-
art. Produziu um ligeiro aumento do fluxo junto com uma ligeira inibio De
atividade; Esses efeitos duraram apenas 3 minutos. Estes resultados mostram
que o vaso vascular Os efeitos modificam assim a durao da ao dos efeitos
musculares (aumento de constrio E diminuio da dilatao) que uma
verdadeira comparao de atividade se torna quase impossvel. Com injees
intravenosas as mudanas de presso arterial adicionadas ainda Outro fator
complicador A aparente atividade relativa dessas aminas no tero intacto
dada na tabelaI. A ordem de atividade no receptor inibitrio uterino (derivado do
primrio Efeito na gata no grvida e efeito secundrio em ces e coelhos)
visto como Seja o mesmo encontrado para o tero do rato isolado. A ordem da
atividade excitadora (Derivado do efeito primrio em ces e coelhos) foi o
mesmo descrito para O tero de coelho isolado. IrZ: s e Membrana Nictitating.
Os efeitos comparativos das aminas nesses As estruturas foram determinadas
em gatos anestesiados. As respostas do dilatador As pztpillas foram
determinadas por observao direta, utilizando uma lmpada ordinria de 6
watts em I 2 Polegadas para iluminao. Os movimentos da membrana nictiting
foram registrados Com um simples sistema de cordas e alavanca. Alguns dos
olhos foram agudamente denervados por Seo dos simpticos cervicais, mas
este procedimento no teve influncia aparente sobre os resultados. Em alguns
dos gatos, as aminas foram injetadas na cartida comum Para evitar seus
efeitos de presso sangunea, tanto quanto possvel. Foram testadas doses
equimolares e equivalentes. A ordem relativa de atividade de Estas aminas
foram encontradas como as mesmas em ambas as estruturas, como mostrado
na tabela I. A amina mais activa foi Z-e e com dl-epi. Cerca de metade como
ativo, art. Sobre onesixth, MethyZ-art. Um dcimo quinto, e metidepi. Um
quarenta. Somente ocasionalmente N-iso-art. Tem algum efeito nessas
estruturas e, ento, somente quando administrado em uma Alta dosagem
diretamente na artria. Ureter. As aes das aminas foram comparadas no
ureter dos anestesiados Coelho. O ureter foi exposto na plvis renal e
canulado. Salina Foi perfundido sob uma presso de cerca de 25 cm. De gua,
a taxa de fluxo sendo gravada Com um contador de queda. A bexiga foi
incisada para permitir a fuga livre da Perfusado. Todas as aminas, exceto a N-
iso-art., Diminuram o fluxo quando injetadas Por via intravenosa. A ordem
relativa da atividade determinada pela quantidade de fluxo Reduo diminuda
por doses equimolares apresentadas na tabela I. N-iso-art. Praticamente
Nenhum efeito sobre o fluxo, exceto quando administrado em doses muito
altas, altura em que aumentou O caudal. O receptor adrenotrpico do ureter de
coelho parece ser principalmente excitador Na natureza e relacionado aos
receptores excitatrios e vasoconstritores uterinos.

DISCUSSO

A ordem relativa de atividade dessas aminas simpaticomimticas nos vriosOs

receptores adrenotrpicos esto resumidos na tabela 3. Existem pelo menos
dois tipos distintos de Tipos gerais desses receptores. Um tipo de receptor est
associado maioria dos Funes excitatrias e com pelo menos uma das
funes inibitrias (intestino). O outro tipo est associado maioria das
funes inibitrias e com um importante Funo excitadora (miocrdio). A
ordem relativa de atividade de dl-epi. E o art. No receptor vasoconstritor o
oposto do relatado anteriormente em

TABELA 3

COMPRIMIDO. RESUMO DA ORDEM RELATIVA DA ATIVIDADE DAS

AMINAS

VASOCONSTRITOR I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-

epi. N-iso-art.
UTERINE EXCITATORY I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
MEMBRANA NICTITANTE I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
EXCITATRIO I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
DILATOR PUPILLAE EXCITATORIO I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
URETERAL EXCITATRIO I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
INIBITRIO INTESTINAL I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
VASODILATADOR N-iso-art. I-epi. Methyl-epi. Dl-epi.
Methyl-art. Art.
INIBITRIO UTERINO N-iso-art. I-epi. Methyl-epi. Dl-epi.
Methyl-art. Art.
EXCITADOR DO MIOCRDIO N-iso-art. I-epi. Methyl-epi. Dl-epi.
Methyl-art. Art.

TABELA 4

ESTRUTURAS OU FUNES QUE CONTM OU ASSOCIADAS COM CADA UM DOS DOIS

TIPOS DE RECEPTORES ADRENOTRPICOS

ALFA RECEPTOR/VASOCONSTRIO BETA RECEPTOR/VASODILATAO

Viscera Msculo esqueltico Msculo esqueltico
Skin Coronary coronria
Membrana Nictitating Viscera (poucos) vscera
tero excitatrio, miocrdio miocrdio
Uterus de coelho (inibitrio)
Dog Rat Rato
Gato, humano gato
Co Intestino cachorro
Ureter humano humano
Dilator pupillae Bronchi (20) Bronqus (20)
As seguintes estruturas ou funes ainda no foram completamente
testadas

Convenincia, eles foram designados como receptores alfa adrenotrpicos e os

Receptores beta. A Tabela 4 lista as estruturas ou funes associadas a cada
tipo dereceptor.

Este conceito de dois tipos fundamentais de receptores adrenotrpicos

diretamente oposto Ao conceito de dois mediadores adrenrgicos. A epinefrina
tem todo o produto qumico E propriedades fsicas, e, como mostrado na tabela
3, todas as propriedades fisiolgicas Necessrio ser o nico mediador
adrenrgico. a substncia mais ativa em Os receptores alfa e quase os mais
ativos nos receptores beta. , portanto, A amina que o melhor agente
excitador e o melhor agente inibitrio Nas clulas efetoras testadas at o
momento. fundamentalmente a substncia mais lgica Para ser o neuro-
hormnio simptico, uma vez que todas as evidncias histolgicas e
embriolgicas Aponta para a semelhana da medula adrenal e do adrenrgico
ps-ganglionar Nervos. Cannon e Rosenblueth basearam sua crena em dois
tipos de simpatia em trs Observaes fundamentais (4): a) ergotoxina afeta a
simpatia liberada e injetada Epinefrina de forma diferente, b) o efeito
combinado do simpatizante liberado simultaneamente De duas fontes
diferentes parece ser maior do que o esperado e c) a substncia Liberado pela
estimulao dos nervos hepticos (simpatia heptica) tem fisiolgico Aes
diferentes das da epinefrina injetada. A fim de apoiar a teoria De um nico
mediador e dois receptores, necessrio desafiar a validade de As concluses
extradas dessas observaes.Uma comparao dos efeitos da epinefrina e
simpatizao injectada por via intravenosa Liberado pela estimulao dos
sintomas da parte inferior do abdmen no vlido por causa de A diferena
na forma de entrega das duas substncias s clulas efetoras. Uma substncia
constrictora apresentada intra-arterialmente, ou liberada diretamente em uma
vascular Cama pela estimulao nervosa, tende a se manter na periferia por
meio de sua prpria constrio aao. Isso pode ser facilmente demonstrado
pela adrenalina injetada na artria femoral Enquanto mede o fluxo sangneo
femoral. Ergotoxina no impede esse efeito Uma vez que, em comum com os
outros simpaticolticos conhecidos, no absoluto na sua Ao simpatoltica ou
adrenoltica. Portanto, uma grande quantidade de simpatizao Formado na
periferia por estimulao nervosa (a figura reproduzida por Cannon e
Rosenblueth mostra que a estimulao nervosa prolongada foi feita), mesmo
na Presena de ergotoxina, resultam na contrao dos vasos dessa regio, que
em Turno manteria o simpatia e no permitiria a livre circulao para outros
sites. O A constrio seria, portanto, restrita e prolongada. Epinefrina, no Por
outro lado, administrado por via intravenosa, seria entregue a todas as partes
do corpo, E, portanto, em baixa concentrao suficiente para produzir
vasodilatao por ao seletiva Sobre os receptores dilatadores
adrenotrpicos. A aparente diferena entre simpatizantes de duas fontes (o
cardioacelerador E nervos esplncnicos) como interpretado por Cannon e
Rosenblueth Questionvel, uma vez que os efeitos cardiovasculares no
foram considerados. Os efeitos (em A membrana nictitante) dos simpatins
foram quantificados separadamente contra Injeo intravenosa de epinefrina.
Estimulao simultnea das duas fontes Ento produziu uma resposta maior do
que o esperado da quantificao original.

A quantidade de simpatina administrada membrana nictitante uma funo

da Quantidade formada no final remoto e do fluxo de sangue dessa regio para
o membrana. O fluxo sanguneo foi, sem dvida, aumentado durante a dupla
estimulao (Especialmente pela acelerao cardaca) e tendeu a forar
(contra a deteno Efeito descrito acima) mais do sympathin splanchnic para a
membrana. Este N-odd torna invlido o quan titation original. Os resultados
podem ento ser explicados Com base na entrega de quantidades diferentes
de uma nica substncia e no por uma Efeito potenciado produzido por duas
substncias diferentes. A substncia produzida pela estimulao dos nervos
hepticos (simpatia heptica) Tem sido objeto de muito estudo. evidente que
a simpatia do fgado no epinefrina. No h, no entanto, evidncia absoluta
de que seja o neuro-hormnio (Simpatia) ou simpatia E. De acordo com
Cannon e Rosenblueth, simpatia de fgado Contrai a membrana nictitante,
aumenta a presso arterial, no "invertido Por ergotoxina 'e no dilata a
pupila ou relaxa o tero do gato grvida. Mais distante Estudos de Greer et al.
(13), e Gaddum e Goodwin (I 7) confirmaram, em As principais, essas
observaes, mas tambm mostraram que relaxa o intestino? E pode dilatar a
pupila e relaxar o tero do gato. O simpaticin do fgado est relacionado
epinefrina e vrios pesquisadores (9, IO, 13,17) sugeriram que poderia ser arte.
Euler obteve um simpaticomimtico Substncia por extrao de coraes de
mamferos e sugeriu (19) que poderia ser O ismero de epinefrina, o metil-art.
Das aminas utilizadas neste estudo, art. Parece ser Seja o mais parecido com
o simpatia do fgado. Cannon e Rosenblueth consideraram a falta de ao
dilatadora pupilar do fgado Simpatia como paradoxo, com base em que essa
substncia era hipottica Simpatia E. Na verdade, no entanto, a estimulao da
membrana nictitante por O sympathin do fgado o paradoxo, se o sympathin
do fgado art. Foi demonstrado que arte. quase igualmente eficaz na ris e
na membrana nictitante. Assim sendo,Uma quantidade de simpatia de fgado,
se art. Que iria contrair a membrana, deveriaTambm dilata o pupilo. Como
Gaddum e Goodwin (I 7) apontaram, o nictitating A membrana muito sensvel
a muitas substncias alm de simpaticomimticos Aminas. possvel que a
estimulao dos nervos hepticos possa produzir pequenas Quantidades de
histamina ou acetilcolina que possam explicar a ao marcada de Simpatia
heptica na membrana nictitante. Supondo que o simpatia do fgado art.,
Essa amina possui o necessrio Qualificaes para se chamar simpatia E? A
resposta deve ser no, uma vez que os resultados Aqui relatado (com base nas
formas racmicas) demonstram de forma conclusiva que o art. No o agente
mais ativo em nenhum dos receptores excitatrios adrenotrpicos. Somente
Por que o simpatia do fgado deve ser principalmente excitatrio nunca foi
explicado.

A fonte deve ser as terminaes nervosas nas clulas do fgado ou as

terminaes no Msculo liso dos vasos sanguneos hepticos. As provas foram
obtidas diretamente Estuda que a epinefrina pode produzir vasodilatao nos
vasos hepticos em a. Maneira a.nalogousto sua ao em outros leitos
vasculares (35). Portanto, se houver Dois tipos de simpatia no uma boa
razo pela qual uma substncia inibitria deve Tambm no so formados por
estimulao do nervo heptico. Considerando todos os fatos disponveis,
evidente que o sympathin do fgado um Produto nico, possivelmente uma
modificao do neuro-hormnio alterado quimicamente Pela substncia
heptica aps a formao; E que nenhuma outra substncia como nunca Foi
demonstrado conclusivamente como sendo formado por estimulao de outros
simpticos Nervos. Por isso, deve ser considerado como uma exceo e no
ser usado como Base total para a prova da existncia de dois tipos de simpatia.
Embora pouco possa ser dito no momento atual quanto natureza fundamental
de O receptor adrenotrpico e a diferena entre os tipos alfa e beta, isto O
conceito deve ser til ao estudar as vrias aes da epinefrina, as aes E
interaes dos agentes simpaticomimticos, e os efeitos da simpatia
Estimulao nervosa. O uso dos termos simpatizante E e eu devemos
desanimar, e O termo sympathin deve ser usado para distinguir entre o neuro-
hormnio produzido Por estimulao nervosa e epinefrina exgena. Felizmente
. no caso de Os nervos colinrgicos nunca houve sugesto de que haja dois
Mediadores, embora sejam produzidos efeitos excitatrios e inibitrios. A
diversidade Os efeitos do mediador colinrgico, acetilcolina, sempre foram
atribudos Diferenas nos receptores em que atua.

RESUMO

Existem dois tipos distintos de receptores adrenotrpicos, conforme

determinado por seus Responsividade relativa srie de aminas racemticas
simpaticomimticas mais prximas Relacionado estruturalmente ao epinefrina.

O receptor adrenotrpico de alfaa est associado Vasoconstrio e

estimulao do tero, Membrana nictitante, ureter e dilator pupillae) e um
inibidor importante Funo (relaxamento intestinal). O receptor beta
adrenotrpico est associado a maioria das funes inibitrias (vasodilatao
e inibio do tero e Musculatura brnquica) e uma funo excitatria
(estimulao miocrdica). Epinefrina racmica (e, portanto, levo-epinefrina, que
cerca de duas vezes mais ativa) a nica amina que a mais ativa nos
receptores alfa e beta. Os resultados sustentam a teoria de que existe apenas
um neuro-hormnio adrenrgico,Ou simpatia, e esse simpatizante idntico
epinefrina. O assim chamado Simpatia do fgado no (simpatia E de Cannon e
Rosenblueth) considerada Forma modificada de simpatia, alterada
quimicamente pelo fgado aps a formao como um e A simpatia do fgado
tambm considerada um produto nico e no deve ser considerada como
Simpatia E ou mesmo simpatia.

As aminas foram gentilmente fornecidas pelo seguinte: Drs. K. K. Chen,

M. L. Tainter e Mel Ville Sahyun. A heparina foi generosamente fornecida
por Lederle Laboratories, a dibenamina por Givauden-Delawanna, Inc. e o
Priscol by Ciba Pharmaceutical Products, Inc. O autor Especialmente
agradecido aos seus colegas dos Departamentos de Farmacologia e
Fisiologia, que tm Entre os mais generosos e teis com suas crticas e
sugestes.