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Uma célula se reproduz ao executar uma sequência organizada de eventos em que ela duplica
seu conteúdo e então se divide em duas. Esse ciclo de duplicação e divisão, conhecido como
ciclo celular, é o mecanismo essencial pelo qual todos os seres vivos se reproduzem. Em
espécies unicelulares, como bactérias e leveduras, cada divisão celular produz um novo
organismo completo. Em espécies multicelulares, sequências longas e complexas de divisões
celulares são necessárias à produção de um organismo funcional.
Para produzir duas células-filhas geneticamente idênticas, o DNA de cada cromossomo deve
ser, primeiro, fielmente replicado a fim de produir duas cópias completas, e os cromossomos
replicados devem então ser precisamente distribuídos (segregados) às células-filhas, de forma
que cada uma receba uma cópia de todo o genoma (Figura 17-1).
A função básica do ciclo celular é duplicar, de forma exata, a imensa quantidade de DNA nos
cromossomos, e então segregar com precisão as cópias em duas células-filhas geneticamente
idênticas. Esses processos definem as duas principais fases do ciclo celular. A duplicação dos
cromossomos ocorre durante a fase S (S de síntese de DNA), que requer de 10 a 12 horas e
ocupa cerca da metade do tempo do ciclo celular de uma célula típica de mamífero. Após a
fase S, a segmentação dos cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M (M de mitose),
que requer muito menos tempo (menos de uma hora em uma célula de mamífero). A fase M
compreende dois eventos principais: a divisão nuclear, ou mitose, durante a qual os
cromossomos copiados são distribuídos em um par de núcleos-filhos; e a divisão
citoplasmática, ou citocinese, quando a própria célula se divide em duas (17-2).
A maioria das células necessita de muito mais tempo para crescer e duplicar sua massa de
proteínas e organelas do que o necessário para duplicar seus cromossomos e dividir. A fim de
reservar, em parte, mais tempo para o crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases
de intervalo extras – a fase G1 e a fase G2. Assim, o ciclo celular eucariótico é tradicionalmente
dividido em 4 fases: G1, S, G2 e M. As fases G1, S e G2 juntas são chamadas de interfase (Figs
17-3 e 17-4).
As duas fases de intervalo também dão tempo para que a célula monitore o ambiente interno e
externo a fim de se assegurar de que as condições são adequadas e os preparativos estejam
completos, antes que as células se comprometam com as principais transformações das fase S
e mitose. Se as condições são desfavoráveis, as células retardam a progressão a G1 e podem
entrar em um estado de repouso especializado conhecido como G0, no qual podem
permanecer por dias, meses ou anos até que a proliferação seja retomada. Se as condições
extracelulares são favoráveis e os sinais para o crescer e se dividir estão presentes, as células
no ínicio de G1 ou G0 avançam até um ponto de comprometimento próximo ao fim de G1,
conhecido como Início (em leveduras) ou Ponto de Restrição (em mamíferos).
Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular são membros de uma família
de cinases conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks, cyclin-dependent kinases).
As atividades dessas cinases sobem e descem à medida que a célula avança no ciclo, levando a
mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que inicam ou regulam os
principais eventos do ciclo celular. O aumento das atividades de Cdks no ponto de verificação
G2/M, por exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas que controlam a condensação dos
cromossomos, a desintegração do envelope nuclear, a montgem do fuso e outros eventos que
ocorrem no início da mitose.
As mudanças cíclicas nas atividades de Cdks são controladas por um complexo arranjo de
enzimas e outras proteínas que regulam essas cinases. O mais importante desses reguladores
das Cdks são proteínas conhecidas como ciclinas. A menos que estejam fortemente ligadas a
-uma ciclina, as Cdks não têm atividades de cinase (Fig. 17-15). As ciclinas foram assim
denominadas porque sofrem um ciclo de síntese e degradação a cada ciclo celular. Existem
quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às
Cdks e em que funcionam. Todas as células eucarióticas necessitam de três dessas classes (Fig.
17-16):
A fosforilação de uma par de aminoácidos no topo do sítio ativo da cinase inibe a atividade de
um complexo de ciclina-Cdk. A fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida como Wee1
inibe a atividade das Cdks, enquanto a desfosforilação desses sítios por uma fosfatase
conhecida como Cdc25 aumenta a atividade das Cdks (Fig 17-18). Esse mecanismo regulador é
importante no controle da atividade das M-Cdks no início da mitose.
A ligação de proteínas inibidoras de Cdk (CKIs, Cdk inhibitor proteins) também regula os
complexos de ciclina-Cdk. A estrutura tridimensional de um complexo de ciclina-Cdk-CKI revela
que a ligação de CKI estimula um grande rearranjo na estrutura do sítio ativo da CKI, tornando-
o inativo (Fig 17-19). As células usam as CKIs primordialmente para auxiliá-las na regulação das
atividades de G1/S-Cdks e S-Cdks no início do ciclo celular.
MITOSE
Em seguida a conclusão da Fase S e à transição para a fase G2, a célula passa por uma
dramática agitação na fase M. Isso começa com a mitose, durante a qual as cromátides-irmãs
são separadas e distrbuídas (segregadas) a um par de núcleos-filhos idênticos, cada um com
sua própria cópia do genoma. A mitose é tradicionalmente dividida em cinco estágios: prófase,
prometáfase, metáfase, anáfase e telófase – primariamente definidos com base no
comportamento dos cromossomos visto no microscópio. Uma vez concluída a mitose, o
segundo principal evento da fase M – citocinese – divide a célula em duas metades, cada uma
com um núcleo idêntico.
Prófase – Cromossomos replicados e condensados. Fora do núcleo, o fuso mitótico se forma
entre os dois centrossomos.
Prometáfase – Desintegração do envelope nuclear. Os cromossomos podem agora se ligar aos
microtubulos do fuso via seus cinetocoros e são submetidos a movimentos ativos.
Citocinese – Citoplasma dividido em dois por ação do anel contrátil (actina e miosina), que
comprime a célula em duas e dá origem a duas células-filhas, cada uma com um núcleo.
De um ponto de vista de regulação, a mitose pode ser dividida em duas partes principais, cada
uma influenciada por sistemas distintos do controle do ciclo celular. Primeiro, um aumento
abrupto da atividade da M-Cdk no ponto de verificação G2/M desencadeia os eventos da
mitose inicial ou precoce (prófase, prometáfase e metáfase). Durante esse período, a M-Cdk e
várias outras cinases mitóticas fosforilam uma série de proteínas, levando à montagem do fuso
mitótico e à ligação destes aos pares de cromátides-irmãs. A segunda parte principal da mitose
começa na transição entre metáfase e anáfase, quando o APC/C provoca a destruição da
securina, liberando uma protease que clica a coesina e, com isso, inicia a separação das
cromátides-irmãs. O APC/C também desencadeia a destruição de ciclinas, levando a inativação
das Cdks e à desfosforilação de alvos das Cdks, o que é necessário a todos os eventos do final
da fase M, inclusive a conclusão da anáfase, a desmonstagem do fuso mitótico e a divisão da
célula por citocinese.
CITOCINESE
É o passo final do ciclo celular – a divisão do citoplasma. Sucede a cada mitose. Na maioria das
células animais, a citocinese começa na anáfase e termina pouco depois da conclusão da
mitose na telófase.
A primeira mudança visível na citocinese em uma célula animal é o aparecimento repentino de
uma prega, ou sulco de clivagem, na superfície celular. O sulco rapidamente se torna mais
profundo e se espalha ao redor da célula, até dividir completamente a célula em duas. Em
células animais e em muitos eucariotos unicelulares, a estrutura subjacente a esse processo é o
anel contrátil – um agrupamento dinâmico composto de filamentos de actina, filamentos de
miosina II e muitas proteínas estruturais e reguladoras. Durante a anáfase, o anel se monta
logo abaixo da membrana plasmática (Fig 17-49). O anel gradativamente se contrai, e, ao
mesmo tempo, a fusão de vesículas intracelulares com a membrana plasmática insere novo
material de membrana adjacente ao anel. Essa adição de membrana compensa o aumento da
área de superfície que acompanha a divisão citoplasmática. Quando a contração do anel é
concluída, a inserção e a fusão da membrana selam a brecha entre as células-filhas. Portanto,
pode-se considerar que a citocinese ocorre em quatro estágios: iniciação, contração, inserção
da membrana e conclusão.