Declaração de Conflitos de Interesse

• Nada a declarar.

•Elias Fernando Miziara - DF

MR – A biologia viral na indução do câncer
por HPV

Epidemiologia no Brasil
Dr. Elias Fernando Miziara
Lesâo
Lesâo provocada
provocada por
por HPV
HPV

HPV no colo uterino

forma aplanada
HPV na mão forma
condilomatosa
HPV no freio da língua
forma condilomatosa
HPV no pênis forma
condilomatosa
Condiloma perianal
 HPV no colo uterino
forma condilomatosa
HPV vulva forma
condilomatosa
HPV na parede vaginal
forma condilomatosa
 HPV na vulva
forma condilomatosa
HPV na vulva - forma condilomatosa
 HPV na vulva

HPV na vulva
 Colo uterino Infecção pelo HPV/ Câncer do colo do
normal NICa 1 útero/NIC 2/NIC 3
Novas partículas virais Liberação
Partículas virais infecciosas perinuclear
(coilocitose)
infecciosas Epissomo

DNA viral integrado

a NIC= neoplasia intra-epitelial cervical

Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:1555–1564.

 Eliminação dos vírus –
células epiteliais
Superfície do colo do útero
sobrecarregadas
Camada
escamosa • • • Ajuntamento viral
madura • • • (L1 e L2)
• • •
Replicação do DNA
••
Camada
escamosa •.
• •• viral (E6 e E7)

.• •. •. DNA viral epissomal

Células no núcleo da célula
• •.
parabasais
••. •. (E1 e E2, E6 e E7)

Células basais Infecção das

(tronco) células basais
Membrana basal (E1 e E2)
Epitélio normal Epitélio infectado
Adaptado de Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4:46–54.
 PREVALÊNCIA DO HPV

Estudos de caso-controle (IARC = 9 países)

• 2288 casos de carcinoma escamoso
• 141 casos de adenocarcinoma
• 2513 casos-controle

DNA-HPV PRESENTE EM 90-98% DOS CASOS

Bosch FX, 2001

 PREVALÊNCIA DO HPV
NA POPULAÇÃO GERAL (40 ANOS)
• Espanha = 5%
• Brasil, Colômbia, Tailândia, Filipinas = 13-20%
• Europa e EUA = < 10%
Bosch FX, 1995

NAS MULHERES COM CIN

• 80-90%
Schiffman M, 1993
 CARCINOGÊNESE CERVICAL

• Alta prevalência de infecção HPV-induzida

em mulheres sexualmente ativas;
• Infecção por HPV oncogênico é fator
necessário para a gênese do câncer cervical;

? Pequena fração de mulheres

infectadas com HPV oncogênicos
cursarão com HSIL/câncer
 CARCINOGÊNESE CERVICAL

•CO-FATORES AMBIENTAIS

•CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO

•CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV

 CARCINOGÊNESE CERVICAL

CO-FATORES AMBIENTAIS
• Paridade
• ACO
• Fumo
• Co-infecção com HIV
• DST (Chlamydia, HSV 2)
• Dieta
Castellsagué X, 2001
 CARCINOGÊNESE CERVICAL

CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO

• Co-fatores relacionados à resposta imunológica
(imunidade celular)
• Genética - HLA (human leukocyte antigens)

Persistência da infecção viral

Castellsagué X, 2001; Cox J T, 2001
 CARCINOGÊNESE CERVICAL

CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV

• Genotipo
• HPV- variante
• Integração viral
• Co-infecção com outros tipos de HPV
• Carga viral

Castellsagué X, 2001
MODELO SIMPLIFICADO DE zur Hausen
HPV CÉLULA NORMAL

CÉLULA MODIFICADA
CO-FATORES

REGRESSÃO
DISPLASIA
PROGRESSÃO

CA IN SITU

CA INVASOR
 CICLO LÍTICO VIRAL
CÉLULA BASAL
NÃO-PERMISSIVA (MICROTRAUMATISMO)

MULTIPLICAÇÃO
CELULAR

PERMISSIVA MATURAÇÃO
(MULTIPLICAÇÃO CELULAR
VIRAL)
VÍRION
 INFECÇÃO HPV-INDUZIDA
INFECÇÃO CLÍNICA INFECÇÃO INFECÇÃO
SUB-CLÍNICA LATENTE

HPV NÃO- HPV

ONCOGÊNICO ONCOGÊNICO

DNA VIRAL DNA VIRAL

EPISSOMAL INTEGRADO

LESÕES LESÕES AUSÊNCIA

TÍPICAS ATÍPICAS DE LESÃO
 HPV

• LATE REGION (L1 e L2) – genes que

codificam as proteínas que compõem o
capsídeo viral.
• EARLY REGION
INFECÇÃO
E1 – replicação viral
VIRAL
E2 – regulação da transcrição viral
E6 – liga-se à ptn p53, levando à degradação
E7 – liga-se à ptn pRb, levando à degradação
POTENCIAL ONCOGÊNICO VIRAL
 GENES SUPRESSORES DE TUMORES

• São genes antiproliferativos

• Exercem controle negativo sobre o ciclo
celular
• Perdem função por mutação, deleção de
cromossomas ou inativação
P53 - cromossoma 17
PRb - cromossoma 13
 DNA danificado

Ação da p53
frente ao DNA
danificado
↑ níveis da proteína p53

Mecanismo

Parada do ciclo na fase G1

APOPTOSE

Traduzido de Levine AJ. Scientific American SCIENCE &

MEDICINE,2:28,1995.
 DNA danificado

Ação da p53
mutada frente
ao DNA
danificado proteína p53 MUTADA

Não Não há parada

ocorre do ciclo na fase
G1, célula entra
na fase S do
ciclo

APOPTOSE DNA não pode ser reparado

Traduzido e adaptado de Levine AJ. Scientific American SCIENCE &

MEDICINE,2:28,1995.
A inativação das proteínas p53 e pRb
pelas proteínas E6 e E7 do HPV

Sequestro de Rb
Rb E2F-DP1
E7 HPV pela E7

ativado

Transcrição dos
genes da fase S

p53 inativada
e degradada

As células infectadas não

entram em apoptose,
continuando no ciclo celular
E6 HPV

Nucleotídios Enzimas

Levine AJ, 1995

Integração viral
HPV EPISSOMAL HPV INTEGRADO
DNA VIRAL
CROMOSSOMA
HOSPEDEIRO

Linearização DNA viral

E1 e E2 E1 e E2
p53 e Rb
E6 e E7 E6 e E7
MATURAÇÃO CELULAR CÉLULA INDIFERENCIADA

FORMAÇÃO CAPSÍDEO AUSÊNCIA DE PTN TARDIA

VIRAL (L1 e L2) NAS
CÉLS. SUPERFICIAIS CÉLULA TRANSFORMADA
LESÃO BENIGNA LESÃO MALIGNA
 HPV - ESTUDOS DE COORTE
CONCLUSÕES
• Os HPV oncogênicos estão presentes em cerca
de 85% das lesões de baixo grau.
• O HPV 16 variante desencadeia maior persistência de
infecção quando comparado ao HPV 16
Lesões de Alto Grau.
• HPV é necessário p/ o desenvolvimento e persistência
das CIN.
• A infecção por HPV não confere imunidade contra
nova infecção (mesmo tipo ou tipo diferente).
• Tempo de persistência da infecção por HPV de alto-
risco é de 8 meses. Para o HPV 16 é o dobro do tempo.
• Dos mais de 35 tipos de HPV que acometem o trato
genital inferior, 10 (16, 18, 31, 33, 35 , 45, 51, 52 , 58 e
59) estão relacionados c/ o câncer cervical, c/ RR > 30.
• Desaparecimento do HPV prediz a regressão das CIN.
• A infecção por HPV precede em 10-15 anos o
surgimento do câncer cervical.

Bosch, FX, 2001; Cox, JT, 2001; Castellsagué X, 2001

Segundo a OMS, cerca de meio milhão
de mulheres desenvolvem Câncer
cervical por ano, em todo o mundo.
Destas, mais de 250.000 morrerão da
deste Câncer prevenível.
MORTALIDADE NO BRASIL
Taxa (bruta e padronizada) de Mortalidade por Câncer de Colo
de Útero - 1980-1996
6,00

5,00

4,00
taxas

3,00

2,00

1,00

0,00
80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96
19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19

19
Anos
Taxa Bruta Taxa Padronizada(1) Taxa Padronizada(2)
 Distribuição do número médio de óbitos por câncer do colo do útero,
conforme a faixa etária, para o período compreendido entre 1996 e 1998.

900
Número médio de óbitos

800
700
600
500
400
300
200
100
0

s
os

os

os

os
os

os

os

ai
an

an

an

an

an

an

an

m
e
14

24

34

44

64

74
54

os
a

an
5

15

25

35

45

55

65

75
Faixa Etária
Incidences rates for Cervical Cancer per 100.000 women
By regions –1999 (estimates )

North
43,86

Northeast
33,14
Middle west
30,34

Southeast
18,23

South
26,72
 ATUALIDADE

1- A maioria dos casos de Câncer Cervical apresenta

seqüência gênica do HPV, de onde hoje se diz não
existir CC sem HPV.

2- Todos os Programas de Prevenção de CC são fun-

mentados no Teste de Papanicolaou, que é o único
projeto efetivamente testado e aprovado.

3- Há diferentes métodos para o Teste de Papanicolaou,

sendo que o convencional ainda é o mais usado. A
Citologia em Meio Líquido vem assumindo cada vez
este papel, agora em associação com a CH.
EFM-SBC
• EDUCAÇÃO SEXUAL DOMÉSTICA E NAS ESCOLAS
• CONSCIENTIZAÇÃO POPULACIONAL
¾ RELAÇÃO HPV E CÂNCER
¾ IMPORTÂNCIA DA PREVENÇÃO
• MANUTENÇÃO E PERIODICIDADE DO PAPANICOLAOU
• VACINAÇÃO COMO PREVENÇÃO PRIMÁRIA
• DEVE HAVER UM ESFORÇO CONJUNTO NA ESTRATÉGIA
DA PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA DO CA
CERVICAL
• Qual a real eficácia a longo prazo
• Deve ser aplicado dose de reforço
• Será necessário a inclusão de outros tipos de HPV
na vacina
• Quais os benefícios de vacinar mulheres adultas
• Porque não vacinar também homens
• Qual o impacto sócio-econômico
( aceitação e custo atual )
MUITO OBRIGADO!