Tratamento da epilepsia na

presença de comorbidades clínicas

Dr. Pedro André Kowacs
CRM-PR 11941

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Epileptologista-Sênior do Setor de Atendimento e

Cirurgia de Epilepsia do Instituto de Neurologia de Curitiba e Eletroencefalografista Sênior do Setor de
Eletroencefalografia e Videoeletroencefalografia do Instituto de Neurologia de Curitiba. Chefe do Serviço de
Neurologia do Instituto de Neurologia de Curitiba.
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dos autores. Código da Publicação: 4826.2017. Distribuição exclusiva à classe médica.
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Tratamento da
epilepsia na
presença de
comorbidades clínicas
Dr. Pedro André Kowacs
CRM-PR 11941
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Epileptologista-Sênior do Setor de Atendimento
e Cirurgia de Epilepsia do Instituto de Neurologia de Curitiba e Eletroencefalografista Sênior do Setor de
Eletroencefalografia e Videoeletroencefalografia do Instituto de Neurologia de Curitiba. Chefe do Serviço de
Neurologia do Instituto de Neurologia de Curitiba.
introdução
Tratar a epilepsia na presença de comorbida-
des nada mais é do que tratar o indivíduo como
um todo, e não apenas tratar os sintomas de
uma doença ou uma doença. Essa menção ao
indivíduo é conceitualmente essencial para
que se tenha um enfoque abrangente. Os
múltiplos conceitos que existem para o termo
comorbidade dependem do contexto no qual
são usados. Na prática médica, o foco é expli-
citamente tratar o paciente como um todo,
sem privilegiar uma única condição1.
Nesta revisão, os enfoques dados para comor-
bidade serão os de:
a) condição estatisticamente associada à
epilepsia;
b) condição que, quando presente, exige
uma abordagem terapêutica diferenciada.
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
Feinstein conceituou comorbidade como
“uma associação mais que fortuita entre duas
condições em um mesmo indivíduo”2. Ainda
que não tenha havido estudos para todas as
condições médicas, tem-se evidência de que,
em crianças com epilepsia, as comorbidades
mais prevalentes incluem transtorno de dé-
ficit de atenção e hiperatividade (TDAH),
distúrbios de humor e ansiedade, distúrbios
do espectro autista e problemas comporta-
mentais3. Adultos com epilepsia são mais fre-
quentemente diagnosticados com distúrbios
de humor, ansiedade e dificuldades sociais3.
Assim sendo, as condições neuropsicológicas
mais prevalentes em portadores de epilepsia
são os déficits neuropsicológicos específicos, a
deficiência mental, o transtorno do déficit de
atenção com ou sem hiperatividade, os trans-
tornos do humor, os transtornos ansiosos, as
psicoses e a migrânea.
3
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
Tratando portadores de epilepsia associada a deficiência
mental e/ou a déficits neuropsicológicos específicos
Já é amplamente comprovado que a presença
de comprometimento intelectual traz asso-
ciado um risco maior para condições neurop-
siquiátricas4,5. Obviamente, a identificação de
sintomas de toxicidade medicamentosa, em
pacientes com comprometimento intelectual
moderado a grave, é prejudicada pelas difi-
culdades de comunicação6. Ainda, em porta-
dores de encefalopatias epilépticas, sintomas
de toxicidade medicamentosa podem passar
despercebidos ou ser interpretados como par-
te do espectro sintomático da doença de base.
Em casos de crianças e/ou adultos que apre-
sentam déficit intelectual moderado e grave,
faz-se necessária a orientação não apenas do
paciente e da família, mas também do cui-
dador, sempre que presente. Particularmen-
te nesses indivíduos, deve-se estar atento a
possíveis efeitos negativos de medicamentos
sobre o desempenho intelectual. Dentre es-
tes, destaca-se o topiramato, o qual não in-
frequentemente compromete, entre outras, a
memória de trabalho, a resposta psicomotora
e as habilidades verbais, e, mais raramente,
pode até mesmo levar à encefalopatia com
sintomas de confusão, sonolência, delírio,
ataxia e comprometimento da concentração.
Quanto ao comportamento e ao humor, o
topiramato tem efeitos mistos, podendo levar
a manifestações neuropsiquiátricas, como de-
pressão, sintomas psicóticos e comportamen-
to agressivo7.
No entanto, pelo menos em um estudo em
portadores de epilepsia associada a compro-
metimento intelectual, o topiramato mostrou
um efeito positivo sobre as crises e a qualida-
de de vida8. Apesar deste resultado comple-
4
tamente positivo provavelmente ser secun-
dário a uma baixa amostragem, serve para
lembrar que a exceção não confirma a regra
e, portanto, o topiramato pode ser prescrito a
essa população, ainda que seja recomendável
observar possíveis impactos negativos sobre
as habilidades neuropsicológicas.
Apesar de valproato/divalproato serem con-
siderados medicamentos bem tolerados do
ponto de vista cognitivo, disfunções cogni-
tivas secundárias à hiperamonemia oligos-
sintomática podem ocorrer. Em casos mais
extremos, os pacientes podem apresentar, em
qualquer fase do tratamento, encefalopatia,
que se manifesta, de forma aguda ou suba-
guda, com sintomas de letargia, depressão
da consciência, desorientação, alentecimento
cognitivo e, eventualmente, déficits neuroló-
gicos focais.
Outros sintomas da encefalopatia por hipera-
monemia induzida por valproato incluem vô-
mitos, asterixis, ataxia, aumento da frequên-
cia das crises epilépticas e coma9. Fatores de
risco incluem baixa idade, comprometimento
intelectual prévio, politerapia antiepiléptica/
neuroléptica e início de uso concomitante
de topiramato. O tratamento dessa condição
potencialmente grave envolve a suspensão
de valproato/divalproato, medidas para ence-
falopatia hepática (ex.: lactulona), a adminis-
tração de carnitina e, nos casos mais graves,
até mesmo hemodiálise9. Uma vez que a do-
sagem de níveis séricos de amônia costuma
ser problemática e dificilmente realizada pela
maioria dos laboratórios, sugere-se que o res-
pectivo manejo seja realizado quando houver
forte suspeição clínica.

Já os tão propalados efeitos deletérios do fe-
nobarbital sobre a cognição não foram de-
monstrados em estudos comparativos com
outros antiepilépticos, achado que eventual-
mente pode ser atribuído à pequena amostra
desses estudos10. Outro ponto a ser discutido
é a prescrição de benzodiazepínicos, como o
clobazam, cujo uso como medicação adjuvan-
te e/ou de resgate é bastante popular. Apesar
de faltarem estudos que definam a real preva-
lência do desenvolvimento de tolerância, agi-
tação paradoxal e/ou sialorreia, estes são pos-
síveis efeitos colaterais a serem monitorados6.
A pouca literatura sobre o impacto da feni-
toína sobre a função cognitiva dificulta sua
análise, porém há evidências na literatura de
que esse medicamento possa, além de com-
prometer o equilíbrio, diminuir as habilida-
des visomotoras, possivelmente também por
seus efeitos sobre o cerebelo11.
Ainda que não seja mencionado como um
dos sintomas tóxicos maiores, o autor já pre-
senciou casos em que a fenitoína, em níveis
terapêuticos, determinou importante embo-
tamento cognitivo, o qual não fora percebido
durante muitos anos de tratamento, em razão
da baixa demanda intelectual da paciente.
Dentre os antiepilépticos, demonstrou-se que
a oxcarbazepina e a eslicarbazepina (não co-
mercializada no Brasil) não causam impacto
significativo sobre a função cognitiva12 e a
lamotrigina e gabapentina são bem toleradas
e determinam baixo impacto na função cog-
nitiva de indivíduos com comprometimento
intelectual13,14. Além disso, a lamotrigina foi
descrita como tendo um impacto positivo no
estado de alerta e no nível de atividade. No
entanto, deve-se evitá-la em pacientes com
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
síndrome de Dravet, pelo risco de induzir
aumento na frequência de crises15, fenôme-
no que também pode ocorrer, ainda que em
menor proporção, naqueles com a síndrome
de Lennox-Gastaut14. No entanto, esse pos-
sível efeito não contraindica seu uso nessa
condição, especialmente quando associado
a divalproato e a benzodiazepínico16. Aspec-
tos positivos sobre o desempenho intelectual
também foram descritos para levetiracetam e
vigabatrina, ainda que para essa última a lite-
ratura seja conflitante.
Por outro lado, é importante mencionar que
existem evidências de que metilfenidato
possa melhorar não apenas a atenção, mas
também a função cognitiva de portadores de
epilepsia associada a comprometimento inte-
lectual, sem haver risco de aumento da fre-
quência de crises17.
Recentemente, um comitê canadense estu-
dou as normas de transição entre a epilepsia
da infância e a do adulto, as quais incluem
uma série de medidas, algumas delas relacio-
nadas às comorbidades e outras, ao tratamen-
to. Basicamente, os autores defendem que a
etiologia das epilepsias associadas a compro-
metimento intelectual deve ser estudada à
luz das novas tecnologias e tanto a adesão
ao tratamento como a presença de possíveis
comorbidades psiquiátricas devem ser ativa-
mente rastreadas tanto pelo neuropediatra
quanto pelo neurologista.
A presença de déficits neuropsicológicos es-
pecíficos pode ser limitante para portadores
de epilepsia. São bem conhecidos os déficits
nas memórias verbal e visoespacial em porta-
dores de epilepsia dos lobos temporal esquer-
do e direito, respectivamente. Outros padrões
5
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s

de déficits específicos mais sutis podem ocor-
rer, sempre que houver alguma lesão cere-
bral e/ou zona disfuncional cujo papel não foi
compensado pela neuroplasticidade. Em pa-
cientes já estigmatizados pela epilepsia, esses
déficits podem levar a dificuldades escolares,
laborativas e sociais. Identificá-los e encami-
nhar o paciente para reabilitação cognitiva é
fundamental.
Ji e Findling elaboraram diretrizes clínicas a
serem prescritas a portadores de limitações
intelectuais, as quais podem ser apreciadas a
seguir, com modificações (Tabela 1)17.

Tabela 1. Diretrizes para o manejo de indivíduos com limitações intelectuais e epilepsia17.

1. A deficiência intelectual e a epilepsia provavelmente se manterão ao longo da vida, e

a farmacoterapia deve ser considerada apenas como parte de um plano de tratamento
multidisciplinar (terapia comportamental, educação especial, treinamento de habilidades
sociais e sociais etc.)

2. Deve-se realizar a análise do comportamento funcional, o manejo comportamental e as

modificações ambientais antes de se considerar a farmacoterapia

3. Deve-se sempre tratar os sintomas cuja relevância justifique os riscos de eventos adversos

4. Preferencialmente, deve-se obter consentimento informado apropriado, com discussões

aprofundadas sobre a relação risco-benefício e alternativas de tratamento, principalmen-
te para aqueles tratamentos que envolvam mais risco (exs.: possibilidade da síndrome de
Steven-Johnson para lamotrigina, complicações de tratamentos cirúrgicos de epilepsias
refratárias)

5. Os sintomas-alvo devem ser identificados para cada medicamento e a eficácia do trata-

mento deve ser rastreada regularmente, com resultados objetivos (frequência, duração e
gravidade dos sintomas e escalas de classificação)

6. Comece com uma dose baixa e titule-a devagar (start low, go slow), para minimizar os
eventos adversos e aumentar a tolerabilidade

7. Monitore possíveis eventos adversos de forma ativa e regular e, sempre que possível,
utilize questionários e/ou escalas

8. Minimize a polifarmácia para diminuir a interação entre drogas e medicamentos, eventos

adversos e quebras na adesão ao tratamento

9. Lembre-se do seguinte aforisma: "Use a mínima dose efetiva ou a máxima dose tolera-
da" na consecução do efeito terapêutico. Conforme o papel do fármaco em questão, ava-
lie a possibilidade de retirar algum(ns) medicamento(s), sendo individualizada para cada
paciente

6

Tratando portadores de epilepsia associada a transtorno
do déficit de atenção com ou sem hiperatividade
Em portadores de transtorno do déficit de
atenção sem ou com hiperatividade associado
à epilepsia, em geral o médico-assistente tem
a seguinte dúvida: prescrever um medica-
mento que aumenta a atividade cortical para
um indivíduo no qual o tratamento da epilep-
sia tende a diminuí-la. Antes de diagnosticar
TDAH em um indivíduo com epilepsia, o mé-
dico deve atentar para que esse paciente não
esteja ingerindo algum medicamento que te-
nha impacto sobre as habilidades intelectuais,
pois o efeito desses fármacos sobre a atenção
e outras funções cognitivas pode confundir
o diagnóstico (vide tópico anterior). TDAH é
diagnosticado mediante a aplicação de dife-
rentes questionários, dentre os quais FNAP
-IV, para crianças, e AFRS-18, para adultos.
Quando comórbido com epilepsia, para seu tra-
tamento podem ser prescritos principalmen-
te metilfenidato, mas também atomoxetina,
clonidina e guanfacina17,18, apesar da possibili-
dade de metilfenidato exacerbar as crises19,20.
Quanto à modafinila, apesar de seu uso ter
sido descrito como associado à exacerbação
Tratando portadores de epilepsia associada à migrânea
Embora tanto a migrânea quanto a epilepsia
sejam desordens paroxísticas de natureza
neural, seus pontos em comum são mínimos,
seja no que tange à sua fisiopatologia, seja no
que tange a suas manifestações clínicas. No
entanto, a coincidência de ambas e a preva-
lência aumentada de familiares migranosos
em indivíduos portadores de epilepsia e de
familiares com epilepsia em indivíduos mi-
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
de crises, uma revisão recente descartou tal
relação, considerando sua administração se-
gura em portadores de epilepsia21. O autor
também lembra que a modafinila é indutora
do sistema do citocromo P450, podendo, por-
tanto, diminuir os níveis séricos e, assim, a
eficácia dos medicamentos processados por
esse circuito metabólico, como contraceptivos,
carbamazepina e clobazam21. Além disso, mo-
dafinila também inibe o CYP2C9, o que pode
elevar os níveis, a eficácia e os efeitos adver-
sos de fenobarbital, primidona e fenitoína21.
Ainda que o uso de abordagens comporta-
mentais, de biofeedback ou de medicamentos
não estimulantes no tratamento do TDAH
fosse teoricamente preferível, o maior peso
das evidências favorece o uso de metilfenida-
to, desde que tomadas as devidas precauções,
como a obtenção de eletrocardiograma prévio
ao tratamento. Não custa lembrar que essa é
uma das possíveis interpretações da literatura
disponível e a escolha do tratamento deve ser
sempre individualizada e ponderada entre a
opinião médica e as considerações do paciente.
granosos22 são achados que sinalizam para
que mais pontos em comum do que aqueles
aparentes existam entre ambas as condições.
Portanto, não surpreende que diversos antie-
pilépticos tenham efeito profilático sobre as
crises de migrânea23-28, coincidência que pode
simplificar o tratamento, como o preconizado
pelo “princípio da navalha de Occam”.
7
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
Os medicamentos antiepilépticos com efeitos
terapêuticos sobre a migrânea estão dispostos
no tabela 2.
Em geral, as doses utilizadas para o tratamen-
to da migrânea são sempre menores do que
aquelas para o tratamento da epilepsia. Caso
o fármaco em questão seja adicionado ao tra-
tamento prévio como coadjuvante no trata-
mento da epilepsia e da migrânea, sua dose
deverá ser, no mínimo, aquela efetiva para o
tratamento da migrânea.
É claro que as doses mencionadas no tabela 2
são apenas aquelas comprovadas pela literatu-
ra, não havendo contraindicação formal ao uso
de doses mais elevadas, conforme a gravidade
do caso e a falta de resposta. É importante lem-
brar que tanto o valproato quanto o divalproa-
to podem inibir o metabolismo da lamotrigina
e determinar aumento significativo de seu ní-
vel sérico, levando à toxicidade e a risco au-
mentado para a síndrome de Steven-Johnson.
Da mesma forma e conforme foi mencionado,
a coadministração de valproato/divalproato e
topiramato pode precipitar quadro de hipera-
Tabela 2. Antiepilépticos efetivos aprovados no Brasil para o tratamento da migrânea29.
Topiramato 25 a 200 mg/dia
Valproato ou
250 a 1.000 mg/dia
divalproato
Ácido
300 a 1.000 mg
valproico
8
monemia – relacionada ao primeiro – assin-
tomática, oligossintomática ou grave, em sua
forma encefalopática.
Em casos de crises epilépticas desencadeadas
por aura migranosa, dúvidas podem surgir
sobre a natureza do episódio, se migranoso ou
se epiléptico. Esse tema foi amplamente revi-
sado em diversos artigos30 e, segundo o autor,
a melhor maneira de diferenciar os episódios
de aura migranosa versus aura epiléptica sen-
sitivo/sensorial é pelo critério de duração.
Já a diferenciação entre migrânea com aura
confusional e migrânea com aura hemiplégi-
ca prolongada e/ou complicações da migrâ-
nea necessita de diagnóstico diferencial com
outras condições, assim como a da epilepsia,
frequentemente com a utilização de exames
de neuroimagem e eletroencefalograma ou
até mesmo de videoeletroencefalograma.
Por outro lado, há relatos de exacerbações
de crises de migrânea e até mesmo de esta-
do migranoso induzidos pela oxcarbazepina31,
o que recomenda cautela na indicação desse
fármaco a indivíduos com epilepsia e episó-
dios migranosos.
Migrânea com aura, migrânea sem aura, migrâ-
nea crônica associada ou não ao uso excessivo de
antimigranosos específicos, inespecíficos e mistos
Migrânea com aura, migrânea sem aura, migrâ-
nea crônica associada ou não ao uso excessivo de
antimigranosos específicos, inespecíficos e mistos
Tratamento agudo de crises de migrânea e estado
migranoso (formulação para uso endovenoso)
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s

Tratando portadores de epilepsia associada a transtornos

do humor e/ou a transtornos ansiosos
Um estudo recente no Canadá identificou
que a prevalência de qualquer transtor-
no mental em portadores de epilepsia era
de 35,5% (24,4% de transtornos de humor,
34,2% de distúrbios de humor, incluindo dis-
timia, 17,4% de distúrbios de depressão maior,
22,8% de transtorno de ansiedade e 6,6% de
transtorno de pânico/agorafobia)32. Apesar
da variabilidade nos dados, há um consenso
geral de que os distúrbios psiquiátricos são
mais prevalentes em pacientes com epilepsia
do que na população em geral. Os transtor-
nos de ansiedade são as comorbidades neu-
ropsiquiátricas mais frequentes em adultos
com epilepsia, com taxas de prevalência que
variam de 25% a 30%.
Um estudo verificou sintomas de depressão
em 55% dos pacientes epilépticos entrevista-
dos, dos quais até 30% tinham ideação suicida.
Existem achados que indicam que as taxas de
suicídio sejam dez vezes maiores em epilépti-
cos do que na população em geral. Enquanto
a depressão, frequentemente descrita como
atípica, está associada à ocorrência de crises
parciais, particularmente em portadores de

Tabela 3. Critérios para o diagnóstico de depressão maior33.

A. Cinco (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo período de
duas semanas e representam uma alteração do funcionamento anterior. Pelo menos um
dos sintomas é humor deprimido ou perda de interesse ou prazer
1. Humor deprimido a maior parte do dia, quase todos os dias (em crianças e adolescentes,
pode ser humor irritável)
2. Interesse ou prazer marcadamente diminuído para todas ou quase todas as atividades,
quase todos os dias
3. Perda de peso significativa sem dieta, aumento de peso ou oscilações de peso (em crianças,
considere a falta de obter ganho de peso esperado)
4. Insônia ou hipersonia quase todos os dias
5. Agitação ou alentecimento psicomotor quase diário
6. Fadiga ou perda de energia constantes
7. Sentimentos de desvalia ou culpa excessiva ou inapropriada
8. Diminuição do raciocínio ou concentração
9. Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recor-
rente sem um plano específico, tentativa de suicídio ou um plano específico para cometer
suicídio

B. Os sintomas causam distúrbio ou comprometimento clinicamente significativo em áreas

sociais, ocupacionais ou outras áreas do funcionamento

C. O episódio não é atribuível a uma substância nem a outra condição médica

9
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s

epilepsia do lobo temporal, os transtornos de
ansiedade estão associados a início precoce
das crises e à maior frequência destas, assim
como à história familiar de epilepsia32.
Para identificar a existência de um trans-
torno depressivo, os clínicos devem indagar
sobre a presença e duração de uma série de
sintomas descritos no tabela 3.
Entre os transtornos de humor, é importante
também detectar o transtorno afetivo bipolar
(TAB), bem como diferenciar o episódio de-
pressivo do TAB de depressão maior. Segundo
o Manual diagnóstico e estatístico de transtor-
nos mentais, quinta edição (DSM-5), o diag-
nóstico de TAB é realizado ao se detectar um
episódio de mania (TAB tipo I) ou hipomania
(TAB tipo II), seguindo os critérios apresenta-
dos no tabela 4.
Além do critério de tempo, outra diferença
entre a mania e a hipomania é a intensidade,
pois esta mostra sintomatologia mais branda,
com menos impacto funcional, sem a necessi-
dade de internamento ou sintomas psicóticos
associados. No entanto, na vigência de epilep-
sia, frequentemente TAB se manifesta de for-
ma pleomórfica com sintomas atípicos, além
de ciclagem mais rápida entre os episódios34.

Tabela 4. Critérios para o diagnóstico de mania e hipomania33.

A. Um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritá-

vel e aumento anormal e persistente da atividade dirigida a objetivos ou da energia, com
duração mínima de uma semana para mania ou quatro dias para hipomania, presente
na maior parte do dia, quase todos os dias (ou qualquer duração, se a hospitalização for
necessária)

B. Durante o período de perturbação do humor e aumento da energia ou atividade, três (ou

mais) dos seguintes sintomas (quatro se o humor é apenas irritável):
1. Autoestima inflada ou grandiosidade
2. Redução da necessidade de sono
3. Mais loquaz que o habitual ou pressão da fala
4. Fuga de ideias ou experiência subjetiva de que os pensamentos estão acelerados
5. Distraibilidade
6. Aumento da atividade dirigida a objetivos ou agitação psicomotora
7. Envolvimento excessivo em atividades com elevado potencial para consequências doloro-
sas (exs.: compras, investimentos, indiscrições sexuais, abuso de substâncias)

C. A perturbação do humor é suficientemente grave a ponto de causar prejuízo acentuado

no funcionamento social ou profissional ou necessitar de hospitalização

D. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância (exs.: droga de abuso,
medicamento, outro tratamento) nem a outra condição médica

10

Nos diagnósticos diferenciais importantes
na bipolaridade associada à epilepsia entram
os sintomas comportamentais peri-ictais e o
transtorno disfórico interictal (TDI) proposto
por Blumer et al.35. Há, ainda, muita discussão
sobre a validação dos critérios diagnósticos
desse transtorno. Atualmente, os sintomas
sugeridos são distimia flutuante, irritabilida-
de, euforia, anergia, medo, ansiedade, dor e
insônia.
Já os transtornos de ansiedade em epilepsia
podem ser de natureza ictal ou interictal.
Quando ictal, podem fazer parte da aura ou
ser uma manifestação do medo de crises,
ocorrer temporariamente ligados a convul-
sões ou como eventos interictais. Pacientes
apresentam-se com inquietude associada à
fadiga, falta de concentração, insônia, irrita-
bilidade e contratura muscular. Quanto aos
distúrbios fóbicos, estes podem ser mais fre-
quentes naqueles casos em que as crises se-
jam mal controladas ou refratárias32. Particu-
larmente em pacientes com epilepsia do lobo
frontal, por vezes, pode ser difícil diferenciar
crises do lobo frontal da agitação ansiosa cau-
sada pelo medo de crises e, portanto, escolher
o melhor esquema terapêutico.
Pelo impacto na vida de quem delas padece,
tanto a depressão quanto a ansiedade devem
ser ativamente rastreadas e, uma vez pre-
sentes, tratadas, não sem antes ser avaliadas
quanto ao risco de suicídio. Pacientes com
risco de suicídio devem ser orientados a fi-
car sob vigilância de familiares até que sejam
avaliados por um psiquiatra quanto à necessi-
dade de internação em unidade especializada.
O manejo de quadros depressivos associados
à epilepsia e à ansiedade começa sempre que
possível com um ajuste no tratamento antie-
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
piléptico. De forma geral, a carbamazepina e
a lamotrigina têm efeito positivo sobre o hu-
mor. Esse efeito positivo da lamotrigina foi
confirmado pelo estudo SANAD, que reve-
lou redução no desenvolvimento de depres-
são em pacientes submetidos a tratamento
antiepiléptico com esse fármaco36. Um efeito
estabilizador do humor também é apresenta-
do pelo valproato/divalproato, bastante efe-
tivos no manejo de casos de ciclagem rápida.
Já topiramato, considerado estabilizador do
humor depressivo, pode levar a quadros de
irritabilidade, devendo seu uso ser judicioso.
Portadores de transtorno de ansiedade gene-
ralizada podem ser tratados com pregabalina
e aqueles com sintomas fóbicos, igualmente
com pregabalina ou gabapentina32. A tabela 5
mostra uma divisão dos fármacos antiepilép-
ticos conforme seus efeitos sobre o humor e a
ansiedade.
No caso de coexistirem sintomas compatíveis
com transtorno dos impulsos, como binge-
eating, bulimia ou craving, ou transtornos an-
siosos, topiramato pode ser uma boa opção36.
Não apenas indicar um medicamento com-
patível com o quadro psíquico do paciente é
importante, mas também retirar aqueles que
possam estar influenciando no seu psiquis-
mo. Neste sentido, é importante lembrar o
marcado efeito depressivo que pode ser vis-
to em indivíduos que utilizam fenobarbital e,
em menor grau, vigabatrina.
Por outro lado, topiramato pode desencadear
quadro de irritabilidade e agressividade e le-
vetiracetam pode resultar em alterações do
comportamento com pensamento delirante,
irritabilidade e humor depressivo. A possí-
vel exacerbação de sintomas depressivos por
11
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s

Tabela 5. Antiepilépticos conforme o seu impacto no humor e na ansiedade37.

Antiepilépticos Antiepilépticos
gabaérgicos/ansiolíticos antiglutamatérgicos/antidepressivos

Fenobarbital Lamotrigina

Benzodiazepínicos Carbamazepina

Acido valproico Oxcarbazepina

Gabapentina Eslicarbazepina*

Pregabalina

Vigabatrina

Topiramato

*não comercializada no Brasil.

Tabela 6. Possível impacto dos antidepressivos no limiar para crises epilépticas40.

Podem reduzir o limiar

Podem aumentar o limiar
quando em doses elevadas

Fluoxetina Tricíclicos

Paroxetina Bupropiona

Citalopram Trazodona

Escitalopram Sertralina

Mirtazapina Venlafaxina

12

medicamentos antiepilépticos foi motivo
de estudo da Food and Drug Administration
(FDA), que, com base em uma metanálise,
lançou um alerta nesse sentido38. Apesar de
o estudo da FDA ter sido contestado por ini-
ciativas paralelas de outras instituições39, fica
a mensagem de que portadores de epilepsia
devem ser ativamente avaliados pelo médi-
co-assistente quanto a ideação e risco de sui-
cídio. Uma vez identificada ideação suicida,
seus acompanhantes devem ser informados
do risco e da necessidade de apoio e vigilân-
cia, e o paciente deve ser encaminhado para
avaliação especializada e/ou para unidade de
internação psiquiátrica.
Pacientes sem risco de suicídio podem ser ma-
nejados com antidepressivos pelo neurologis-
ta, desde que este esteja familiarizado com as
indicações dos diferentes compostos, assim
como a respeito de suas características far-
macocinéticas, farmacodinâmicas e demais
aspectos necessários a uma boa prescrição.
De maneira geral, os benefícios do tratamen-
to antidepressivo superam qualquer possibili-
dade de incremento nas crises (Tabela 6).
Ainda que haja poucas informações sobre os
efeitos do carbonato de lítio sobre crises epi-
lépticas, há descrições tanto de melhora do
humor e das crises como de agravamento das
crises e das anormalidades eletroencefalográ-
ficas41. O autor observou mais de um caso de
indivíduos com epilepsias generalizadas ge-
néticas (idiopáticas) e crises controladas, nos
quais o lítio desencadeou convulsões genera-
lizadas imediatas.
A prescrição de antidepressivos em portado-
res de epilepsia deve ser acompanhada por
algumas preocupações, entre elas:
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
1) possibilidade de interações
medicamentosas;
2) indução de hiponatremia;
3) precipitação de comportamento suicida.
A indução de isoenzimas do citocromo P450
pela carbamazepina e/ou pelo clobazam pode
resultar em baixos níveis séricos de antide-
pressivos tricíclicos e inibidores seletivos da
recaptação da serotonina (ISR-5HT), alguns
dos quais, por sua vez, podem inibir o meta-
bolismo da carbamazepina, do fenobarbital e
da fenitoína e levar à toxicidade.
A exemplo de alguns antiepilépticos, nota-
damente a carbamazepina e a oxcarbazepi-
na, o uso de ISR-5HT também pode levar à
hiponatremia. Apesar de habitualmente ser
assintomática, a hiponatremia pode ocasio-
nar sintomas variados, como tonturas, edema
periférico, sonolência, convulsões e encefa-
lopatia. As hiponatremias sintomáticas são
mais comuns em pacientes idosos, mulheres,
indivíduos fragilizados e naqueles sujeitos a
aporte hídrico endovenoso. Os medicamen-
tos antiepilépticos mais envolvidos na hipo-
natremia são a carbamazepina e a oxcarba-
zepina, porém sua ocorrência também foi
relatada em indivíduos que utilizavam esli-
carbazepina, valproato e divalproato, lamo-
trigina, levetiracetam e gabapentina.
Contribui para a ocorrência de hiponatremia a
combinação de antiepilépticos entre si (incluin-
do a vigabatrina) e com outros fármacos, como
diuréticos, sulfonilureias, lítio, ISR-5HT, inibi-
dores da monoamino-oxidase, fenotiazínicos,
haloperidol, alfainterferon e claritromicina
para a carbamazepina e inibidores da enzima
13
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
conversora da angiotensina (IECAs), diuréti-
cos, bloqueadores de canais de cálcio e aspiri-
na para a oxcarbazepina42. Ante a ocorrência
de hiponatremia, sempre que possível, deve-se
modificar a coterapia predisponente e/ou tro-
car o medicamento antiepiléptico por outro
menos propenso a induzi-la, como a fenitoína.
O perfil de pacientes que desenvolvem hi-
ponatremia na vigência de antidepressivos
é basicamente o mesmo daqueles que desen-
volvem hiponatremia por antiepilépticos. Da
mesma forma, diuréticos, IECAs, laxantes,
baixo peso corporal e doenças sistêmicas con-
correm como coadjuvantes43. No manejo da
hiponatremia induzida por antidepressivos,
deve-se atentar para a solução de outros fa-
tores precipitantes e, sempre que possível,
substituir o antidepressivo envolvido por um
tricíclico ou mirtazapina. Sempre que neces-
sária, a correção de hiponatremia, por via
endovenosa, deve ser cuidadosa para evitar a
precipitação de mielinólise pontina.
A precipitação de comportamento suicida por
antidepressivos parece ser de natureza mul-
tifatorial e postula-se que envolva aspectos
farmacodinâmicos, farmacocinéticos e noso-
lógicos, assim como possíveis efeitos colate-
rais como a insônia. Para pacientes com idade
inferior a 25 anos, são fatores de risco o abuso
de substâncias, a agressividade impulsiva, a
automutilação, a ideação suicida frequente,
os conflitos familiares, o abuso de álcool e
Tratando portadores de epilepsia associada a
eventos não epilépticos psicogênicos
Ignorados na maioria dos textos que versam
sobre comorbidades das epilepsias, os even-
14
drogas ou a refratariedade ao tratamento an-
tidepressivo. Já em adultos, o comportamento
suicida parece ser mais relacionado à depres-
são grave e à ideação suicida frequente.
No que tange à precipitação de comporta-
mento suicida pelos antidepressivos em ado-
lescentes, concorre uma alta dose inicial, pa-
recendo ser o risco maior para a venlafaxina,
intermediário para a fluoxetina e baixo para
a mirtazapina, o escitalopram e o citalopram.
Já em adultos, tal risco parece ser maior na-
queles que utilizam mirtazapina, venlafaxi-
na, mirtazapina e trazodona44. Conforme
mencionado anteriormente, uma vez identi-
ficado o risco de suicídio, é importante que os
familiares do paciente sejam informados da
necessidade de apoio e vigilância e que o pa-
ciente seja encaminhado para avaliação espe-
cializada e/ou unidade de internação psiquiá-
trica para receber o manejo adequado.
Para concluir, vale uma palavra sobre o uso do
neuroestimulador do nervo vago (VNS) como
tratamento não apenas da epilepsia, mas tam-
bém de depressão e órtese terapêutica, com a
qual se conta hoje com a experiência de mais
de 30 casos45. Não apenas VNS é efetivo no
tratamento da epilepsia em 75% a 85% dos
pacientes implantados46, mas também o é no
tratamento da depressão, com taxas de res-
posta em portadores de depressão refratária
que variam de 15% a 44%47, daí sua aprovação
pela FDA para essa condição.
tos não epilépticos psicogênicos são episódios
paroxísticos de diminuição do autocontrole,

associados a uma variedade de manifestações
motoras, sensoriais e mentais, as quais repre-
sentam respostas de sensações ou de compor-
tamentos para situações de desconforto emo-
cional ou social48.
Para se ter uma ideia de sua frequência,
perfazem até 12% dos casos de epilepsia re-
cém-diagnosticada, 18% dos casos de crises
em pronto-atendimentos, 24% dos casos em
unidades de monitorização videoeletroence-
falográfica e 50% dos casos de estado de mal
epiléptico refratário, daí ser incompreensível
que o tempo para seu diagnóstico seja em mé-
dia de sete anos49.
Seus principais fatores de risco são gênero fe-
minino com história de abuso de natureza se-
xual ou não ou eventos traumáticos maiores,
principalmente se ocorridos na infância50.
Tratando portadores de epilepsia associada à psicose
É aceito que as diversas psicoses representam
uma maior organicidade do que as demais
condições psiquiátricas. Portanto, não sur-
preende que condições psicóticas ocorram em
associação com epilepsias. Em geral, a taxa
de prevalência de psicoses em pacientes com
epilepsia é de 5,6% e 5,4% quando excluídas as
psicoses pós-ictais.
Como era de se esperar, a prevalência de psi-
coses em pacientes com epilepsia do lobo tem-
poral foi de 7%, ou seja, maior do que a pre-
valência geral de psicoses. A prevalência de
psicose interictal foi de 5,2% e a de psicose pós
-ictal, 2%. Já a prevalência de psicose em pa-
cientes com epilepsia e limitação intelectual
comórbida foi de 7,4% e em crianças e adoles-
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
Quando presentes em homens, amiúde estão
envolvidos problemas relativos ao ambiente
de trabalho. Sua suspeita deve ser baseada
em sinais e sintomas positivos ou negativos,
os quais foram simplificados por De Paola
et al. em um teste à beira de leito que inclui
olhos fechados, movimentos cefálicos de um
lado para outro, movimentos fora de fase dos
membros, opistótono, movimentos corporais
rotatórios e curso flutuante como caracte-
rísticos de eventos não epilépticos psicogêni-
cos51. Indivíduos com epilepsia podem apre-
sentar eventos não epilépticos psicogênicos,
estando suas crises epilépticas controladas ou
não52. Os diagnósticos psiquiátricos subjacen-
tes a essa condição são bastante variados53, o
que dificulta uma abordagem única, sendo,
assim, recomendado que tais pacientes sejam
manejados por um psiquiatra experiente e
uma equipe multiprofissional.
centes com epilepsia, 5,4%. O risco de psicose
em pessoas com epilepsia foi de 7,83%54.
Ainda que a epilepsia possa ocorrer associa-
da à psicose esquizofreniforme comórbida,
as manifestações psicóticas relacionadas às
epilepsias costumam ser diferentes daquelas
em não epilépticos. Kanner e Rivas-Graja-
les comentam que a forma mais comum de
psicose interictal associada à epilepsia é um
transtorno esquizofreniforme, com melhor
personalidade pré-mórbida, menos delírios e
alucinações mais brandas do que portadores
de esquizofrenia54. Além disso, portadores
de psicose interictal relacionada à epilepsia
apresentam sintomas negativos ausentes ou
brandos e se mantêm conectados ao meio.
15
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s

As manifestações podem ter curso intermi- (praticamente os atualmente prescritos), sen-

tente, com os períodos sintomáticos durando
aproximadamente um ano e meio, podendo
se estender até quatro anos. Quanto aos epi-
sódios psicóticos pós-ictais, caracterizam-se
pela heterogeneidade dos sintomas, os quais
variam de delírios psicóticos a quadro de psi-
cose maníaca ou hipomaníaca. Habitualmen-
te, os sintomas iniciam após um intervalo de
12 horas a sete dias da crise, podendo durar
até três meses.
Em geral, são quadros que respondem bem
aos antipsicóticos. Já a normalização forçada
é a emergência de manifestações psicóticas,
desencadeada pelo controle das crises epilép-
ticas. Os sintomas são de um delírio paranoide
sem turvação da consciência e rico em sinto-
mas afetivos. O tratamento dessa condição é
controverso e compreende a redução das do-
ses de antiepilépticos, o uso de antipsicóticos
e a eletroconvulsoterapia54. Diversas formas
de psicoses iatrogênicas podem ocorrer em
portadores de epilepsia, dentre elas aquelas
desencadeadas por fármacos antiepilépticos
do a carbamazepina, no entanto, considerada
um fármaco protetor e o levetiracetam, a la-
motrigina e o valproato, fármacos de risco55.
Sintomas psicóticos também podem emergir
pela retirada de medicamentos antiepilép-
ticos, principalmente se estes estiverem de-
sempenhando o papel de estabilizadores do
humor ou no caso de essa retirada ser abrup-
ta e o medicamento for um benzodiazepínico.
Psicoses podem emergir após o tratamento
cirúrgico das epilepsias, particularmente da
lobectomia temporal. Ainda que o quadro
psiquiátrico pré-mórbido seja um fator de ris-
co, casos novos podem emergir como conse-
quência tanto do procedimento como do con-
trole das crises54.
Estudos mais antigos apontavam o uso de an-
tipsicóticos como fator predisponente para a
ocorrência de crises em portadores de epilepsia.
Esse ponto de vista não encontra respaldo na
literatura mais recente, a qual aponta para um
efeito sinérgico entre alguns medicamentos

Tabela 7. Fatores de risco para o desencadeamento de

crises epilépticas por antipsicóticos em portadores de epilepsia56.

1. Uso de clorpromazina ou clozapina

2. História de epilepsia

3. Traçado eletroencefalográfico anormal

4. História de doença do sistema nervoso central

5. Titulação rápida do antipsicótico

6. Altas doses do antipsicótico

7. Presença de outros medicamentos que reduzam o limiar convulsivo

16

antipsicóticos e antiepilépticos no controle das
crises. Esse sinergismo parece ser mais mar-
cado para os antipsicóticos de terceira geração
e menor para os antipsicóticos de primeira ge-
ração. No entanto, existem alguns fatores de
risco que predispõem à ocorrência de crises
desencadeadas por antipsicóticos. Tais fatores
estão dispostos no tabela 7.
Ainda que os antipsicóticos sejam essenciais
no controle dos sintomas psiquiátricos e pos-
sam ter um efeito sinérgico com os medica-
mentos antiepilépticos no controle das crises,
deve-se sempre lembrar que essa coterapia
traz implícita a possibilidade de interações,
de efeitos adversos supra- aditivos e também
uma maior carga para o sistema enzimático
hepático, uma vez que alguns antipsicóticos
dividem rotas metabólicas comuns com os
antiepilépticos.
Essa sobrecarga metabólica pode trazer con-
sequências de natureza hematológica e/ou
hepática, entre outras, tornando necessário
um controle laboratorial periódico nesses
pacientes.
e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
Ainda que o neurologista possa fazer o aten-
dimento inicial de um portador de epilepsia
com sintomas psicóticos, o ideal é que esse
atendimento seja compartilhado com um co-
lega psiquiatra, haja vista as sutilezas existen-
tes no tratamento.
Neste artigo, tentei abordar temas que julguei
importantes para a prática neurológica clíni-
ca e de cujo conhecimento acredito que todo
o profissional se beneficiaria. É desnecessário
dizer que a quantidade de informações dispo-
níveis é muito maior do que aquela aqui dis-
posta e que traz um viés pessoal. Espero que
esta modesta contribuição sirva para atiçar a
curiosidade dos leitores e que os estimule a
aprofundar seus conhecimentos no tema.
Agradecimentos: o autor agradece a Marli
Aico Ataka Uchida pela revisão da formata-
ção e a Dr. Marcelo Daudt Von der Heyde pe-
los comentários e contribuição.
17
 e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
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e p i l e p s i a e co m o r b i d a d e s c l í n i c a s
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