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Ciencia HJ - Telomeros PDF
Ciencia HJ - Telomeros PDF
dos cromossomos
Figura 1. Localização
dos centrômeros
e dos telômeros
em cromossomos humanos:
na ilustração, as linhas
indicam a posição
dos centrômeros e dos
telômeros no cromossomo,
e no detalhe (fotografia)
os cromossomos aparecem
com seu corpo corado
em azul e os telômeros,
situados em suas ‘pontas’,
corados em rosa
Entre as estruturas que o DNA não-codificador desmanchando-se. Em uma célula, ocorre o mesmo
forma nos cromossomos estão os centrômeros e os com os cromossomos que têm seus telômeros dani-
telômeros. Os centrômeros permitem a separação ficados: eles tendem a ser destruídos e, nesse pro-
exata dos cromossomos duplicados durante a divi- cesso, a célula morre.
são celular que gera as células-filhas. Já os telômeros
(do grego telos = fim e meros = parte), localizados
nas ‘pontas’ dos cromossomos, funcionam como
capas protetoras dessas extremidades, tendo papel Primeiras pesquisas
muito importante na manutenção da integridade do
genoma. Eles impedem, por exemplo, a fusão de sobre telômeros
terminais de diferentes cromossomos e a degrada-
ção destes por enzimas que, na falta dos terminais, O interesse pela compreensão das propriedades dos
reconheceriam o material cromossômico como DNA telômeros começou no final dos anos 1930, com tra-
danificado (figura 1). Em nossos sapatos, quando os balhos pioneiros dos geneticistas norte-americanos
pedaços de fita adesiva que selam as pontas dos Hermann Müller (1890-1967) e Barbara McClintock
cadarços se desprendem, estes começam a desfiar, (1902-1992) – bem antes, portanto, que o médico
Figura 2. O problema
da replicação nos terminais
dos cromossomos: na maioria
das células, a extremidade
de uma das fitas do cromossomo
(fita de baixo, no desenho)
fica mais curta a cada divisão
celular porque as enzimas
que duplicam o DNA não
conseguem finalizar sua síntese.
Isso ocorre porque a parte
da molécula dessas enzimas
que se liga à extremidade
do DNA para iniciar a síntese
é degradada ao final do processo,
deixando um fragmento
sem fita complementar
(indicado pelo retângulo
em vermelho)
Figura 3. Os telômeros
humanos apresentam
uma seqüência de nucleotídeos
em que o terminal da fita mais
longa do DNA (em cima)
é rico em guanina (letra ‘G’),
e a fita mais curta (em baixo)
é complementar à primeira
e rica em citosina (letra ‘C’).
Os telômeros são encontrados
com esse terminal ‘livre’ (I)
ou formando um arranjo
em laço (t-loop, em inglês) (II),
presente nos cromossomos
de alguns eucariotos
(os corpos coloridos
representam proteínas
teloméricas que mantêm
essa estrutura)
canadense (radicado nos Estados Unidos) Oswald seriam responsáveis por uma limitação da capaci-
Avery (1877-1955) identificasse, em 1944, o DNA dade replicativa das células humanas – o que é
como o material hereditário. Muller e McClintock reconhecido hoje como uma das principais funções
definiram os telômeros como estruturas funcionais dos telômeros.
que protegem os terminais dos cromossomos. Para entender melhor essas estruturas terminais,
Com a descoberta, em meados dos anos 50, dos a bioquímica australiana (naturalizada norte-ame-
princípios que regem a duplicação do DNA e a re- ricana) Elizabeth H. Blackburn, durante seu douto-
velação de que as enzimas responsáveis pelo pro- rado na Universidade Yale, em meados dos anos 70,
cesso não são capazes de finalizar a replicação dos no laboratório do biólogo norte-americano Joseph
terminais dos cromossomos (figura 2), um novo Gall, seqüenciou os telômeros de ciliados (protozoá-
dogma surgiu na biologia, trazendo várias questões rios unicelulares) e descobriu que eles são formados
não menos importantes. A pergunta principal era: por centenas de repetições de DNA que, em uma
“Como a replicação do DNA é finalizada nos termi- fita, têm a seqüência de nucleotídeos 5’-GGGGTT-
nais dos cromossomos?” Isso porque era sabido que, 3’, e na fita complementar exibem a seqüência 5’-
se esses trechos não fossem mantidos, em cada even- CCCCAA-3’ – as duas fitas do DNA são complemen-
to de replicação as células perderiam porções de tares (‘C’ sempre faz par com ‘G’ e ‘A’ com ‘T’) e
cromossomos a partir das extremidades. Assim, dispostas em antiparalelo (os números 5’ e 3’ indi-
imaginando que cada porção perdida tivesse 16 cam, por convenção, as extremidades das fitas e a
repetições da seqüência TTAGGG (as letras repre- síntese do DNA ocorre sempre no sentido 5’ ® 3’).
sentam grupos químicos componentes do DNA) e Hoje, sabe-se que todos os telômeros terminam com
que os telômeros contivessem duas mil repetições uma extensão curta da repetição telomérica (figura
dessa seqüência, ao final de 125 divisões celulares 3A) rica em nucleotídeos formados pela base gua-
eles desapareceriam por completo. E que destino te- nina (G). Está provado experimentalmente que essa
riam as células com cromossomos progressivamen- extensão forma um tipo mais complexo de arranjo,
te mais curtos? Por terem um genoma menor e to- em laço (figura 3B), em pelo menos metade dos cro-
talmente instável, elas provavelmente entrariam em mossomos de mamíferos, de leveduras (fungos) e de
um estado irreversível de incapacidade de prolife- tripanossomas (protozoários).
ração conhecido como senescência replicativa ou Embora os achados de Blackburn e Gall não te-
envelhecimento celular, como veremos adiante. nham resolvido de imediato a questão do término
Dois biólogos, o norte-americano James Watson da replicação do DNA, eles deram pistas para que
e o russo Alexei Olovnikov, foram os primeiros a se comprovasse a conservação dessas estruturas
propor, no início dos anos 70, possíveis soluções para durante a evolução. Bastou identificar os telômeros
esse caso. Eles descobriram que moléculas circula- de organismos evolutivamente distantes e compa-
res de DNA evitam o problema juntando-se e for- rar suas seqüências para confirmar isso. Os telô-
mando um colar antes da replicação, sem deixar meros de humanos e de alguns protozoários primi-
terminais livres. Olovnikov sugeriu, inclusive, que tivos (como leishmanias e tripanossomas), por exem-
as perdas de DNA nos terminais dos cromossomos plo, são formados pela seqüência 5’-TTAGGG-3’.
Figura 4. Replicação dos telômeros. A telomerase (I) é formada por um componente protéico (estrutura em roxo)
e por uma molécula de RNA (seqüência de letras, em preto), que contém uma seqüência-molde, complementar a mais
de uma repetição telomérica (seqüência em branco, em II). Quando a telomerase liga-se ao telômero (III),
ocorre o pareamento dos nucleotídeos deste e do molde contido no RNA, ligando citosina com guanina (C-G)
e uracila com alanina (U-A) (em moléculas de RNA, a timina encontrada no DNA é substituída por uracila),
e novos nucleotídeos (em amarelo) são adicionados ao telômero. Em cada ciclo de replicação, uma nova repetição
telomérica (a seqüência TTAGGG) surge no fim do cromossomo. Em seguida, a telomerase desloca-se sobre
o telômero (IV) para iniciar um novo ciclo de replicação ou desliga-se do cromossomo, encerrando sua ação
lomerase perdem a capacidade de se dividir e en- Entretanto, aquelas células que não têm esse poder
velhecem rapidamente, comprovando a importân- de proliferação e que transpõem o chamado limite
cia biológica da enzima. de ‘crise’ reativam a atividade de telomerase e con-
tinuam a se dividir indefinidamente. Tais células
são consideradas ‘imortais’, e isso é o que acontece
TELÔMEROS E LEISHMANIOSE
O Laboratório de Telômeros do Departamento de Genética da Universidade Estadual Paulista em Botucatu
é pioneiro em pesquisas com telômeros de protozoários patogênicos, principalmente os causadores da
leishmaniose em humanos e animais domésticos. O objetivo é encontrar meios de utilizar a telomerase e
outras proteínas teloméricas como novos e potenciais alvos para o desenvolvimento de terapias
antiparasitárias, incluindo o desenho de drogas de baixa toxicidade para o hospedeiro e mais eficazes no
combate à doença. A leishmaniose, doença infecciosa transmitida pela picada de um inseto, pode se
manifestar de diferentes formas clínicas e é mais grave em hospedeiros com o sistema imunológico enfra-
quecido. O número crescente de casos da doença em transplantados e em portadores do vírus HIV tem
alarmado as comunidades médica e científica. Além disso, a Organização Mundial da Saúde considera a
leishmaniose uma das doenças cuja incidência mais cresce na atualidade (juntamente com a dengue e a
malária), pois para ela não existem métodos eficazes de prevenção, diagnóstico e tratamento.
quando ainda se discutia como eram mantidos os das células humanas surgiu no final dos anos 90, em
terminais dos cromossomos. experimentos realizados pela corporação norte-
americana Geron. Seus pesquisadores introduziram
um gene ativo da telomerase em fibroblastos huma-