FUNDAMENTOS DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

O que são as Ciências Farmacêuticas?

Ciências Farmacêuticas
Ciências Farmacêuticas
 ATIVIDADES DO FARMACÊUTICO

Formulação

Farmácia Comercial
Assistência Farmacêutica
Oseltamivir Farmácia Hospitalar

Formulação

Ácido acetilsalicílico

Indústria Farmacêutica

Análises Clínicas

Farmácia de
Manipulação
Pesquisa Fitoterápicos
Farmácia Homeopática
Etapas no processo de desenvolvimento de fármacos

Nature reviews, v. 3, p. 853-862, 2004

CONTRBUIÇÃO DAS DIVERSAS FONTES DE FÁRMACOS
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS: pKa

pH nos diferentes compartimentos

do corpo humano
 ASPECTOS IMPORTANTES SOBRE OS FÁRMACOS

Ranitidina
Hidróxido de alumínio
1. Solubilidade
Esomeprazol
2. Log P
3. pKa (e pH do meio)
4. Estereoquímica
5. Metabolismo

itraconazol

desloratadina
loratadina
fluconazol Log P 3,2
Log P 5,2

pKa = 5,0 pKa 2= 9,73

Mecanismo de ação do pantoprazol
 ENZIMAS ENVOLVIDAS NO METABOLISMO

Proporções de fármacos utilizados clinicamente que são metabolizados pelas

principais enzimas de fase 1 e 2
 Fase farmacodinâmica

Atividade devida às propriedades Atividade devida à interação

físico-químicas do fármaco do fármaco com alvo-molecular
receptor, enzima
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Interação fármaco-receptor
Estudos teóricos
Importância da estereoquímica
Importância da estereoquímica
A ORIGEM DAS ESTATINAS - COMPACTINA

Penicillium citrinum
Dr. Akira Endo
compactina
Japan Prize 2006

Biossíntese do colesterol: Konrad Bloch, 1964.

DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA E LESÕES ATEROSCLERÓICAS
Causas : genéticas, hábitos alimentares

Dieta
Fármacos disponíveis inicialmente: sequestrantes ácidos biliares,
fibratos, niacina
Resultados modestos: controvérsia
Ateroma : diminuição do volume das artérias
Etimologia: do grego, athere, “papa” , oma, crescimento

Observação feita em 1858 pelo patologista

Rudolf Virchow do Instituto de Patologia de Berlin

Virchow R. Die Cellular Pathologie. Berlin: August

Hirschwald, 1858
BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
A ORIGEM DAS ESTATINAS - COMPACTINA

Penicillium citrinum
Dr. Akira Endo
compactina
Japan Prize 2006

Biossíntese do colesterol: Konrad Bloch, 1964.

 Naturais e
Semi-sintéticas

Sintéticas
Processo de obtenção:
simplificação molecular
SÍNTESE DE ATORVASTATINA
PROPRIEDADES FÍSICO- QUÍMICAS DAS ESTATINAS
MECANISMO DE AÇÃO DAS ESTATINAS

. Inibição da enzima HMG-CoA redutase

. Aumento da expressão dos receptores de LDL

. Ação pleiotrópica
EFEITOS COLATERAIS DAS ESTATINAS
Observados em doses elevadas

 Hiperplasia do fígado
 Catarata
 Aumento das transminases hepáticas – assintomático
 Lesões vasculares no SNC
 Miopatia
 Rabdomiólise – forma severa de miopatia – mioglobinúria, podendo
levar à falência renal
 Degeneração testicular
 Tumores – fígado e outros órgãos, apesar de não ser genotóxica

Efeito tóxicos revertidos pela administração de mevalonato

PERIGO: interação medicamentosa com inibidores do

Citocromo P450
METABOLISMO DAS ESTATINAS

METABOLISMO DE FASE I
METABÓLITOS DA SIMVASTATINA
METABÓLITOS DA ATORVASTATINA
 DESENVOLVIMENTO DE RELENZA TAMIFLU

OH O O OH
HO OH AcHN
O
OH NH2
AcHN
HN (10-10mol/L)
NH OSELTAMIVIR (TAMIFLU ®)
H2N
-10
ZANAMIVIR mol/L)
(10 (RELENZA ®)
Relenza, GG167
Ciclo reprodutivo do vírus Infuenza
Brotamento do vírus influenza
Inibição da neuraminidase do vírus influenza
 O O H

OH HO O
HO OH OH
O O O R
AcHN O
HO
OH OH
-
O O
 O OH O
OH HO
HO OH OH O
O OH
OH
AcHN AcHN
NH2 OH
OH O -8
(10 mol/L) (4 X 10-6mol/L)
HO OH 4-amino-Neu5Ac2en Neu5Ac2en
O
OH
AcHN
HN
NH
O O
H2N

(10-10mol/L)
OH
Relenza, GG167 HO OH OH
+ OH HO
O O R
AcHN O
HO O
OH OH
-
O O
 O
O
O
OH OH OH OH
HO OH HO O OH
O
AcNH OR AcNH
HO
HO 4
sialic acid, R = H
Neu5Ac2en
Glu-276 Ki = 1 000 nM
Arg-371
O
HO OH Arg-292
HO O -
O
AcNH
Arg-118
4
HO

Glu-119 Glu-227
 O O
O
OH OH OH OH
HO OH HO O OH
O
AcNH OR AcNH
HO
HO 4
sialic acid, R = H
Neu5Ac2en
Glu-276 Ki = 1 000 nM
Arg-371
O
HO OH Arg-292
HO O O
-
AcNH
Arg-118
4
HN
+
4-Guanidino-Neu5Ac2en
H2N NH2 Ki = 0.1-0.2 nM
Zanamivir (Relenza,
Glu-119 Glu-227 Glaxo-Wellcome)
Sobreposição das moléculas de Zanamivir e Oseltamivir
no sítio ativo da neuraminidase
OH O
HO OH O
OH
AcHN
HN
NH
H2N

(10-10mol/L)
Zanamivir

O OH
AcHN
NH2
-10
(10 mol/L)
Oseltamivir
 Síntese do oseltamivir
OH OH
HO CO2H 2,2-DMP OH
EtOH
TsOH
O EtONa O CO2 Et
C O
HO 90% 80%
O O
OH O
(-)-Quinic OH

MsCl, py
42% SO Cl
2 2

TMSOTf CO2Et 2-pentanona O CO2 Et

O CO2 Et O
BH3.Me2S HClO4
~68% 95% O
HO O
OMs
OMs OMs
KHCO3
aq. EtOH
96%

O CO2Et NaN3, NH4Cl O CO2Et NaN3, NH4Cl O CO2Et

Me3P Ac2O/NaOH

84% 44% AcHN

O N N3
H
Ni-Ra, H2
EtOH
H3PO4
O CO2Et 71%

AcHN
NH2.H3PO4

Doze etapas, rendimento global = 4,4%

permitiu prepar quilogramas do fármaco