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ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES

RECEPTORES: Os receptores são áreas específicas de certas proteínas e glicoproteínas que


são encontradas ou embebidas nas membranas celulares ou no núcleo.
LIGANTE: Substâncias exógenas ou endógenas que se liga a um receptor (fármaco)
DOMINIO DE LIGAÇÃO OU TAMBÉM SITIO DE AÇÃO: Locais onde substâncias
endógenas ou exógenas (fármacos) interagem para promover uma resposta fisiológica ou
farmacológica.
SUPERFAMILIAS
Os receptores são classificados em função de quatro sub-classes conhecidas como
superfamílias.
Três superfamílias consistem em receptores de membrana (transmembrana), e o quarto é
intracelular.
Todos os membros de uma superfamília terão a mesma estrutura geral e o mesmo mecanismo
geral de ação.
TIPO I
Canais iônicos controlados por (ligantes), dessa forma podemos compreender que são
receptores ionotropicos (canal para ions que é ativado por um ligante)
Esses receptores são proteínas de membrana que possuem seu C-terminal e os N-terminal no
liquido extracelular. O receptor geralmente possui 4 a 5 subunidades que atravessam a membrana e
rodeiam o poro central.
Dessa forma são:
 Denominados receptores ionotrópicos
 Participam principalmente da transmissão rápida
 Proteinas oligoméricas dispostas ao redor de um canal
 A ligação do ligante e a abertura do canal ocorre rapidamente

Ligantes endógenos: Neurotransmissores rápidos. Ex: NachR, GABA, Glutamato.

Mecanismo de ação

Proteínas integrais de membrana possuidoras de um poro ou canal central -> Ativadas -> Estado
fechado -> Aberto -> Passagem de íons -> Alteração do potencial de membrana

A passagem de ions pode ser tanto negativa quando positiva, e isto acarreta em diferentes
alterações no potencial de membrana.

- Entrada de ions positivo e saída de ions negativos aumente o potencial da membrana,


acarretando em uma despolarização da membrana, promovendo o que chamamos de excitação
celular.
- Entrada de ions negativos e saída de ions positivos diminui o potencial da membrana
acarretando em uma hiperpolarização promovendo o que chamamos de inibição celular.

TIPO II
São receptores chamados de metabotrópicos, Os receptores metabotrópicos não são canais
iônicos, eles são receptores que, ao serem ativados, desencadeiam reações intercelulares que ativam
os canais iônicos. Isso acontece por sistemas de "segundos-mensageiros", ou seja, não é o
neurotransmissor (primeiro mensageiro) que ativa o canal iônico, o ativar os receptores
metabotrópicos e assim gerar mensageiros secundários (e estes irão se ligar ao canal iônico e estimular
sua abertura).
Uma das principais moléculas intermediárias desse processo é a proteína G (uma proteína
que possui GDP ligado a subunidade alfta, umas das três subunidades da proteína G), ela está
associada ao receptor de membrana. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor, promove uma
mudança alostérica na mesma e faz proteína G substituir o GDP ligado à subunidade alfa por um
GTP, o que faz essa subunidade juntamente com o GTP, se desacoplarem das outras subunidades.
"Livre", a subunidade alfa "desliza" sobre a membrana até chegar a uma proteína efetora, induzindo
esta a abrir o canal iônico ou a começar reações bioquímicas que vão, indiretamente, gerar o pontecial
de ação.

Esses receptores em sua maioria encontram-se, consistindo em uma única cadeia polipeptídica.
O N- trerminal encontra-se em liquido extracelular, e o C- terminal intracelular.
 Possuem grupo de 7 sub-unidades transmembranas organizados em alfa-helice.
 Organizadas ao redor de um bolso central que pode conter o sitio-receptor agrupadas
 A ligação L-R resulta numa modificação conformacional na grande alça polipeptídica
intra e na cadeira C-terminal, Está mudança atrai a prot-G que possui 3 sub-unidades alfa, beta e
gama. Em repouso possui GDP ligado a alfa, quando se liga ao receptor ativo GDP – GTP

1) Ligante se liga ao receptor (primeiro mensageiro ativa o receptor)


2) Ativado, atrai a prot-G que em repouso possui GDP ligado a alfa
3) A ligação de beta ao receptor promove o deslocamento de GDP- GTP
4) Alfa desliga e migra para seu alvo (enzima)
5) Hidrolise de GTP -GDP desativa alfa que se desliga do alvo e recombina-se com beta e
gama.

TIPO III
(Interação leva horas)
São receptores ligados a tirosina quinase, possuem uma única subunidade helicoidal ligada aos
grandes domínios extra e intracelulares.

Domínio extracelular: São variados e sua natureza depende da natureza do seu ligante
endógeno.
Domínio intracelular: Contém resíduo da tirosina quinase como parte integral de suas
estruturas.

Acreditam-se que a ligação do ligante aos receptores tipo 3, fala com que os receptores formem
dímeros resultando de mudanças conformacionais que deflagram a autofosforilação de vários
resíduos de tirosina do domínio intra.
Estes interagem com proteínas intra contendo o domínio SH2, levando a ativação destas
enzimas e a ampla goma de receptores biológicos.

Ligantes endógenos: Insulina e fatores de crescimento, o receptor esta ligado a tirosina quinase.

TIPO IV

São receptores localizados no núcleo da célula, estes receptores são ativados por homonios
esteroides e da tireoide pelo acido retinoico e pela vitamina D. São proteínas grandes apresenta 2
alças conhecidas como um zinc fingers, devido a complexação de quatro resíduos de cisteina com 1
atomo do C-terminal ao passo que aquele localizado ao lado do N-terminal controla a transcrição do
gene. O dna liga-se a proteína levando a um aumento da ativação de RNA polimerase produção de
RNA mensageiro.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

São considerados biomoléculas presentes nas células de natureza membranica ou


transmembranica, é qualquer componente biológico que interage especificamente com uma molécula
de droga, produzindo um efeito.
Na maioria das vezes os receptores são segmentos de proteína, porém podem fazer parte de
proteínas não enzimáticas, em quimioterápicos são em geral os ácidos nucleidos, podem ser também
parte de complexos lipoproteicos principalmente de membranas celulares.

Para que ocorra um efeito farmacológico é necessário que o fármaco apresente duas
características ideais
- Afinidade pelo receptor: Na qual deva ser capaz de se ligar, é necessário que tenha
atração/força de ligação.
- Atividade Intrínseca: Depois de se ligar deve ser capaz de ativar e promover efeito
farmacológico.

A hipótese da existência de receptores é em decorrência de 3 característica:

1) Alta potência – Algumas substancias atuam apresentando efeito farmacológico de


ampla intensidade, mesmo em concentrações muito baixas.
2) Especificidade Química – Diferenças em ações farmacológicas como agonista e
antagonista.
3) Especificidade biológica – Ex epinefrina exerce efeito no musculo liso porem fraca no
musculo estriado.

Quanto maior a afinidade da substância com o receptor, menos a dose necessária para
produzir 50% da resposta máxima, e maior será sua potência.

ISOLAMENTO DOS RECEPTORES


 Dificuldades encontradas:
 Separação dos receptores das proteínas teciduais
(durante o processo de extração as forças que unem F-R são rompidas, uma dificuldade
muito grande. Sofre alterações na disposição espacial e distribuição de cargas)
 Destruição da funcionalidade da macromolécula
 Processo de Isolamento
MÉTODOS UTILIZADOS NO ISOLAMENTO DE RECEPTORES
MÉTODO DIRETO
Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substâncias
capazes de ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com posterior isolamento do
complexo fármaco-receptor.

O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os grupos capazes de


formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do receptor mas também com outros
sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a
macromolécula que contém o receptor e depois efetuar a marcação covalente.

MÉTODO INDIRETO

Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante emprego de


substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente, por ligações fracas e, em seguida,
isolar e caracterizar a referida macromolécula.

MODIFICAÇÕES DOS RECEPTORES

Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no sentido de


modificar os receptores in situ, mediante processos físicos e químicos.

Como por exemplo: Frio, calor, alterações de pH, agentes quelantes, solventes de lipídios,
enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiolicos.

ESTRUTURA DO RECEPTOR

O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez na


maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma estrutura
estereoquimica não raro complementar a do fármaco e que as vezes, após sofrer alteração
conformacional é capaz de com ele interagir, via de regra na sua conformação preferida, para formar
um completo unido pelas diversas forças de ligação em jogo. Em resultado desta complementação
F+R gera-se um estimulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.

O receptor existe em 2 estados fundamentais, o estado ativo (A) e o estado inativo (I) que estão
em equilíbrio reversível entre si, em geral favorecendo o estado inativo. A ligação dos agonistas
desloca o equilíbrio do estado inativo para ativo, produzindo um efeito biológico, os antagonistas por
sua vez ocupam o receptor, mas não aumentam a fração ativa, e podem estabilizar o receptor no estado
inativo.

Agonista parcial – Agonista cujo efeito máximo é a metade do efeito máximo possível,
atividade intrínseca entre 0-1 % (eficácia). A diferente entre o agonista total e parcial reside na relação
entre a ocupação e resposta, estes possuem preferência pelo estado ativado, mas também se liga ao
estado de repouso, gerando uma resposta parcial, esses agonistas causam desvio similares no
equilíbrio do estado inativo para ativo, mas a fração ativa é menor do que a causada por um agonista
total.

Agonista total – Agonista que possui efeito máximo, atividade intrínseca de 1 (eficácia) 100%,
estes se ligam a conformação ativa, deslocando o equilíbrio para estado ativo, gerando uma resposta
máxima.

Agonista inverso- Quando um ligante reduz o nível de ativação é considerado um agonista


inverso. São consideradas drogas de eficácia negativa, estes se ligam sempre no estado de repouso,
levando o receptor a conformação inativa, pois desloca a reação para a conformação inativa, diminui
a atuação dos agonistas.

Antagonista: São substâncias que interagem com receptores, mas é incapaz de induzir alteração
celular, atividade intrínseca igual a 0. Geralmente existe semelhança entre os agonistas e antagonistas.
As duas substâncias competem entre si, mas o receptor só pode se ligar a uma molécula de cada vez.
Uma vez que o antagonista ocupa o receptor, a elevação da concentração de um agonista pode
restaurar a ligação do agonista – Rec.

Os antagonistas existem de duas formas:

Competitivo- no qual compete pelo sitio receptor, subdivido em:

Reversivel- Ligação fraca entre o agonista e o receptor, o antagonismo diminui com o aumento
da concentração de agonista.

Irreversível – Ligação covalente e a dissociação é lenta ou não dissocia.

Não competitivo- Age em um sitio distinto do receptor do agonista. O antagonista bloqueia em


alguns pontos a cadeia de eventos que leva a produção de uma resposta pelo agonista.
TEORIA DA AÇÃO DOS FARMACOS

TEORIA DA OCUPAÇÃO

O efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores ocupados. O


efeito máximo só seria alcançado quando todos os receptores fossem ocupados.
0% de ocupação – 0% de efeito
100% de ocupação – 100% de efeito ou efeito máximo
Fração intermediária de receptores ocupados – efeito intermediário

Porém ao contrário do que está teoria fala, em prática nenhum agonista é capaz de produzir uma
resposta máxima nem mesmo sob concentrações muito elevadas. Em desvantagem desta teoria, ela
não consegue explicar o porquê dos antagonistas nunca produzirem o mesmo estimulos que os
agonistas embora se ligam aos mesmos receptores.

Sabe-se que muitos complexos F-R não é reversível, e que os sítios receptores nem sempre são
independentes, a formação do complexo pode não ser bimolecular e uma resposta máxima pode ser
obtida antes que todos os receptores estejam ocupados.

A RESPOSTA NÃO ESTA RELACIONADA A PROPORÇÃO DE RECEPTORES


OCUPADOS, ESPECIALMENTE NO CASO DE AGONISTAS PARCIAIS.

Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências, foi proposto
modificações à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor compreende duas fases: (a)
complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção do efeito.

Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é preciso que o mesmo
tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a capacidade do complexo fármaco-
receptor em produzir o efeito biológico. Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade
pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca

TEORIA DA CHARNEIRA

É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se na hipótese de que existem 2 centros no receptor


farmacológico:

• Especifico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do agonista;

• Inespecífico, ou não-crítico, que se complexa com grupos apolares do antagonista.

Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro específico por
ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também, firmemente por interações
hidrofóbicas.
A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do receptor. E como o
antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do receptor, mesmo um excesso de
agonista é incapaz de desalojá-lo daí.

TEORIA DA VELOCIDADE

A ATIVAÇAO DOS RECEPTORES É PROPORCIONAL NAO AO NÚMERO DE


RECEPTORES OCUPADOS E SIM AO NÚMERO TOTAL DE ENCONTROS DO
FÁRMACO COM O SEU RECEPTOR POR UNIDADE DE TEMPO

Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do receptor por parte
de um fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente da velocidade de associação e
dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores e não da formação do complexo
fármacoreceptor. Cada associação constitui um QUANTUM de estímulo para a reação biológica.

No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação são rápidas (a


última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários impulsos por unidade de tempo.

No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de dissociação é lenta, o


que explica a sua ação farmacológica.

Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e variável); os


agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por velocidade baixa.

A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue explicar, ao nível
molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro, estruturalmente análogo, como
antagonista.

TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO

BASEIA-SE NA HIPÓTESE DE ALTERAÇOES CONFORMACIONAIS EM


ENZIMAS

Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter
necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal topografia somente após
interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração conformacional.

Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido com a
capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.

Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos fármacos resulta da
ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da mudança reversível na estrutura
terciária das mesmas.

A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos, também


apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se aproximarem do local
de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a interação fármaco-receptor como um
ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica dinâmica.

TEORIA DA PERTUBAÇÃO

É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade


conformacional na interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbação que
podem ocorrer no complexo: 1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico),
que condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato; este é o caso do agonista;
2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento inespecífico), que pode servir para
acomodar outras classes de moléculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista.

Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou antagonista parcial.

Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos fenômenos que ocorrem
com o receptor ao nível molecular.

Pertubação conformacional específica ou ordenamento específico: Que condiciona a adsorção


de certas moléculas relacionadas com o substrato -> agonista

Pertubação conformacional inespecífica ou desordenamento inespecífico, que pode servir para


acomodar outras classes de moléculas estranhas -> antagonista.

METABOLISMO DOS FARMACOS

Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos substâncias estranhas que não são
encontradas naturalmente no corpo. Os fármacos são, em sua maioria, xenobióticos que são utilizados
para modular funções corporais com fins terapêuticos. Os fármacos e outras substâncias químicas
ambientais que penetram no organismo são modificados por uma enorme variedade de enzimas. As
transformações biológicas efetuadas por essas enzimas podem alterar o composto, tornando-o
benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficiente. Os processos pelos quais os fármacos são alterados
por reações bioquímicas no corpo são designados, em seu conjunto, como metabolismo ou
biotransformação dos fármacos.

 Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo.

 Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico

 Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.

 Um fármaco não-excretável pode ser convertido em metabólito passível de excreção


(por exemplo, aumentando a depuração renal ou biliar).

O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos. Esse fator evidencia-se


proeminentemente no fenômeno conhecido como efeito de primeira passagem. Com freqüência, os
fármacos administrados por via oral são absorvidos em sua forma inalterada pelo trato gastrintestinal
(GI) e transportados diretamente até o fígado através da circulação porta. Dessa maneira, o fígado
tem a oportunidade de metabolizar os fármacos antes de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto,
antes de atingirem seus órgãos-alvo.

Os fármacos e outros xenobióticos sofrem biotransformação antes de sua excreção pelo corpo.
Muitos produtos farmacêuticos são lipofílicos, o que permite ao fármaco atravessar as membranas
celulares, como aquelas encontradas na mucosa intestinal ou no tecido-alvo. Infelizmente, a mesma
propriedade química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos também pode dificultar a sua
excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige que esses fármacos se tornem mais hidrofílicos,
de modo que possam ser dissolvidos na urina aquosa. Por conseguinte, as reações de
biotransformação freqüentemente aumentam a hidrofilicidade dos compostos para torná-los mais
passíveis de excreção renal.

METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM


O fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que
chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse
processo é conhecido como primeira passagem, resultando em baixa biodisponibilidade, mesmo
quando ela é bem absorvida pelo intestino.
O problema do metabolismo de primeira passagem é:
· É necessária dose maior do fármaco, quando este é administrado VO do que por outras vias.
· Existem variações individuais da primeira passagem, resultando em situações imprevisíveis
quando o fármaco é administrado VO.
As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos: as reações de
oxidação/redução/hidrolise (fase I) e de conjugação (fase II). Tipicamente, as reações de oxidação
transformam o fármaco em metabólitos mais hidrofílicos pela adição ou exposição de grupos
funcionais polares, como grupos hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH2). Com freqüência, esses
metabólitos são farmacologicamente inativos e podem ser secretados sem qualquer modificação
adicional. Entretanto, alguns produtos de reações de oxidação e de redução necessitam de
modificações adicionais antes de serem excretados. As reações de conjugação (fase II) modificam os
compostos através da ligação de grupos hidrofílicos. De maneira geral, os metabólitos de fase 1,
apresentam coeficiente de partição inferior ao do fármaco original, dependendo do nível de variação
estrutural do fármaco, inclusive quanto ao peso molecular. Entretanto, a maior polaridade destes
metabólitos de fase 1 não é suficiente para assegurar sua eliminação pela principal via de excreção
dos fármacos, a renal. Portanto, estes metabólitos sofrem reações subsequentes de conjugação com
pequenas moléculas endógenas de alta polaridade, formando conjugados altamente hidrossolúveis,
que são excretados pela urina.

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO

Fatores ambientais internos: Sexo, idade, estado nutricional, flora e fauna bacteriana, estado
emocional...
Fatores de administração do fármaco: via de administração, local, velocidade e volume de
administração ....

Fatores ambientais externos: temperatura, umidade, pressão, composição....

Os metabólitos é a forma ativa do fármaco, pode ocorrer a formação dele nas seguintes formas:

 Metabolitico com atividade diferente do fármaco precursor

 Metabolito com atividade semelhante

- Podem ser mais potentes ou menos potentes que o fármaco precursor, com duração maior
ou menor.

 Metabolito tóxico

Quando os metabolitos se tornam inativos, considera-se que ocorre um processo de


desintoxicação, o fármaco é então eliminado pelos rins.

O estudo do metabolismo dos fármacos nos permite:

- Estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas de seus metabolitos;

- Determinar a velocidade e o sítio de absorção majoritário;

- Determinar os níveis de concentrações e depósitos plasmáticos, permitindo avaliar a sua vida


média.

- Determinar os sítios moleculares metabolicamente vulneráveis.

- Compreender as interações metabólicas de determinados fármacos com outros;

- Determinar a toxicidade dos metabolitos e correlaciona-los com as estruturas;

- Fornecer novos protótipos para atividade farmacológica distinta daquela do fármaco original.