SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS EM GENES DE REPARO E

SUSCEPTIBILIDADE AO CÂNCER DE MAMA: UMA REVISÃO INTEGRATIVA

CAPÍTULO 1

SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS EM GENES DE

REPARO E SUSCEPTIBILIDADE AO CÂNCER DE MAMA:
UMA REVISÃO INTEGRATIVA

Anderson Felix dos SANTOS1

Maria Eduarda de Sousa PAULO2
Bruna Beatriz Cavalcanti RODRIGUES3
Anna Paula dos Santos SILVA4
Maria Luiza Dias PERREIRA5
1
Orientador/ Mestrando em Biobologia Celular e Molecular, UFPB; 2,3,4,5Discente de
Graduação em Enfermagem, FACENE
andersonfelixsantosafs@gmail.com

RESUMO: O fracasso das funções nos mecanismos de reparo

leva a altas taxas de mutação, redução nos processos de
apoptose e aumento da sobrevida celular, bem como
predisposição à carcinogênese, Por este motivo, nos últimos
anos vários estudos foram conduzidos para investigar a
associação entre SNPs em genes de reparo do DNA e o risco
de câncer de mama em diversas populações. É, portanto,
objetivo deste estudo, identificar em periódicos publicados
Polimorfismos de Nucleotídeo Único em genes de reparo do
DNA relacionados ao câncer de mama. Este estudo consiste
em uma pesquisa bibliográfica desenvolvida, através do método
da Revisão Integrativa. A pesquisa foi composta por artigos
indexados e a busca ocorreu no mês de outubro de 2018, na
base de dados PUBMED utilizando as terminologias em língua
inglesa: “SNP”, “Breast Cancer” e “DNA Repair”, catalogadas
no DESC- Descritores em Ciência da Saúde. Ao observar os
resultados apontados pelos manuscritos analisados, contata-se
que diversos polimorfismos estão associados a um aumento
significativo do risco de desenvolvimento do câncer de mama.
Contudo, há um déficit de estudos epidemiológicos examinando
associações entre polimorfismos em genes de raparo por mal
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pareamento (MMR) (a exemplo dos genes MSH1 e MLH2) e
câncer de mama.
Palavras-chave: Câncer de mama. Reparo do DNA.
Polimorfismo de Nucleotídeo Único.
INTRODUÇÃO

O câncer consiste em um distúrbio do crescimento

celular maligno que causa progressiva perda da capacidade de
diferenciação celular e atinge uma parcela expressiva da
população mundial, devendo ultrapassar no ano de 2025, o
número de 20 milhões de casos (BRASILEIRO FILHO, 2017;
INCA, 2015).
Segundo dados do INCA, que desde 1995 estabelece
estimativas bieniais, o número de novos casos de câncer entre
os anos de 2018 e 2019 no Brasil devem ultrapassar os 600 mil,
dos quais, aproximadamente 119 mil tratam-se do câncer de
mama (INCA, 2017)
Esta tipo de neoplasia é a segunda mais frequente entre
a população feminina em muitos estados brasileiros e é
causada por uma combinação de fatores genéticos e
ambientais. Embora o mecanismo exato da carcinogênese do
câncer de mama ainda não seja totalmente compreendido,
alguns fatores de risco bem estabelecidos, como menarca
precoce, menopausa tardia, idade do primeiro filho,
nuliparidade e história familiar, já foram descritos. Além disso,
a exposição a fatores ambientais, como radiação ionizante e
substâncias químicas carcinogênicas, também tem sido
relacionada ao aumento dos riscos de câncer de mama por
romper a integridade do DNA (CHAI et al., 2015).
Esses danos podem ser reparados pelo sistema de
reparo de DNA, que desempenha um papel crítico na proteção

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contra mutações, mantendo integridade genômica e prevenção
da carcinogênese. Existem cinco principais vias de reparo de
DNA em mamíferos: reparo de excisão de base (BER), reparo
de excisão de nucleotídeos (NER), reparo de ruptura de fita
dupla, reparo de incompatibilidade (MMR) e reparo de
reticulação interstrand de DNA (reparo de ICL). Até hoje, mais
de 150 genes de reparo de DNA foram descrito em humanos.
Mutações altamente penetrantes em alguns deles causam
síndromes específicas caracterizadas pela aumento da
incidência de tumores, como síndrome de Bloom e xeroderma
pigmentoso, ou representam algumas neoplasias familiares,
incluindo câncer de mama familiar (SHADRINA et al., 2014).
Vários estudos epidemiológicos investigaram o papel
das variantes gênicas de reparo de DNA na etiologia do câncer
de mama, e várias abordagens para a seleção de variantes
genéticas têm sido empregadas (GRUNDY et al., 2016).
Evidências recentes mostram que há provavelmente
outros fatores de fundo genéticos que podem contribuir para o
desenvolvimento do câncer de mama, como polimorfismos no
metabolismo de hormônios esteroides e vias de reparo de DNA
(CONDE et al., 2009; SHADRINA et al., 2014; HSIEH et al.,
2016)
O fracasso das funções nos mecanismos de reparo leva
a altas taxas de mutação, redução nos processos de apoptose
e aumento da sobrevida celular, bem como predisposição à
carcinogênese (CONDE et al., 2009). Por este motivo, nos
últimos anos vários estudos foram conduzidos para investigar a
associação entre SNPs em genes de reparo do DNA e o risco
de câncer de mama em diversas populações (SHADRINA et al.,
2014; HSIEH et al., 2016)

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É, portanto, objetivo deste estudo, identificar em
periódicos publicados Polimorfismos de Nucleotídeo Único em
genes de reparo do DNA relacionados ao câncer de mama.

MATERIAIS E MÉTODO

Este estudo consiste em uma pesquisa bibliográfica

desenvolvida, através do método da Revisão Integrativa. A
Revisão Integrativa é uma metodologia específica de pesquisa
que sumariza um conteúdo ou referencial teórico para melhor
compreensão de uma questão, permitindo uma ampla análise
da literatura. Este método foi desenvolvido de acordo com os
propósitos da Prática Baseada em Evidências (PBE) e tem
como pressuposto um rigoroso processo de síntese da
realidade pesquisada, a partir das seguintes etapas:
estabelecimento da questão de pesquisa; critérios de inclusão
e exclusão; categorização e avaliação dos estudos; análise e
interpretação dos dados e síntese do conhecimento.
Pontanto, para guiar o estudo, definiu-se como questão
norteadora: quais estudos relacionam os SNPs em genes de
reparo do DNA ao câncer de mama?
A pesquisa foi composta por artigos indexados e a busca
ocorreu no mês de outubro de 2018, na base de dados
PUBMED utilizando as terminologias em língua inglesa: “SNP”,
“Breast Cancer” e “DNA Repair”, catalogadas no DESC-
Descritores em Ciência da Saúde.
A pesquisa com os descritores permitiu a localização de
104 artigos. Foram então, aplicados os critérios de inclusão: “full
text”, “10 years”, “Humans”, “Clinical Trial” and “Review”, que
cederam o refinamento da busca em um total de 69 artigos.

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Após a leitura dos trabalhos na íntegra, foram excluídos
36 artigos que não estavam relacionados ao objetivo do estudo,
permanecendo apenas 33 manuscritos. Após aplicado o critério
de exclusão: artigos que não apontam resultado de associação
entre algum SNP e Câncer de mama, restaram 25 manuscritos.

Fluxograma 1: Seleção dos artigos para categorização e

análise.

Fonte: pesquisa direta. 2018

Com o intuito de viabilizar a análise dos artigos que

integraram a revisão, utilizou-se um formulário de coleta de
dados adaptado, contendo informações sobre o ano de
publicação, título do artigo e SNPs associados ao câncer de
mama conforme resultados apontados no manuscrito.
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Os procedimentos de análise dos dados envolveram a
tradução do vernáculo, a leitura e releitura dos artigos e
distribuição dos dados no formulário de coleta, com posterior
análise dos conteúdos e dos pontos de convergência de cada
artigo para definição dos eixos temáticos que levaram a
discussão.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Para a estruturação da presente pesquisa foram

analisados um total de 69 documentos, dos quais somente 25
foram selecionados por condizerem com os critérios pré-
estabelecidos. No quadro (1) pode-se observar os estudos que
indicam a associação de SNPs ao Câncer de mama.

Quadro 1. Manuscritos selecionados no PUBMED, 2008-2018.

Cód. Ano Título SNPs/Genes
Associados ao BC
A1 2013 Assessing SNP- rs1130409/ APEX1
SNP interactions among DNA rs2297381/ RPAP1
repair, modification and rs1799977/ MLH1
metabolism related pathway rs769412/ MDM2
genes in breast rs1799943/ BRCA2
cancer susceptibility
A2 2013 Association between the rs115160714/TopBP1
c.*229C>T polymorphism of the
topoisomerase IIβ binding
protein 1 (TopBP1) gene
and breast cancer
A3 2016 Association of CYP2E1, STK15 rs3813867/CYP2E1
and XRCC1 Polymorphisms with
Risk of Breast Cancer in
Malaysian Women.

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A4 2013 Association of XRCC1 gene rs1799782/XRCC1
polymorphisms with breast
cancer susceptibility in Saudi
patients.
A5 2009 Associations between single 16888927,
nucleotide polymorphisms in rs16888997,
double-stranded DNA rs16889040/ RAD21
repair pathway genes and rs1120476/XRCC4
familial breast cancer. rs4986763/BRIP1
A6 2010 Breast Cancer Risk And rs861539/XRCC3
Common Single Nucleotide
Polymorphisms In Homologous
Recombination Dna
Repair Pathway Genes Xrcc2,
Xrcc3, Nbs1 And Rad51
A7 2013 The C allele of a rs1805414/PARP1
synonymous SNP (rs1805414,
Ala284Ala) in PARP1 is a risk
factor for susceptibility to breast
cancer in Saudi patients.
A8 2014 DNA glycosylases involved in rs1466785/NEIL2
base excision repair may be rs3847954/UNG
associated with cancer risk in rs3136811g/POLB
BRCA1 and BRCA2 mutation rs2072668,
carriers. rs2269112,
rs2304277/OGG1
A9 2014 A DNA repair variant in POLQ rs581553,
(c.-1060A > G) is associated to rs581553/POLQ
hereditary breast
cancer patients: a case-control
study.
A10 2016 DNA repair variants and breast rs3213282/XRCC1
cancer risk.
A11 2018 Exploring the deleterious SNPs rs3734091/XRCC4
in XRCC4 gene using
computational approach and
studying their association

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with breast cancer in the
population of West India.
A12 2009 Genetic variants of BLM interact rs2380165/BLM
with RAD51 to increase breast
cancer susceptibility.
A13 2013 Germline variants of base rs878157/PARP2
excision repair genes rs2072266,
and breast cancer: A rs2351002,
polymorphism rs2856268/POLG
in DNApolymerase gamma
modifies gene expression
and breast cancer risk.
A14 2013 Impact of genetic rs1130409/APEX1
polymorphisms in base
excision repair genes on the risk
of breast cancer in a Korean
population.
A15 2012 The Ku70 -1310C/G promoter KU70 -1310/XRCC6
polymorphism is associated
with breast cancer susceptibility
in Chinese Han population.
A16 2010 Multiplex genotyping of 1107 rs2856836/IL1A
SNPs from 232 candidate genes
identified an association
between IL1A polymorphism
and breast cancer risk.
A17 2009 A multistage genome-wide 2q35, 5p12, 5q11.2/
association study in breast MAP3K1
cancer identifies two new risk 8q24, 10q26/FGFR2,
alleles at 1p11.2 and 14q24.1 16q12.1/ TOX3
(RAD51L1).
A18 2016 Polymorphisms in DNA rs25487/XRCC1
repair genes and breast rs1799793/ERCC2
cancer risk in Russian
population: a case-control study.
A19 2013 Polymorphisms in the ERCC1 rs11615/ ERCC1
and XPF genes and risk rs6498486/XPF

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of breast cancer in a Chinese
population.
A20 2015 Population stratification effect ARG521LYS/EGRF
on cancer susceptibility in an
admixed population from
Brazilian Amazon.
A21 2011 A role for XRCC2 gene rs3218408,
polymorphisms in breast rs3218374/XRCC2
cancer risk and survival.
A22 2012 Single nucleotide polymorphism Thr241Met/XRCC3
(SNP) Thr241Met in the XRCC3
gene and breast cancer risk in
Polish women.
A23 2015 Single-nucleotide rs487848, rs532411,
polymorphisms in DNA bypass rs3218634/POLQ
polymerase genes and
association with breast
cancer and breast
cancer subtypes among African
Americans and Whites.
A24 2012 SNP-SNP interactions rs50872,
between DNA repair genes were rs10829626/ERCC2
associated with breast rs11078676/ RPA1
cancer risk in a Korean rs2808668,
population. rs1800975/XPA
rs2733532/XPC
A25 2009 Statistically significant rs13181/ERCC2
association of the single
nucleotide polymorphism (SNP)
rs13181 (ERCC2) with
predisposition to Squamous Cell
Carcinomas of the Head and
Neck (SCCHN) and Breast
cancer in the north Indian
population.
Fonte: Pesquisa direta. 2018

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Pode-se visualizar diversos polimorfismos associados a um
aumento significativo do risco de desenvolvimento do câncer de
mama. Contudo, há um déficit de estudos epidemiológicos
examinando associações entre polimorfismos em genes de
raparo por mal pareamento (MMR) (a exemplo dos genes
MSH1 e MLH2) e câncer de mama (MCCULLOUGH et al.,
2013).
Na via de reparo por pareamento desigual as bases mal
pareadas são identificadas e os segmentos de fita simples com
nucleotídeos incorretos são retirados pela ação do sistema de
reparo, que, logo depois consente que a enzima DNA-
polimerase adicione a base correta no espaço formado.
Todavia, caso existam polimorfismos em genes de reparo de
DNA, podem ocorrer diferenças individuais na atividade de
reparo, que podem induzir a carcinogênese.
Por este motivo, é necessário que genes desta via de
reparo sejam analisados mais amplamente, uma vez que há
comprovação de polimorfismos nestes (rs560246973/ MSH2 e
rs565410865/ MLH1) estão associados ao desenvolvimento de
outros tipos de neoplasia (CALIXTO et al., 2018).
Os genes da família XRCC, bem como da família ERCC
foram citados multiplas vezes como associados ao CM em
diversos artigos (MUTAIRI et al., 2013; SHEL et al., 2009;
SILVA et al., 2010; SING et al., 2018; VIEIRA et al., 2015).
Os genes XRCC1 localizam-se no cromossomo 19
(19q13.2), e codificam uma proteína de andaime crucial que
está intimamente associada com a via de reparo de excisão de
base (BER). A existencia de um polimorfismo nesta poderia
alterar a interação de XRCC1 com outras proteínas de reparo
de DNA dentro da complexo BER, aumentando assim as

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chances de danos no DNA, consequentemente, do
desenvolvimento de neoplasias (VIEIRA et al., 2015).
Já os genes ERCC2 (localizado na região cromossômica
19q13.3; Comprimento do gene 18984) codificam a proteína
ERCC2 / Xeroderma pigmentosa Tipo D (XPD), que é um dos
sete grupos de complementação genética que formam uma
Componente essencial da via de Reparo por Excisão de
Nucleotídeos - NER, uma importante via de reparo de DNA que
remove fotoprodutos da radiação UV e adutos volumosos de um
grande número de produtos químicos, ligações cruzadas e
danos oxidativos através da ação de 20 proteínas e vários
complexos multiproteicos (MITRA et al., 2009).
Em análise, foi possível ainda vizualisar o deficit de
produções brasileiras inerentes a temática cadastradas no
PUBMED. Apenas uma das publicações abringidas pelos
critérios de inclusão correponde a busca de polimorfismos em
genes de reparo associados ao cancer de mama (CM) na
população brasileira (Amazôia) (VIEIRA et al. 2015).
Constatou-se ainda que cronologicamente as produções
tem um padrão de decaimento, que varia em alguns períodos.
Essa redução impacta sobre o conhecimento atrelado a
descoberta de novos marcadores moleculares do cancer de
mama, entidade nosológica prevalente e considerada um grave
problema de saúde pública.

CONCLUSÕES

Diversos estudos citados na presente revisão reforçam

que as vias de reparo do DNA são indispensáveis a
manutenção do genoma humano. Por esse motive, é relevante
identificar polimorfismos associados a ela para prever a

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suceptibilidade ao desenvolvimento de neoplasias, incluindo o
cancer de mama.
Embora uma vasta quantidade de polimorfismos
identificados tenham sido analisados quanto sua associação ao
risco do desenvolvimento de cancer de mama, é pertinente
ainda explorar genes de vias de reparo até então não
analisadas como os genes MSH1 e MLH2 com vistas a
ampliação do conhecimento na área de modo a reverter a atual
situação de baixa quantidade de publicações, principalmente no
Brasil.
Reitera-se ainda a importância de se analisar a relação
entre a presença destes polimorfismos e a associação destes a
capacidade de agressividade da neoplasia.

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