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J Bras Nefrol 2002;24(3):147-52 147

Revisão: Ácido úrico e hipertensão arterial sistêmica –evidências e


controvérsias
Uric acid and systemic arterial hypertension – evidences and controversies
Carlos Alberto Balda, Frida Liane Plavnik e Agostinho Tavares
Universidade FFederal
ederal de São PPaulo.
aulo. São PPaulo,
aulo, SP
SP,, Brasil

Ácido úrico. Hiperten- Resumo


são. Doenças cardiovas- Diversos estudos conduzidos nas últimas seis décadas têm tentado correlacionar níveis
culares.
séricos elevados de ácido úrico a uma maior incidência de eventos cardiovasculares.
Uric acid. Hypertension.
Cardiovascular diseases. Estudos recentes concluíram que, em população portadora de hipertensão arterial, o
nível sérico de ácido úrico correlacionou-se à maior freqüência de eventos
cardiovasculares, fato validado também para a população geral. A literatura, assim, tem
consistentemente demonstrado forte associação entre nível de ácido úrico, como fator
independente, e mortalidade cardiovascular. Estudos utilizando drogas que podem, de
forma direta ou indireta, reduzir os níveis séricos do ácido úrico devem ser realizados
na tentativa de comprovar o efeito benéfico desse tratamento sobre a taxa de ocorrência
de eventos cardiovasculares.

Abstract
Many studies have been done in the last decades in attempt to correlate abnormal levels of
serum uric acid with a greater incidence of cardiovascular events. Recent studies concluded
that there is a correlation in subjects with essential hypertension. The same is probably valid
in a normal population as evidenced in many others studies. The reduction of serum uric acid
levels should be assessed since this treatment can be useful to reduce cardiovascular events.

I n t r o d u ç ã o risco já estabelecidos, como obesidade, hiperinsuline-


mia,3,4 hipertensão5 e associações dos mesmos.6,7
Diversos estudos conduzidos nas últimas seis dé- O aumento do conhecimento a respeito dessas as-
cadas têm tentado correlacionar níveis séricos eleva- sociações e de prováveis participações do ácido úrico
dos de ácido úrico à maior incidência de eventos car- no mecanismo de atividade endotelial e plaquetária
diovasculares, como angina, infarto, acidente vascular poderá indicar um valor terapêutico específico no tra-
cerebral e insuficiência arterial periférica.1,2 Tal fato tamento da hiperuricemia, proporcionando diminui-
objetivou algumas pesquisas no sentido de compro- ção nas taxas de eventos cardiovasculares.
var o envolvimento do ácido úrico na fisiopatogenia
de alterações cardiovasculares. Contudo, essa correla- A síntese do ácido úrico
ção tem sido difícil de ser demonstrada devido à asso- O catabolismo de ácidos nucléicos determina a
ciação de níveis elevados do ácido úrico a fatores de geração de purinas, sendo estas degradadas, o que

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ocasiona a formação do ácido úrico, reação que en- associados, não se demonstrou que o ácido úrico seja
volve a enzima xantina oxidase. Essa enzima é inibida um fator independente de risco para evento cardio-
quando se utiliza a droga alopurinol, ocasionando vascular.12-14 A conclusão desses estudos é a de que o
menor formação de ácido úrico e excreção urinária ácido úrico seria somente um marcador de obesida-
aumentada de hipoxantina e xantina, ambos precur- de, hiperinsulinemia, dislipidemia ou doença renal.
sores do ácido úrico.8 Outro problema que se apresenta é o uso concomi-
Grandes quantidades de purina na dieta do indiví- tante de diuréticos15 e salicilatos que têm como efeito
duo podem alterar de maneira importante o nível séri- colateral o aumento do nível sérico do ácido úrico.
co de ácido úrico. A quantidade de purinas nos ali- Essas variáveis também devem ser analisadas ao se
mentos é demonstrada no Tabela. avaliar o risco cardiovascular isolado da elevação dos
De maneira simplista, é chamado de ácido úrico o níveis de ácido úrico.9
que, na verdade, deveria ser denominado urato, pois Contudo, em trabalhos recentes, a determinação
a molécula predominante no pH fisiológico encontra- do ácido úrico como fator de risco independente para
se na forma de urato de sódio e em algumas partes do eventos cardiovasculares foi comprovada, inicialmen-
sistema urinário. Quando há pH inferior a 5,7, a molé- te, para grupos com características específicas, como a
cula predominante é a de ácido úrico. O ácido úrico é população diabética,16 mulheres em faixa etária avan-
um ácido fraco, encontra-se distribuído no fluido ex- çada17,18 e, principalmente, na população portadora de
tracelular e é excretado pelos rins. Para uma função hipertensão arterial sistêmica. Nesse caso, aproxima-
renal normal, o clearance de ácido úrico varia de 4 damente um quarto dos indivíduos apresenta níveis
ml/min a 14 ml/min, de forma que a diminuição pro- aumentados de ácido úrico. Além disso, outro fato in-
gressiva da filtração glomerular compromete de ma- teressante é que o ácido úrico elevado pode também
neira importante a excreção do ácido úrico. predizer o desenvolvimento de hipertensão arterial,
Assim, individualmente, o nível de ácido úrico de- independentemente de alteração na função renal.19
pende de fatores metabólicos determinados genetica- Alderman et al concluíram que, em população de
mente, como atividade enzimática, fatores nutricionais hipertensos, o nível sérico de ácido úrico correlacio-
e também pela eficiência de sua excreção renal.9 nou-se à maior freqüência de eventos cardiovascula-
res, especialmente no grupo com maiores concentra-
Ácido úrico como fator de risco cardiovascular ções séricas de ácido úrico, fato validado para todas
Uma correlação entre níveis elevados de ácido úri- as raças, porém com maior significância em indivíduos
co e aumento no risco de evento cardiovascular vem pertencentes à raça não-branca. A população perten-
sendo identificada em diversos trabalhos.1,10,11 cente ao maior quartil de dosagem do ácido úrico apre-
É sabido que a hiperuricemia está associada a ou- sentou chance 50% maior de ocorrência de evento car-
tros importantes fatores de risco para eventos cardio- diovascular quando comparada à população de quartil
vasculares, como hiperinsulinemia, dislipidemia e in- mais baixo. Outro dado interessante é que a correla-
suficiência renal, o que promove algumas dificuldades ção estatística entre nível sérico de ácido úrico e even-
nas análises estatísticas, principalmente quanto à ca- to cardiovascular foi ainda maior nos indivíduos com
racterização do ácido úrico como fator de risco inde- tratamento adequado para a hipertensão arterial, fato
pendente para evento cardiovascular. Em alguns es- não justificado pelo uso de diuréticos.20
tudos, após ajustes estatísticos para tais fatores Verdecchia et al também demonstraram associação

Tabela
Quantidade de purina dos alimentos
Alimentos com pequena quantidade: Alimentos com grande quantidade:
Produtos cereais: pães, bolos Carnes, peixes e frutos do mar
Ovos e laticínios Cogumelos
Doces e gelatinas Cerveja e outras bebidas alcoólicas
Manteiga, margarina e outras gorduras
Frutas, tomate e vegetais (exceto os citados ao lado) Feijão, lentilha, espinafre, couve-flor, aspargos
Fonte: Emmerson BT. N Engl J Med, 1996 vol 334,:pg 448.

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de níveis séricos de ácido úrico e evento cardiovascu- com relação à raça foi a de que indivíduos negros apre-
lar. Contudo, nesse estudo a significância foi determi- sentaram níveis séricos de ácido úrico consistentemente
nada somente para o quartil de ácido úrico mais ele- superiores aos dos brancos, sendo também o risco re-
vado (acima de 6,2 mg/dL para homens e de 4,6 mg/ lativo entre nível sérico do ácido úrico e a ocorrência
dL para mulheres), e tais indivíduos apresentavam hi- de eventos cardiovasculares muito maior na popula-
pertensão arterial não tratada.21 ção negra. Outra conclusão interessante do estudo é
Os trabalhos acima citados esclareceram algumas que, mesmo para populações com baixo risco cardio-
dúvidas a respeito do viés demonstrado em estudos vascular – indivíduos não-diabéticos, com pressão ar-
anteriores para a população de pacientes portadores terial normal e nível de colesterol normal –, o ácido
de hipertensão arterial tratados com diuréticos tiazídi- úrico permaneceu como fator de risco para eventos
cos. Excluindo-se tal grupo das análises, desapareceu cardiovasculares.26
a significância entre nível de ácido úrico e probabili- Ajustado para idade e independentemente do sexo,
dade de aparecimento de evento cardiovascular.13 o estudo Nhanes III demonstrou que os eventos de
Assim, para uma população específica de indiví- infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cere-
duos portadores de hipertensão arterial, níveis ele- bral apresentaram taxas mais elevadas de ocorrência
vados de ácido úrico podem indicar maior probabili- quanto maior o nível sérico de ácido úrico.27
dade de ocorrência de evento cardiovascular, Alguns detalhes devem ser levados em considera-
principalmente em indivíduos com dosagens mais ele- ção na comparação entre os estudos Framingham e
vadas.22 O próximo passo será discutir o ácido úrico Nhanes. Primeiro, a população de Framingham é pre-
como fator de risco para a população geral. dominantemente branca. Já o Nhanes conta com uma
população muito mais heterogênea. Outro ponto é que
Como fator de risco na população geral a mortalidade por causas cardiovasculares e não-car-
Estudos observacionais demonstraram níveis ele- diovasculares diferiram muito entre os estudos, sendo
vados de ácido úrico em indivíduos com doença coro- que, no Nhanes, a mortalidade cardiovascular foi duas
nariana, quando comparados a indivíduos sadios.23 vezes maior do que a demonstrada no estudo Framin-
Estudos mais recentes tentam evitar grupos com gham. Portanto, as diferenças entre as duas popula-
características muito individualizadas, com a finali- ções podem justificar as disparidades nas conclusões
dade de compor um grupo que represente a popula- a respeito do ácido úrico como fator independente de
ção como um todo e sem peculiaridades, como as ci- risco para eventos cardiovasculares.
tadas acima. Em suma, a literatura tem consistentemente de-
Importantes estudos populacionais, como Nha- monstrado forte associação entre nível de ácido úrico,
nes I (US National Health and Nutrition Survey), fa- como fator independente, e mortalidade cardiovascu-
lharam em demonstrar correlação entre nível sérico lar. Tal associação é mais forte em mulheres do que
de ácido úrico e eventos cardiovasculares na popu- em homens e mais predominante em indivíduos da
lação geral, sendo tal correlação identificada somen- raça negra do que nos da raça branca. Os mecanismos
te entre mulheres.24 de correlação entre o ácido úrico e o evento cardio-
Em outro importante estudo, gerado a partir dos vascular, entretanto, continuam muito obscuros.
dados de Framingham, concluiu-se que não haveria
correlação entre o nível sérico de ácido úrico e a ocor- O impacto direto do ácido úrico na função vascular
rência de eventos cardiovasculares, sendo o risco re- Alguns estudos têm demonstrado o envolvimento
lativo encontrado na população com nível elevado de do ácido úrico em alterações no metabolismo de lipí-
ácido úrico determinado por fatores associados, como, dios, assim como na fisiologia endotelial e plaquetá-
por exemplo, uso de diuréticos.25 ria. Estudos in vitro demonstraram que o ácido úrico
Uma análise mais cuidadosa do próprio estudo promove um aumento na oxidação de lipoproteínas
Nhanes em sua evolução identificou o ácido úrico como de baixa densidade (LDL), sendo este um passo deter-
fator de risco isolado para eventos cardiovasculares, minante na progressão da aterosclerose.28
independentemente de sexo e raça dos indivíduos. Com relação à atividade endotelial, estudo re-
Porém, há relação presente para os indivíduos com cente constatou correlação entre níveis elevados de
idade acima de 45 anos. Outra importante observação ácido úrico e menor resposta vasodilatadora medi-

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da na artéria braquial, fato que pode ser justificado exemplos.8 Entretanto, existem dados interessantes a
por uma menor atividade de fatores vasodilatadores respeito de efeitos uricosúricos indiretos de medica-
como o óxido nítrico.29 mentos utilizados na terapia da hipertensão arterial.
Quanto à função plaquetária, há estudos propon- Um exemplo claro desse fato é o losartan, um bloque-
do o envolvimento do ácido úrico no aumento de agre- ador de receptor da angiotensina II.
gação e adesão plaquetárias, fato que aumenta a pro- Dados do serviço em que este estudo foi realizado
babilidade de alterações vasculares.30 demonstraram efeitos importantes do losartan sobre o
Esses fatores podem, assim, comprovar a partici- metabolismo do ácido úrico.32 Foi constatada diminui-
pação do ácido úrico na fisiopatogenia de alterações ção significante do nível sérico de ácido úrico nos pa-
cardiovasculares.31 cientes em uso de losartan – ou da associação losartan
mais hidroclorotiazida – quando comparados a indiví-
Tratamento duos sem medicação ou àqueles em uso apenas de
Na literatura, é consenso o tratamento do ácido hidroclorotiazida (Figura 1).
úrico na população portadora de gota,9 porém, para Os dados do presente estudo também demonstra-
a população sem patologia gotosa ainda há grande ram um efeito agudo de aumento na excreção renal de
discussão. A partir dos dados expostos, talvez seja ácido úrico, sendo este mais precoce e mais intenso
possível propor o tratamento da hiperuricemia nos quando utilizadas 100 mg de losartan. Contudo, o
hipertensos, assim como também na população sem mesmo efeito esteve presente com dose de 50 mg por
hipertensão, mas com nível sérico de ácido úrico ele- via oral (Figura 2).
vado. Isto porque as observações citadas indicam Além disso, também foi demonstrado que a admi-
que o ácido úrico é um fator de risco isolado para a
ocorrência de evento cardiovascular entre os hiper- 1000
*
tensos e, provavelmente também, entre indivíduos
Ácido úrico (mg/g creatinina)

*
sãos. Estudos prospectivos são necessários para res- 800

ponder se o tratamento da hiperuricemia é capaz de


diminuir os eventos cardiovasculares comparado a 600

50mg (n=07)
população não tratada. * * 100mg (n= 06)
400
Até o momento, as alternativas terapêuticas para o
tratamento da hiperuricemia são escassas. Na realida-
*p <0,05 vs Basal

200
de, poucos são os medicamentos disponíveis; o alo- 0 60 120 180 240 300 360

purinol (Zyloric) e alguns uricosúricos como o pro- Tempo/minutos

benecid e a benzobromarona (Narcaricina) são raros Figura 2 – Efeito agudo do Losartan na excreção renal de ácido úrico.

HCTZ Losartan Losartan(100mg) 50 mg (n=7)


+ 100mg (n=6)
10 (25mg) (100mg) 7
HCTZ (25mg)

* ** *
8 *
* 6
*

6 *
5
4

4
2

0 3
Diurético Basal Semana2 Semana4 Semana6 Semana8 Antes Após Antes Após
*p<0,05 vs Diurético; p< 0,05 vs Basal ; **p <0,0063 vs Diurético (6 horas) (6 horas)
*p<0,05 vs Basal
Figura 1 – Efeito crônico do Losartan sobre os níveis séricos de ácido
úrico. (n=14) Figura 3 – Efeito agudo do Losartan sobre os níveis séricos do ácido úrico.

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nistração de 50 mg de losartan determinou queda sig- observação provavelmente seja válida também para a
nificante de nível sérico de ácido úrico, sendo tal efei- população geral.
to ainda maior com dose de 100 mg (Figura 3). O tratamento da hiperuricemia com drogas uri-
Tais dados levam a crer num efeito colateral bené- cosúricas e os inibidores da xantina oxidase têm seu
fico de redução dos níveis de ácido úrico que algumas papel bem definido na população de gotosos, po-
drogas, como o losartan, podem apresentar. rém nenhum dado atual confirma que o tratamento
de indivíduos com níveis elevados de ácido úrico
diminui a ocorrência de eventos cardiovasculares
C o n c l u s ã o nessa população.
Estudos utilizando drogas que possam, de forma
Diversos estudos demonstraram que, na popula- direta ou indireta, reduzir os níveis séricos do ácido
ção de hipertensos, o ácido úrico é fator de risco isola- úrico devem ser realizados na tentativa de comprovar
do para ocorrência de eventos cardiovasculares; tal o efeito benéfico desse tratamento.

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