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ANTIMICROBIANOS – Bases Teé oricas e Uso Clíénico

Profa. Lucilaide Oliveira Santos


ANTIMICROBIANOS – PRINCIPIOS BÁSICOS

O que são antibióticos: Os antibióticos são substâncias químicas, naturais ou sintéticas, com capacidade
de impedir a multiplicação de bactérias ou de as destruir, não tendo contudo eficácia contra os vírus.

Os antibióticos podem ter ação bactericida (provocando a morte das bactérias) ou ação bacteriostática
(inibindo o crescimento microbiano e evitando o aumento do número de microrganismos). No caso de
doentes com o sistema imunitário debilitado e incapaz de destruir os agentes bacterianos, são usados
preferencialmente os antibióticos de ação bactericida, enquanto que os antibióticos de ação bacteriostática
são para os casos em que o hospedeiro infectado consegue ativar a resposta imunitária e eliminar as
bactérias do seu organismo.

Por que é tão importante aprender sobre os antimicrobianos?

 Os Antibióticos correspondem a fármacos frequentemente consumidos nos Hospitais e na


Comunidade;

 São os únicos agentes farmacológicos que não afetam somente aos pacientes que os utilizam;

 Interferem de forma significativa no ambiente hospitalar e Comunidade por alteração da ecologia


microbiana.

I. Finalidades na Prática clínica:

 Uso Terapêutico: Uso de Antibióticos para tratamento de infecções bacterianas


 Uso Profilático: Uso de Antibióticos para prevenir infecções bacterianas, como por exemplo,
antes das intervenções cirúrgicas.

 Profilaxia Primária: Refere-se a prevenção de uma infecção inicial

 Profilaxia Secundária: Refere-se à prevenção da recorrência ou reativação de uma infecção


preexistente

 Erradicação: Refere-se à eliminação de um organismo colonizado para prevenir o


desenvolvimento de uma infecção

II. Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos são:

1. As características do paciente como: idade, função renal e hepática, estado imunológico, localização
do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade do
paciente;
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2. Os agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de
resistência;

3. As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de


ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos.

III. Aspectos Importantes sobre o uso de Antibióticos:

1 – Mecanismo de Ação

2 – Espectro de Atuação

3 – Farmacocinética/ Farmacodinâmica: interações, efeitos adversos, posologia, intervalo de uso

5 – Principais indicações clínicas

VI– Principais grupos disponíveis para uso clínico

Existe um elevado número de antibióticos, havendo por isso a necessidade de classifica-los de


acordo com o espectro de ação, atividade antibacteriana, mecanismo de ação e grupo químico (estrutura
química de base)
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Os principais grupos de antibióticos são: Beta-lactâmicos; Aminoglicosídeos; Macrolídeos;
Lincosamidas; Quinolonas; Derivados de imidazólicos; Glicopeptídeos; Cloranfenicol/Tianfenicol;
Tetraciclinas; Polimixinas; Estreptograminas e Derivados de Sulfa

ß-Lactâmicos
Conceito e classificação: O grupo de antimicrobianos classificados como ß-lactâmicos possui em
comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida;
Conforme a característica da cadeia lateral definem-se seu espectro de ação e suas propriedades
farmacológicas;
Os mecanismos de ação e de resistência são comuns a todos;

Pertencem a este grupo:


Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenens e Monobactans

A - Mecanismo de ação dos ß-lactâmicos: O mecanismo de ação resulta em parte da sua habilidade de
interferir com a síntese do peptideoglicano (responsável
pela integridade da parede bacteriana).

Para que isto ocorra:

 Devem penetrar na bactéria através das porinas


presentes na membrana externa da parede celular
bacteriana;
 Não devem ser destruídos pelas ß-lactamases
produzidas pelas bactérias;

 Devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da
síntese da parede bacteriana.

B - Mecanismo de resistência aos ß-lactâmicos: São descritas três formas principais pelas quais as
bactérias apresentam resistência aos antimicrobianos ß–lactâmicos:

 Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum


das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–
lactâmicos;
 Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina
(PLP) codificadas pelo gene mecA;

 Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e


modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos
para o interior da célula.
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1. PENICILINAS:
 As penicilinas geralmente tem meia vida curta e rápida, eliminação hepática. São atóxicas em
doses usuais e podem causar hipersensibilidade como efeito adverso (febre e rash)

 Pode ocorrer toxicidade hepática e de Médula Óssea (M.O) com uso de penicilinas semi-
sintéticas, por. Exemplo: neutropenia pela nafcilina e hepatite com oxacilina.

São divididas em:


 PENICILINAS NATURAIS ou BENZILPENICILINAS
 AMINOPENICILINAS
 PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES
 PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO
 PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO, OBTIDAS POR ASSOCIAÇÃO COM INIBIDORES DE ß-
LACTAMASE

1.1 - PENICILINAS NATURAIS ou BENZILPENICILINAS:

 Benzatina (IM); Procaína (IM); Cristalina (EV); Penicilina V (via oral) (Quadro 01)

 USO CLÍNICO: 1- Cocos gram positivo (+): Streptococcos; 2- Bacilos gram positivo (+): Listeria
monocytogenes; 3 - Cocos gram negativo (-): Neisseria meningitidis; 4- Anaeróbios da boca e
orofaringe, exceto Bacterioides fragilis; 5- Espiroquetas: Treponema pallidum e Leptospira
interrogans

 Escolha para sífilis, leptospirose, infecções estreptocóccicas dos grupos A e B, actinomicose,


infecções orais e periodontais, menigite meningocóccica e meningococcemia, endocardite por
S.viridans, mionecrose por Clostridium, tétano, antraz, erisipela. Em UTI, usada para infeções
graves susceptíveis – pneumonia, fasceíte e celulite.

 Penicilina Cristalina ou aquosa: restrita ao uso endovenoso. Apresenta meia-vida curta (30 a 40 minutos),
é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuí-se amplamente pelo organismo,
alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos. É a única benzilpenicilina que
ultrapassa a barreira hematoencefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando
há inflamação.

 Penicilina G Procaína: apenas para uso intramuscular. A associação com procaína retarda o pico máximo e
aumenta os níveis séricos e teciduais por um período de 12 horas.

 Penicilina G Benzatina: é uma penicilina de depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é exclusivamente
intramuscular. Os níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias, dependentes da dose utilizada.

 Penicilina V: apenas para uso oral, melhor em crianças. Os níveis séricos atingidos por esta preparação são
2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com as penicilinas G administradas por via intramuscular e com
distribuição tecidual similar a esta. Pode ser utilizada como terapêutica seqüencial oral na substituição das
penicilinas parenterais, exceto contra Neisseria spp e Haemophilus spp.
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1.
2-

AMINOPENICILINAS:

 As aminopenicilinas são penicilinas semi-sintéticas, disponíveis desde 1960, após a adição de um grupo
amino na cadeia lateral, e de espectro de ação mais amplo, em relação às benzilpenicilinas. Apresentam
boa absorção, tanto oral como parenteral.
 As aminopenicilinas disponíveis para uso clínico no Brasil são: Ampicilina e Amoxacilina (Quadro 02)

 USO CLÍNICO: Espectro parecido ao das penicilinas naturais, além de GRAM negativos sensíveis como: H.
influenzae, E. coli, Salmonella, Shigella
 Uso diminuído: Resistência e Infecções sistêmicas por Enterococo, S. viridans e Listeria
 Utilizada em portadores de Salmonella typhi

Ampicilina: apresenta meia-vida de 1,2 horas, não devendo ser utilizada com intervalos maiores que 6
horas. Tem boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos e atinge concentrações terapêuticas no
LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais na presença de inflamação e após administração
parenteral

Amoxacilina: difere da ampicilina pela presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica. A absorção por via
oral é melhor do que a da ampicilina. Utilizada com intervalos de 8 horas. Alcança níveis no LCR inferiores a
ampicilina, não havendo vantagem do seu uso para terapêutica de pacientes com meningoencefalites
bacterianas.
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1.3 - PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES (SEMI-SINTÉTICAS)

 Após o advento da penicilina G, houve uma rápida disseminação de resistência a esta droga, por
produção de ß-lactamases, pelos estafilococos. Assim, foram desenvolvidas as penicilinas
resistentes às penicilinases;
 Resistem às penicilinases produzidas pelo S.aureus;

 As Meticilina, Nafcilinas e Dicloxacilinas são da mesma classe, porém não são usadas no Brasil;

 A Oxacilina é a única representante disponível no Brasil

Oxacilina (Quadro 03): Disponível apenas para uso endovenoso, mau absorvida no trato
gastrointestinal. Apresenta Metabolismo é hepático, excreção renal, não necessita de ajuste
para insuficiência renal. Atinge concentrações liquóricas satisfatórias quando na presença de
processos inflamatórios.
Droga mais eficaz contra S.aureus, exceto MRSA (S.aureus Resistente a Metilcilina) muito
prevalente atualmente;

Utilizada em infecções estafilocócicas como furunculose, broncopneumonias, meningites,


sepse, abscessos, endocardites e celulites.
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1.4 - PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO

 São penicilinas de espectro expandido, ampliando a cobertura contra bacilos gram negativos,
chamadas de penicilinas de amplo espectro;
 Agem contra Gram negativos produtoras de beta-lactamase, resistentes a ampicilina;

 Necessita de pouco ajuste para insuficiência renal

 Raramente aumenta tempo de sangramento ou promove sangramento clínico.

 Não devem ser usados como terapia única pois pode induzir resistência.

Dividem-se em dois grupos (Quadro 03):

Carboxipenicilinas (representadas por carbenicilina e ticarcilina) com atuação contra


Enterobacter sp., Citrobacter, Klebsiella, Serratia, Proteus indol-positivo e Pseudomonas
aeruginosa
Ureído-penicilinas (representadas por mezlocilina, piperacilina e azlocilina) é a penicilina
com maior atividade contra P. aeruginosa
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1.5 - PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO, ASSOCIADA A INIBIDORES DE ß-LACTAMASE


 Apesar do desenvolvimento de toda essa variedade de penicilinas, a produção das ß-lactamases
continuou sendo o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos
antimicrobianos ß–lactâmicos;
 Alternativa de combate à resistência aos antibióticos ß–lactâmicos;
 Os inibidores de ß–lactamases, quando em associação com antimicrobianos ß-lactâmicos, ligam-
se às ß-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel ß–lactâmico e potencializam sua
atividade.
 Os inibidores da ß–lactamases são: Ácido Clavulânico; Sulbactam e Tazobactam (Quadro 04)

Amoxacilina - ácido clavulânico:


Tanto a amoxacilina quanto o ácido clavulânico são absorvidos rapidamente pelo trato digestivo. Tem meia-vida de
aproximadamente uma hora. Ligação protéica baixa (18 e 25%), com rápida penetração na maioria dos tecidos e
líquidos extravasculares, incluindo líquidos pleural, peritoneal e secreções pulmonares. Apresenta excelente
atividade contra S. aureus e anaeróbios produtores da ß-lactamases. Ativo contra H. influenzae e Moraxella
catarrhalis produtoras de ß-lactamases.

Ticarcilina – ácido clavulânico:


Ambas apresentam meia-vida de uma hora. Atingem bom nível sérico em ossos, líquidos biliares e articulares.
Embora atravesse a barreira hematoliquórica na presença de inflamação, esta combinação não deve ser utilizada
para tratamento de infecções neste sítio. Esta associação está indicada em infecções graves causadas por E.
coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Providencia spp., S.
aureus oxacilina sensível, e Bacteroides fragilis.

Ampicilina – sulbactam:
A relação é de 2:1 e a dose total de sulbactam não deve ultrapassar a 4g por dia. Meia-vida de uma hora para
ambas as drogas. Mais de 75% desta associação é eliminada por via renal. Ambos penetram bem tanto nos tecidos
como nos líquidos extravasculares. No líquido peritoneal atinge 90% da concentração sérica. Na presença de
meninges inflamadas atinge bom nível liquórico, porém a correlação clínica precisa ser melhor avaliada. A
ampicilina quando em associação com sulbactam é ativa contra cepas produtoras de ß-lactamases incluindo S.
aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. e anaeróbios. Não tem
atividade contra P. aeruginosa ou cepas de enterobacteriaceas indutoras de ß-lactamases. Já existem relatos de
cepas de E. coli resistentes a esta associação

Piperacilina – tazobactam:
A proporção da associação é de 8:1. Após 30 minutos da infusão a meia-vida é de 0,7 a 1,2 horas. Apresentam boa
distribuição tecidual e em líquidos orgânicos, incluíndo pulmões, pele, mucosa intestinal, vesícula e líquidos
biliares. Atinge baixos níveis no LCR na ausência de inflamação. Ativa contra todas as cepas de S. aureus oxacilina
sensível, estreptococos e enterococos. O tazobactam aumenta a atividade da piperacilina contra
enterobacteriaceas produtoras de ß-lactamases, H. influenzae, N. gonorrhoeae, e M. catarrhalis. A maioria das P.
aeruginosa é resistente a essa associação. “In vitro” e “in vivo” todos os anaeróbios gram-positivos e negativos são
suscetíveis à combinação de piperacilina e tazobactam, mas essa associação não apresenta vantagem em relação
às outras associações com inibidores de ß-lactamases para os anaeróbios.
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Profa. Lucilaide Oliveira Santos

INDICAÇÕES CLÍNICAS DAS PENICILINAS:

A. Pneumonias
B. Otites e sinusites
C. Faringites e epiglotites
D. Infecções cutâneas
E. Meningites bacterianas
F. Infecções do aparelho reprodutor
G. Endocardites bacterianas
H. Profilaxia

A. Pneumonias:

 Agente mais freqüente: S. pneumoniae é o agente mais freqüente das pneumonias adquiridas na
comunidade.
 Droga de escolha: as penicilinas permanecem como opção para tratar estas infecções, porém as
penicilinas não têm atividade contra agentes intracelulares (atípicos) e devem ser avaliadas com
cuidado em regiões com alta resistência à penicilina.
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 Outros agentes freqüentes: Haemophilus influenzae é um dos agentes mais freqüentes de
pneumonia em idosos e crianças menores de 4 anos. A resistência deste microrganismo às
penicilinas varia entre 5 a 30%, conforme a localidade.

Atenção: As penicilinas anti-pseudomonas (piperacilina/tazobactam), entre outras, são opções para o


tratamento:

a. Pneumonias de repetição dos portadores de fibrose cística (geralmente causado por Pseudomonas spp.);
b. Tratamento das pneumonias em pacientes internados em instituições para idosos, alcoólatras ou desnutridos
(geralmente causadas por bacilos gram-negativos);
c. Pneumonia associada à assistência à saúde

B. Otites e sinusites

 Agentes usuais: Nas crianças menores de cinco anos, os agentes usuais são H. influenzae e
S.pneumoniae.
 Opção: aminopenicilinas geralmente em combinação com ácido clavulânico.

 Processos crônicos: a cultura de secreções é importante, podendo estar presentes os


estafilococos, bacilos gram-negativos e anaeróbios. Neste caso, devem ser usadas penicilinas com
atividade anti-estafilocócica e anti-pseudomonas.

 Pacientes diabéticos: com a cronificação dos processos infecciosos surge Pseudomonas spp.,
como agente freqüente, sendo necessário o uso de penicilinas anti-pseudomonas.

C. Faringites e epiglotites

 Agente mais freqüente: em pacientes não neutropênicos, o agente mais freqüente deste tipo de
infecção é o S. pyogenes (Streptococcus ß-hemolítico, do grupo A).
 Drogas de escolha: as penicilinas G e V ou aminopenicilinas. O uso de ampicilina com inibidor de
beta-lactamase ou cefalosporina de terceira geração está indicado.

 H. influenzae: nas epiglotites, em crianças e às vezes nos adultos jovens, o H. influenzae é o


microrganismo envolvido e pode desencadear bacteremia, sendo neste caso tratadas como
infecções potencialmente graves, com terapêutica parenteral.

D. Infecções cutâneas

 Estreptococo: a maioria destas infecções é causada por estreptococos, em particular as infecções


superficiais.
 Estafilococo: algumas infecções cutâneas, as mais profundas, que surgem em pacientes
diabéticos e as da região da face pós-trauma, são devidas ao estafilococo. Neste caso, deve-se
utilizar penicilinas resistentes às penicilinases: oxacilina é a terapêutica mais recomendada.

E. Meningites bacterianas

 Agentes causadores mais freqüentes: N. meningitides, S pneumoniae e H. influenzae.


 Drogas de escolha: penicilina cristalina em altas doses é uma boa opção terapêutica de germes
sensíveis.
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F. Infecções do aparelho reprodutor

 N. gonorrhoeae: no Brasil, é altamente sensível às penicilinas naturais, portanto, artrites


gonocócicas e outras infecções gonocócicas podem ser tratadas com penicilina.
 Sífilis: a penicilina benzatina permanece sendo a primeira escolha; apenas a forma terciária com
comprometimento do sistema nervoso central deve ser tratada com penicilina cristalina
(endovenosa).

G. Endocardites bacterianas

 Agentes: Os agentes mais envolvidos nas endocardites subagudas com lesão valvar prévia
são Streptococcos viridans e Enterococcos spp., que são sensíveis à penicilina cristalina
(enterococos necessitam da associação de um aminoglicosídeo para sua erradicação). Em relação
às endocardites agudas, adquiridas na comunidade, o agente mais freqüente é o S. aureus e
devem ser tratadas com oxacilina.

H. Profilaxia: São poucas as situações clínicas em que o uso profilático de antimicrobiano é


recomendado.

 Febre reumática: a profilaxia da febre reumática já está consagrada com o uso de penicilina
benzatina mensalmente, embora possa ser utilizada a penicilina V.
 Endocardite: a prevenção de endocardite em pacientes portadores de próteses cardíacas,
ortopédicas ou neurológicas, quando submetidos a procedimentos que ocasionam bacteremia
(tratamento odontológico, endoscopias, etc.) pode ser feita com amoxacilina via oral.

 H. influenzae e S. pneumoniae: O uso profilático de ampicilina ou amoxacilina em pacientes


esplenectomizados ou crianças com agamaglobulinemia parece prevenir infecções causadas
por H. influenzae e S. pneumoniae.

EFEITOS COLATERAIS:

A. Reações de hipersensibilidade

 Toxicidade: Geralmente as penicilinas apresentam pouca toxicidade, mas suas reações de


hipersensibilidade são freqüentes, ocorrendo em até 8% dos pacientes.
 Variações: podem variar desde uma simples reação urticariforme até choque anafilático.

 Agentes: É mais comum com as benzilpenicilinas, entretanto, pode ocorrer com qualquer
penicilina.

*Importante Lembrar: O teste cutâneo não impede a ocorrência do choque anafilático, uma vez que
este não é dose dependente.

B. Manifestações cutâneas: são bastante variáveis, desde eritema difuso, “rash” cutâneo, placas
urticariformes, até raramente a síndrome de Stevens-Johnson. Estas reações geralmente são tardias e
ocorrem em 1 a 10% dos pacientes. Podem ser acompanhadas por eosinofilia e febre. As
aminopenicilinas são as mais associadas com estas reações dermatológicas.
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C. Toxicidade Renal: a nefrite intersticial alérgica pode ocorrer, sendo mais freqüente com a oxacilina.
Acompanha–se de febre, “rash”, eosinofilia e hematúria.

Importante: A reversão do quadro renal ocorre com a rápida suspensão do medicamento, mas o seu uso
mantido pode levar a insuficiência renal irreversível.

D. Toxicidade hematológica: são incomuns, mas anemia hemolítica e trombocitopenia devem ser
lembradas. A leucopenia é dose e tempo-dependente. Desordens hemorrágicas podem surgir por efeito
similar às aspirinas, por alteração da agregação plaquetária.

E. Neurotoxicidade: convulsões e abalos musculares podem ocorrer com altas doses de penicilinas
quando na presença de insuficiência renal.

Atenção: As convulsões são refratárias aos anticonvulsivantes e cessam apenas com a retirada do
antimicrobiano.

2 - CEFALOSPORINAS
São antimicrobianos ß-lactâmicos de amplo espectro, age contra Gram positivos e Gram
negativos;
Não são ativas contra MRSA, Enterococcus spp ou S.maltophilia e Enterobacter e ESBL (Beta-
Lactamase Espectro Estendido).

São Classificadas em gerações, que se referem à atividade antimicrobiana e características


farmacocinéticas e farmacodinâmicas e não necessariamente à cronologia de comercialização.

2.1 - Cefalosporinas de primeira geração (Quadro 05):

 São muito ativas contra cocos gram-positivos como S. aureus oxacilina-sensível e Streptococcus;
 Têm atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. pneumoniae adquiridos na
comunidade;

 Não têm atividade contra H. influenzae e não agem contra estafilococos resistentes à oxacilina,
pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.

 Podem ser usadas durante a gestação.

Uso clínico:

 Antibiótico-profilaxia peroperatória
 Tratamento de escolha para infecções estafilocócicas de pele e subcutâneo
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2.2 - Cefalosporinas de segunda geração (Quadro 06):

 Espectro de ação: Maior para Gram Positivo e Menor para Gram negativo

Uso Clínico:

1- Cefuroxime/Cefaclor = Infecções respiratórias comunitárias causadas por H.influenzae,


M.catarrhalis. Eficaz para N. meningitidis, S. pneumoniae e S.pyogenes.
2- Cefoxitina – B. fragilis, Enterobactérias.
3- Antibiótico-profilaxia para cirurgias abdômino-pélvica. 4-
Tratamento de infecção por anaeróbios e Gram negativos.

2.3 - Cefalosporinas de terceira geração (Quadro 07):

 São mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos. Têm atividade antimicrobiana
superior contra S. pneumoniae (incluindo aqueles com sensibilidade intermediária às penicilinas), S.
pyogenes e outros estreptococos. Com exceção da ceftazidima, apresentam atividade moderada contra
os S. aureus sensível à oxacilina, por outro lado, somente a ceftazidima tem atividade contra P.
aeruginosa.

 No Brasil só estão disponíveis cefalosporinas de terceira geração na apresentação parenteral


(ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima).

 Uso clínico: Meningite bacteriana, Pneumonia comunitária, Infecção intra-abdominal e pélvica,


Otite, Sífilis, Gonorréia e Infecções nosocomiais não causadas por Pseudomonas
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2.3 - Cefalosporinas de quarta geração (Quadro 08):

 Espectro amplo para Gram negativos, Incluindo atividade contra Pseudomonas spp.

 Atividade contra cocos Gram positivos, especialmente estafilococos sensíveis á Oxacilina

 Atravessa as meninges quando inflamadas

 São resistentes às ß-lactamases e pouco indutoras da sua produção

 Uso Clínico: Infecção nosocomial por Gram negativos multirresistentes

 A única disponível no Brasil: Cefepima

2.4 - Cefalosporinas de QUINTA geração:

 Uma nova opção terapêutica para o tratamento de infecções por Staphylococcus spp. Resistentes
à oxacilina;

 Uso Ceftaroline é uma droga da classe das cefalosporinas (quinta geração), com atividade in vitro
contra Gram-positivos (incluindo Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA]) e
algumas bactérias Gram-negativas.

 Apresenta ação bactericida e adequada opção para alérgicos a oxacilina e glicopeptídeos.

 Aprovado para uso no Brasil em dezembro de 2015

 Estudo demonstrou que a ceftarolina é uma droga segura com perfil de resistência pouco
prevalente para o gênero Staphylococcus.

 A utilização de metodologia buscando avaliar a sensibilidade in vitro da ceftarolina comparando


com a vancomicina, foi bastante promissores.
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 Uso Clínico: - Tratamento de Pneumonia da comunidade e infecções de pele e partes moles nas
doses de 600mg 12/12 horas.

 O uso desse Antibiótico baseado nos conhecimentos de farmacocinética/farmacodinâmica


(Tempo>MIC), para o tratamento de infecções graves como endocardite, bacteremia e
pneumonias por MRSA, necessita de doses maiores (600 mg 8/8 horas) e regimes de infusão
estendida apresentam bons resultados, mas com possível aumento de riscos de eventos
adversos.

INDICAÇÕES CLÍNICAS DAS CEFALOSPORINAS:

As principais indicações clínicas das cefalosporinas de primeira, segunda, terceira e quarta geração:

Cefalosporinas de Primeira geração


Indicações

 As cefalosporinas de primeira geração são apropriadas no tratamento de infecções causadas


por S. aureus sensíveis à oxacilina e estreptococos.
 Mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica.

 Também no tratamento de infecções do trato urinário não complicadas, principalmente durante


a gravidez.

 Pela sua baixa toxicidade, espectro de ação, baixo custo e meia vida prolongada, a cefazolina é o
antimicrobiano recomendado na profilaxia de várias cirurgias.

Contra-indicações
 Seu uso não é adequado em infecções causadas por Haemophilus influenzae ou Moraxella
catarrhalis (sinusite, otite média e algumas infecções do trato respiratório baixo).
 Como não atravessam a barreira hematoencefálica, não devem ser utilizadas em infecções do
sistema nervoso central.

 Sua atividade contra bacilos gram-negativos é limitada.


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Cefalosporinas de Segunda geração
Indicações : Entre as cefalosporinas de segunda geração, a cefuroxima, pela sua atividade contra
S.pneumoniae, H. influenzae, e M. catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de ß-lactamase tem sido utilizada
no tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade, sem agente etiológico identificado.

 Também é efetiva no tratamento de meningite por H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae,


contudo com o aumento da potência das cefalosporinas de terceira geração contra estes organismos
e pela melhor penetração destas cefalosporinas no líquido cérebro espinal, elas são usualmente
preferidas.
 A cefuroxima axetil, assim como o cefaclor, pode ser utilizada para uma variedade de infeçcões como
pneumonias, infecções urinárias, infecções de pele, sinusite e otites médias.

 Já a cefoxitina (cefamicina), pela sua atividade contra anaeróbios e gram-negativos, é eficaz no


tratamento de:

o infecções intra-abdominais;

o infecções pélvicas e ginecológicas;

o infecções do pé-diabético;

o infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos moles.

 Também é utilizada na profilaxia de cirurgias colorretais.

Cefalosporinas de Terceira geração

Indicações: As cefalosporinas de terceira geração podem ser utilizadas no tratamento de uma variedade de
infecções por bacilos gram-negativos susceptíveis adquiridas no ambiente hospitalar, dentre elas:

o infecções de feridas cirúrgicas,


o pneumonias e

o infecções do trato urinário complicadas.

 Cefotaxima e ceftriaxona podem ser usadas no tratamento de meningites por H. influenzae, S.


pneumoniae e N. meningitidis. Também são as drogas de escolha no tratamento de meningites por
bacilos gram-negativos.

 Pela sua boa penetração no sistema nervoso central e sua atividade contra P. aeruginosa, a
ceftazidima é uma excelente opção para o tratamento de meningites por este agente.

Cefalosporinas de Quarta geração

Indicações: Pela sua atividade antipseudomonas, tem sido utilizada em pneumonias hospitalares, infecções do
trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos.

 Tem atividade contra estafilococos sensíveis à oxacilina.


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Profa. Lucilaide Oliveira Santos

 Esta droga também faz parte do esquema empírico usado nos pacientes granulocitopênicos febris

Cefalosporinas de Quinta geração: Pela sua atividade contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina,
pode ser utilizada em pneumonias comunitárias e hospitalares causada por este agente.

CONSIDERAÇÕES SOBRE AS CEFALOSPORINAS:

Principais grupos de cefalosporinas

Primeira geração Segunda geração Terceira geração Quarta geração Quinta geração

Cefadroxila Cefaclor* Ceftriaxona Cefepima Ceftarolina


Cefazolina Cefamandol Ceftazidima
Cefalexina* Cefotetan Cefotaxima
Cefalotina Cefoxitina Cefoperazona
Cefapirina Cefprozil* Ceftizoxima
Cefradina* Cefuroxima Cefdinir*; Cefditoren
pivoxil*; Ceftibuteno*
Axetil Cefuroxima* Cefpodoxima proxetil*
*Agentes Orais

Atividade antimicrobiana das Cefalosporinas de Primeira, Segunda, Terceira, Quarta e Quinta


gerações:

 As Cefalosporinas de 1ª. geração tem atividade contra cocos gram-positivos, incluindo estreptococos viridans,
estreptococos hemolíticos do grupo A, e S. aureus. A atividade contra o H. influenzae é fraca;
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 Os estreptococos resistentes à penicilina também são resistentes a cefalosporinas de primeira geração.
 Entre as bactérias gram-negativas, E. coli, Klebsiella pneumoniae e P. mirabilistêm a maior probabilidade de
serem suscetíveis. Cocos anaeróbios gram-positivos em geral são suscetíveis, exceto o B. fragilis.
 Todas as cefalosporinas são inativas contra enterococos e estafilococos resistentes à meticilina.
 As cefalosporinas de 2ª. geração formam um grupo heterogêneo, com acentuadas diferenças individuais em
atividade e farmacocinética.
 Possuem atividade adicional sobre gram-negativos, espécies de Proteus e Klebsiella indol-positivos (incluindo
cepas resistentes a cefalosporinas de 1ª. geração), assim como M.catarrhalis e Neisseria sp.
 A cefuroxima é ativa contra o H. influenzae, incluindo cepas produtoras de β-lactamase, mas tem pouca
atividade contra o B. fragilis. Em contrapartida, cefoxitina e cefotetan são ativas contra muitas cepas de B.
fragilis.
 Em geral, os agentes de 2ª. geração são menos ativos contra microrganismos gram-positivos do que
cefalosporinas de 1ª. geração (a cefuroxima é uma exceção). Agentes de 2ª.geração não têm nenhuma
atividade contra P. aeruginosa.
 A maioria desses fármacos é ativa contra estafilococos (cepas não resistentes à meticilina), mas menos do que
cefalosporinas de 1ª. geração.
 As cefalosporinas de 3ª. e 4ª. gerações embora inativas contra enterococos inibem a maioria dos estreptococos
(a ceftazidima é uma exceção a essa regra).
 A Ceftriaxona e Cefotaxima oferecem a cobertura antipneumocócica mais confiável. Uma grande vantagem
dessas cefalosporinas é sua cobertura gram-negativa estendida, são mais ativas contra Serratia
marcescens, Providencia sp., Haemophilussp. e Neisseria sp., incluindo cepas produtoras de β-lactamase.
 A Ceftazidima tem uma atividade notavelmente fraca contra S. aureus e pneumococos. Porém tem uma
posição única entre todos os agentes de 3ª.geração porque é ativa contra P. aeruginosa. Acinetobacter sp.,
Citrobacter sp., Enterobacter sp.
 A Cefepima é a única cefalosporina de 4ª. geração atualmente disponível, é mais ativa
contra Enterobacter e Citrobacter, tendo uma atividade comparável à da ceftazidima contra P. aeruginosa, e
atividade gram-positiva similar à da ceftriaxona.
 Todas as cefalosporinas de 3ª. e 4ª. gerações são uniformemente ativas contra Streptococcus
pyogenes (Streptococcus do grupo A).
 A única cefalosporina de 5ª. geração disponível, ceftarolina, apresenta a singularidade de ser o único β-
lactâmico com atividade in vitro contra MRSA. Ao contrário de outros β-lactâmicos, a ceftarolina se liga à
PBP2a, uma proteína que liga a penicilina codificada pelo gene mecAno MRSA. Seu espectro de atividade
aproxima-se ao da ceftriaxona; portanto, é inativa contra P. aeruginosa, Acinetobacter sp. e B. fragilis.
 As cefalosporinas de 3ª.geração, apresentação oral te
 m pouco ou nenhuma prescrição no Brasil. Entre elas a Cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditoreno pivoxil,
cefixima e ceftibuteno são mais ativos do que a cefuroxima axetil contra agentes patogênicos gram-negativos.
Entretanto, nenhum desses agentes orais está à altura das cefalosporinas parenterais de 3ª. geração.
 Cefpodoxima proxetil, cefditoreno pivoxil e cefdinir são ativos contra MRSA, enquanto o ceftibuteno tem pouca
atividade (nenhum é ativo contra cepas resistentes a meticilina).
 Cefdinir, cefditoreno pivoxil e cefpodoxima proxetil são ativos contra cepas de Streptococcus
pneumoniae (pneumococo) sensíveis à penicilina, mas o ceftibuteno possui uma atividade marginal.
 Nenhuma das cefalosporinas orais é confiável contra S. pneumoniae de suscetibilidade intermediária ou
resistente à penicilina.
 Como outros membros dessa classe, esses fármacos são inefetivos contra enterococos e Listeria
monocytogenes.
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Profa. Lucilaide Oliveira Santos

EFEITOS COLATERAIS DAS CEFALOSPORINAS:

Em geral, são antimicrobianos com boa tolerância


Dentre as reações adversas descritas, as mais freqüentes são:
 Tromboflebite (1 A 5%);
 Hipersensibilidade (5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas, e 1ª 2,5%
nos pacientes sem este antecedente).
 Eosinofilia e neutropenia são raramente observadas.
 São pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas

Lembre-se: A anafilaxia é muito rara. Nos pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave
às penicilinas, o uso das cefalosporinas deve ser evitado.

3- CARBAPENENS ou CARBAPENÊMICOS

Carbapenens disponíveis: Imipenem, Meropenem e Ertapenem são os carbapenens disponíveis


atualmente na prática clínica nos EUA, Europa e Brasil (Quadro 09)

Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas;

São estáveis à maioria das ß–lactamases

Atividade antimicrobiana:

o Meropenem é um pouco mais ativo contra bactérias gram-negativas;

O Imipenem apresenta atividade um pouco superior contra gram-positivos.

O Ertapenem não tem atividade contra P. aeruginosa e A.baumannii.

Propriedades Farmacológicas:

Não são absorvidos por via oral, devem ser administrados por via endovenosa ou intramuscular ;
Níveis Séricos do Imipenem é mais baixo que do demais;

A ação da cilastatina, associada ao imipenem, é bloquear a enzima DHI-1 que degrada a droga
em sua passagem pelos rins, levando a um aumento do nível sérico deste antimicrobiano e
diminuindo a sua toxicidade renal;

O meropenem e ertapenem não necessitam desta enzima (cilastatina) para atingir níveis séricos
apropriados;

Pelo fato de não ser degradado pelas peptidases renais, o meropenem não apresenta
nefrotoxicidade;
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Apresentam baixa ligação a proteínas plasmáticas e a excreção é predominantemente renal.

Possuem penetração excelente em tecidos abdominais, respiratórios, bile, trato urinário, líquor
(meropenem) e órgãos genitais.

Mecanismo de resistência:

Devido a discretas diferenças, com relação ao mecanismo de resistência, podem ser encontradas
amostras sensíveis a um carbapenem e resistentes ao outro;
Esse fenômeno é relativamente raro e relacionado a mecanismo de resistência que envolve as
porinas;

Descrito principalmente em cepas de Pseudomonas aeruginosa.

INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS CARBAPENÊMICOS:

*Os Carbapenens não devem ser utilizados como primeira escolha no tratamento empírico de infecções
comunitárias ou hospitalares
São drogas de amplo espectro
Penetração na maioria dos sítios de infecção;

Podem ser utilizados no tratamento de infecções em que exista uma forte suspeita de microbiota
aeróbia e anaeróbia ou infecções causadas por organismos multirresistentes.

Apresentam eficácia no tratamento de pacientes graves com:

 infecção abdominal;
 infecções do sistema nervoso central;

 pneumonia;

 infecção de pele e partes moles;

 infecção do trato urinário;

 infecção ginecológicas;

 Constituem alternativa no tratamento de pacientes


granulocitopênicos febris.

O ertapenem, em contraste com os outros carbapenens, não tem atividade confiável contra P.
aeruginosa e Acinetobacter spp.
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Não deve ser utilizado como tratamento empírico de pacientes com infecção relacionada à
assistência à saúde, em instituições que apresentem alta prevalência por esses agentes.

É uma alternativa para tratamento de infecções por Klebsiella pneumoniae produtoras de


betalactamases de espectro estendido

Para continuidade de tratamento no domicílio por sua apresentação intramuscular e dose única
diária, porém é uma droga de alto custo.

EFEITOS COLATERAIS DOS CARBAPENÊMICOS:


 Geralmente são bem tolerados.
 O imipenem-cilastatina pode reduzir o limiar convulsivo, levando ao aparecimento de convulsões,
principalmente em pacientes idosos, com alteração da função renal ou cuja doença de base
predisponha a convulsões. Esses efeitos são menos observados durante o uso de meropenem.

 Dentre as alterações laboratoriais, foi relatado aumento de transaminases em 5% dos pacientes.

 Alterações hematológicas são raras, sendo as mais comuns trombocitose e eosinofilia.

 Reações gastrintestinais podem ocorrer em 3,8% dos casos, principalmente náuseas e vômitos.

 Pode haver reação cruzada em pacientes alérgicos à penicilina (1,2% dos casos).

3- MONOBACTANS
Foram descobertos em 1981 e são caracterizados por um anel monocíclico em sua estrutura.

No Brasil, temos disponível o AZTREONAM. Não é absorvido por via oral.

Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa.

A ligação protéica é de 50 a 60%.

Tem boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos orgânicos incluindo
ossos, próstata, pulmão, secreção traqueal, sistema nervoso central e trato gastrintestinal.

Mecanismo de ação:
Têm ação bactericida e atuam como as penicilinas e cefalosporinas, interferindo com a síntese da
parede bacteriana.

Espectro de Ação:
Enterobactérias
Não atua contra gram positivas (+), nem contra anaeróbios

Indicações:
Alergia -lactâmicos
Sepse hospitalar
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Profa. Lucilaide Oliveira Santos

INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS MONOBACTANS :


As enterobacteriaceas são normalmente sensíveis ao aztreonam.
Usado com sucesso no tratamento de:

o infecções do trato urinário;

o bacteremias;

o infecções pélvicas;

o infecções intra-abdominais;

o infecções respiratórias.

É uma alternativa útil aos aminoglicosídeos por não ser nefro ou ototóxico, assim como às penicilinas e
cefalosporinas, nos pacientes alérgicos.

 Não deve ser usado como droga única na terapia empírica de pacientes com suspeita de
infecções por cocos gram-positivos e/ou anaeróbios, pois não tem atividade para esses
microrganismos.
 Não deve ser usado como monoterapia em infecções graves por P. aeruginosa.

 Mantém-se ativo em meios ácidos, sendo uma opção no tratamento de abscessos


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EFEITOS COLATERAIS DOS MONOBACTANS:


Reações adversas ocorrem em 7% dos pacientes, mas apenas em 2% dos casos há necessidade
de suspender o tratamento.
Os mais comuns são reações locais relacionados à administração da droga, como dor no local da
aplicação intra-muscular ou flebite.

Reações sistêmicas como “rash”, náusea e vômitos também são relatadas.

Não foram observadas nefrotoxicidade, ototoxicidade ou alterações hematológicas relacionadas


ao uso do aztreonam.

Pode ocorrer elevação das transaminases hepáticas que retornam ao normal com a suspensão da
droga