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Trigo Zonulina Imunidade Amatias PDF
Trigo Zonulina Imunidade Amatias PDF
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Legenda: A Zonulina interage com um receptor específico de surperfície (1) que tem
distribuição variável no intestino.( Os dados sugerem que a Zonulina se comporta como uma
protease que activa um receptor alvo de uma foram semelhante a outras proteases)
A proteína activa a fosfolipase C (2) que hidroliza o fosfatil inositol (3) para a libertação
de inositol1,4,5 – tri fosfato (PPI-3) e diacilglicerol (DAG) (4). A PKC é então activada
(5), directamente (via DAG) ou através da libertação de Ca2 intracelular (via PPI-3)(4ª).
PKC activado cataliza a fosforilação das proteínas alvo com a subsequente
polimerização da G-actina na F-actina (7). Esta polimerização causa o rearranjo dos
filamentos de actina e o subsequente deslocamento das proteinas (incluindo ZO-1) do
complexo de junções (8). Como resultado as tight junctions intestinais tornam-se mais
frouxas ou folgadas. Uma vez finalizada a sinalização da Zonulina as tight junctions
retornam ao seu estado inicial.
Retirado de: Fasano, A., Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated
intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol, 2008.
Discussão
O epitélio intestinal representa o maior interface entre o ambiente externo e o interno no
nosso intestino. A regulação adequada das TJ intestinais por moduladores como a
Zonulina é essencial para a integridade estructural e funcional do intestino. A
manutenção da competência das TJ previne o atravessar da barreira intestinal por
factores ambientais potencialmente nefastos tais como bactérias, vírus, toxinas,
alergéneos alimentares e macromoléculas [4].
Wang et al, afirmam que o desregular deste modelo conceptual da Zonulina pode
contribuir para a evolução de estados de doença que involvem comunicação intercelular,
incluindo desordens intestinais que podem dar origem a doenças autoimunes (Doença
Celíaca (DC) e Diabetes Mellitus (DM)), inflamação tecidular e metastases[4]. Alguns
autores chegam a atribuir um papel chave na patogénese das doenças autoimunes
quando a Zonulina está “upregulated”[4, 5].
No caso dos doentes com DM Tipo I, para além do aumento da permeabilidade
instestinal verificou-se um aumento da concentração plasmática de Zonulina[6, 7]. Em
ratos, estas características são detectáveis antes do surgimento dos sinais clínicos da
DM [7]. Num estudo similar sugere-se que perda de função da barreira intestinal
mediada pela Zonulina seja um dos passos iniciais da patogénese da diabetes tipo1 em
modelo animal.
De forma a investigar estas questões, Bosi et al, examinaram a permeabilidade intestinal
em diabéticos tipo 1 em diferentes estágios da doenças (antes dos sinais clínicos com
processo autoimune dos ilhéus de Langerhans, no momento do diagnóstico clínico e
após vários anos de doença estabelecida). Concluiram que em todos os estágios existe
uma permeabilidade intestinal anormal e que os resultados sugerem a presença de um
enteropatia subclínica associada a processos autoimunes relacionados ao aparecimento
da diabetes tipo 1 [7].
Ao se descobrir o papel da Zonulina na permeabilidade intestinal alguns investigadores
iniciaram uma série de investigações de forma a estabelecer, ou não, uma relação entre a
Gliadina (prolamina do trigo), a Zonulina e a DC. Isto porque apesar dos progressos
feitos no clarificar dos aspectos imunológicos da patogénese da DC, os mecanismos
iniciais que permitem que a Gliadina atravesse a barreira intestinal eram, até esta
década, largamente desconhecidos [5]. Em 2005, um trabalho realizado por Clemente et
al. tinha como objectivo estabelecer a relação entre a Gliadina e o enterócito com ênfase
no efeito da Gliadina na libertação de Zonulina e à consequente abertura das TJ
intercelulares. Os resultados indicavam, no final do estudo, que a Gliadina activava a
via da Zonulina em epitélios intestinais saudáveis in vitro. A resposta celular observada
após poucos minutos da inclusão da Gliadina foi caracterizada por um reorganização do
citoesqueleto com a redistribuição dos filamentos de actina no compartimento sub
cortical[5]. Os autores referem que no “pico” da polimerização da actina registou-se a
libertação de Zonulina pelas células IEC-6, sugerindo que este evento é dependente da
gliadina[5]. Já em 2008, Investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de
Maryland descobriram o receptor CXCR3 ao qual a Gliadina se liga e estimula a
libertação da Zonulina aumentando a permeabilidade intestinal [8].
3. Teshima, C.W. and J.B. Meddings, The measurement and clinical significance of intestinal
permeability. Curr Gastroenterol Rep, 2008. 10(5): p. 443-9.
4. Wang, W., et al., Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. J Cell Sci,
2000. 113 Pt 24: p. 4435-40.
5. Clemente, M.G., et al., Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in
intestinal barrier function. Gut, 2003. 52(2): p. 218-23.
6. Sapone, A., et al., Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects
with type 1 diabetes and their relatives. Diabetes, 2006. 55(5): p. 1443-9.
7. Bosi, E., et al., Increased intestinal permeability precedes clinical onset of type 1 diabetes.
Diabetologia, 2006. 49(12): p. 2824-7.
8. Lammers, K.M., et al., Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin
release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology, 2008. 135(1): p. 194-
204 e3.
9. Drago, S., et al., Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac
intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol, 2006. 41(4): p. 408-19.