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Marcas epigenéticas
Metilação de citosinas
RNA de interferência
Metilação de citosinas no DNA
Modificação covalente do DNA: substituição do H5 de citosinas por um
grupo metil (doador: S-adenosilmetionina - SAM).
DNA metiltransferases em mamíferos: DNMT1, DNMT2, DNMT3A,
DNMT3B, DNMT3L.
Tipos:
- de manutenção
- de novo
5-metilcitosina
Metilação de citosinas no
DNA
Ocorre nas sequências CpG in tandem, em ambas as fitas do DNA.
Ilhas CpG (promotores e regiões intergênicas)
Em mamíferos, 60% - 90% de todas as CpGs estão metiladas
ON
OFF
Metilação de citosinas no
DNA
Ocorre nas sequências CpG in tandem, em ambas as fitas do DNA.
Ilhas CpG (promotores e regiões intergênicas)
Em mamíferos, 60% - 90% de todas as CpGs estão metiladas
ON
OFF
Alterações no padrão de metilação
e a carcinogênese
A função normal da célula depende do equilíbrio entre dois eventos:
HIPOMETILAÇÃO X HIPERMETILAÇÃO
5-hidroximetilcitosina
Atividade
ON
transcricional
Modificação de histonas
Classes de histonas Modificações pós-traducionais :
H1, H2, H3 e H4 acetilação, metilação,
fosforilação e ubiquitinação
Funções:
Empacotamento do DNA e
Regulação da expressão gênica
Código de histonas
Código de histonas:
Conformação da cromatina
Acetilação de histonas
A acetilação de histonas ocorre em resíduos de lisina
Cromatina inativa
Hipoacetilação de H3 e H4
– regiões de baixa
atividade trascricional
Cromatina ativa
Hiperacetilação de H3 e
H4 – regiões ativas
transcricionalmente
Fosforilação de histonas
A fosforilação de histonas pode ocorrer em resíduos de serina, treonina e
tirosina.
Funções:
Sinalização para reparo de dano ao DNA (H2A, H2B...)
Regulação transcricional
Compactação da cromatina associada com a mitose/ meiose
Condensação da cromatina – fosforilação de T3, S10, T11 e S28
na H3
Descondensação da cromatina – fosforilação da H1
Compactação da cromatina e apoptose
Resíduo fosforilado pode determinar o reparo do dano ou a
apoptose da célula
Os mesmos eventos de fosforilação podem estar relacionados com múltiplos processos de
modulação da cromatina;
Existe uma interação entre as modificações pós-traducionais (MTPs) que ocorrem nas
histonas – caudas das histonas representam uma “plataforma” para várias MTPs.
Metilação de histonas
A metilação de histonas ocorre em resíduos de lisina.
O grau de metilação e o resíduo metilado estão envolvidos na
regulação transcricional – ativação ou repressão dependente da lisina
em questão.
Inativação do X
Imprinting genômico
Inativação do X
Organismos com sistema de determinação sexual XX/XY e XX/X0
precisam equalizar a dosagem dos genes ligados ao X em ambos os sexos.
Hipótese de Lyon:
Nas células somáticas femininas, apenas um cromossomo
X é transcricionalmente ativo;
A inativação do X ocorre entre o 13º-16º dia da vida
embrionária;
É aleatório e fixo para todas as células descendentes;
Falhas da inativação do X:
Em células embrionárias, após o 13º-
16º dia, a não inativação de um dos
cromossomos X é um evento letal.
Hipermetilação de
determinados promotores
ao longo do genoma
Alterações no padrão de
modificação de histonas
Diminuição da metilação indicando região
global de DNA heterocromática –
repressão da transcrição