HEMOGLOBINOPATIAS

As hemoglobinopauas podem ser classificadas em: hereditárias e adquiridas. As

hereditárias são classificadas em: hemoglobinopatias com alterações da síntese de cadeia, em
que se enquadram as talassemias, e as hemoglobinas variantes, que se subdividem em
hemoglobinopatias sem alterações fisiológicas, em hemoglobinas de agregação e
hemoglobinas instáveis. As adquiridas são as metahemoglobinas.

Talassemias

O defeito nas talassemias é a falta ou a produção insuficiente de cadeias de globinas.

Quando isso ocorre nas cadeias do tipo alfa, têm-se as alfas talassemias e, quando ocorre nas
cadeias do tipo beta, têm-se as betas talassemias. A falta ou a insuficiência na produção
ocorrem devido a deleções nos genes que produzem a cadeia alfa ou a cadeia beta ou ainda
por problemas com a transcrição ou com o processo pós transcricional.
Essas alterações gênicas ou no RNA mensageiro fazem com que a produção da cadeia,
agora mutante, não seja normal; a proporção 1:1 de produção de cadeias alfa e beta não é
mantida. Quando a produção das cadeias de globina não seguem essa relação, ocorre um
excesso de um ou de outro tipo de cadeia. A cadeia em excesso se tetrameriza, formando beta
4 ou agregados de cadeia alfa e no caso da falta de cadeia alfa, no período fetal, a
tetramerização da cadeia gama. A gama 4 é chamada de hemoglobina Bart’s e a beta 4, de
hemoglobina H.
O tetrâmero ou agregados formados se precipitam e acarretam a hemólise, inclusive de
precursores dos eritrócitos, caracterizando um quadro de anemia hemolítica. A anemia
acarreta uma baixa tensão de oxigênio nos tecidos, que, em hipóxia, faz com que o rim
produza eritropoietina (os níveis plasmáticos de eritropoietina estão aumentados), que
estimula os precursores eritrocitários a entrarem em mitose, com a finalidade de repor os
eritrócitos destruídos. A medula óssea estimulada a produzir não consegue repor eritrócitos
normais porque não tem uma produção eficiente de globinas, então, fecha-se aqui um círculo
vicioso em que os tecidos solicitam. oxigenação, a medula está em franca atividade, mas o
eritrócito, como produto final, não consegue carregar o oxigênio aos tecidos. Esse círculo
vicioso tem como conseqüência uma expansão da medula óssea, a qual é proporcional a
intensidade de hemólise, devido a sua grande atividade mitótica, o que pode levar a uma
deformidade óssea conhecida como “fascies” talassêmica, aumentando a velocidade
metabólica e podendo levar a deficiência de folato. Essa última ocorre devido à alta taxa de
divisão mitótica.
A expansão da medula óssea faz com que ocorra um aumento da absorção do átomo de
ferro. As repetidas transfusões que se fazem necessárias, nas formas mais severas das
talassemias, levam a um aumento da concentração do ferro no organismo. Esse aumento, caso
o paciente não seja tratado com quelantes de ferro, tem como conseqüência deficiências
endócrinas, cirrose hepática, falência cardíaca e morte.

Alfa Talassemia

Caracterizam-se por deleções que envolvem os genes alfa e mutações (não deleções) que
afetam a expressão do gene. As alfas talassemias podem variar quanto à expressão da doença,
desde formas extremamente graves, incompatíveis com a vida, que é caracterizada pela
ausência de produção de cadeia alfa, até formas assintomáticas, nas quais muitas vezes a
pessoa não saberá que é portador de alfa talassemia.
As alfas talassemias podem ser classificadas em:
• Hidropsia fetal.
• Doença de hemoglobina H ou alfa talassemia intermediária.
• Alfa talassemia minor.
• Portador silencioso.
Na forma mais grave nenhuma cadeia alfa será produzida. Na fase embrionária será
possível a produção das hemoglobinas Gower 1 e Portland. As hemoglobinas Gower II, Fetal,
A1 e A2, não poderão ser formadas pela ausência de cadeia alfa. O feto apresentará
hemoglobina Bart’s (Gama 4) de 80 a 90%, hemoglobina H (Beta 4) e hemoglobina Portland
(Zeta 2 Gama 2). Esse quadro clínico conhecido como hidropsia fetal, acarreta a morte na fase
fetal ou logo após o nascimento.
A doença de hemoglobina H caracteriza-se por ter um gene de cadeia alfa funcionante.
Existe alguma produção de cadeia alfa. Esse quadro leva à produção de hemoglobina Bart’s
ao nascimento, em torno de 20 a 40% da hemoglobina total. Essa é posteriormente substituida
pela hemoglobina H, cuja concentração varia entre 5 a 40%. Como conseqüência a pessoa tem
uma anemia hemolítica crônica, a qual é também chamada de alfa talassemia intermediária.
A hemoglobina Bart’s forma-se porque na fase fetal, pela falta ou redução da produção
de cadeia alfa, a hemoglobina fetal não se forma ou forma-se em quantidades reduzidas, há
um excesso de cadeias gama, a qual se tetrameriza, formando Gama 4. O mesmo ocorre com a
hemoglobina H, a qual forma-se pelo excesso de cadeia beta e tetrameriza-se em Beta 4. Essa
é uma anemia hemolítica porque apresenta sinais de hemólise, como reticulocitose e
policromatofilia. Se dosadas as bilirrubinas, tem-se um aumento da bilirrubina indireta, o que
caracteriza uma hemólise extravascular. Esse tipo de hemólise ocorre porque esses eritrócitos
estão destruídos no baço, e o faz devido a precipitação de hemoglobina H na membrana
eritrocitária. Essa anemia é microcítica e hipocrômica, diferente das anemias hemolíticas
normocíticas e normocrômicas, nas quais o defeito está na membrana eritrocitária.
N alfa talassemia minor, o paciente apresenta dois genes alfa funcionantes, que lhe
confere uma quantidade de cadeia alfa que proporciona uma boa concentração de
hemoglobina A1i, a ponto dele não apresentar anemia ou esta ser muito discreta. Não
apresenta hemoglobina H. No quadro e alfa talassemia minor, pelo fato de apresentar
microcitose, o VCM geralmente fica em torno de 72,0 fento litros, e hipocromia, HCM em
torno de 22 picogramas e CHCM em torno de 31%, muitas vezes é confundida com anemia
ferropriva. Essa situação ocorre quando não se dosa o ferro sérico e a ferritina para a
comprovação do diagnóstico. Nesta situação o ferro sérico e a ferritina estão normais ou
aumentados, a hemólise crônica aumenta a absorção intestinal do ferro.
O portador silencioso apresenta 3 genes funcionantes, o que lhe proporciona uma
quantidade de cadeias alfa suficiente para que não tenha sintomas clínicos e nem hemato
lógicos. Apresenta ao nascer até 2% de hemoglobina Bart’s e não tem hemoglobina H. Essas
pessoas somente vão saber que são portadoras de alfa talassemia quando sua descendência
apresentar sinais clínicos e hematológicos de alfa talassemia. A tabela 7.2 faz um resumo das
características clínicas e hematológicas das alfa talassemias.

Reumo sobre Alfa Talassemia

Causa

• Déficit de produção de cadeia alfa, que pode variar de ausência de cadeia alfa até
uma diminuição tal da produção de cadeia alfa, que torna o paciente
assintomático.

Anemia

• Variável conforme o tipo de alfa talassemia presente.

Hidropsia fetal

• Hemoglobina de 4 a 10,0 g/dl.

 • Anisopecilocitose ++÷.
• Microcitose +++.
• Presença de eritroblastos.
• Reticulocitose variável.

• Hb Bart’s 80%.
* Hb Portland 20%. -
• HbH não detectada.

Doença Hb H

• Hemoglobina de 7 a 10,0 g/dl.

• Microcitose +÷+.
• Hipocromia +++.
 Reticulócitos de 5 a 10%.

Talassëmia minor

• Anemia discreta, se presente.

* Anisopecilocitose variável tende a ser discreta.
• Microcitose em torno de 72,0 fentolitros.
• Hipocro com HCM em torno de 22, o picogramas.
 CHCM e torno de 31%.

Portador silencioso

•Sem características clínicas e laboratoriais de anemia por deficiência de síntese de

cadeia alfa.

Por que a anemia se instala?

• Pela formação da hemoglobina Bart’s ou hemoglobina H, as quais são tetrâmeros de

cadeia gama e beta, res pectivamente, e precipitam-se sobre a membrana eritrocitária.

Beta Talassemia
 Caracterizam-se por mutações que resultam na diminuição da produção do RNA
mensageiro e de mutações que afetam a expressão e regulação do gene. As beta talassemias
podem ser classificadas em: beta talassemia maior (anemia de Cooley), beta talassemia
intermediária, beta talassemia menor e beta talassemia mínima.
A beta talassemia maior, que é a forma mais severa de manifestação clínica, não produz
cadeia beta, porque apresenta deleção em ambos os genes. O quadro clínico e hematológico
manifesta-se como uma anemia hemolítica com intensa microcitose e hipocromia, atividade
de medula óssea revelada por intensa policromatofilia e reticulocitose que varia de 5 a 15%,
acompanhada de icterícia, pelo aumento de bilirrubi na indireta, espienomegalia, devido a
intensa atividade fagocitária do baço e alterações esqueléticas causadas pela proliferação
celular intensa. A concentração de hemoglobina está abaixo de 7,0 g/dl. É comum a presença
de grande quantidade de eritroblastos, codócitos e ponteados basófilos. Como o paciente não
apresenta cadeia beta, há um aumento de hemoglobina A2 e F. A concentração de
hemoglobina F pode chegar a representar a totalidade da hemoglobina, a hemoglobina A2
pode chegar a 8% da hemoglobina total. Aqui, não há outros tipos de hemoglobina, como na
alfa talassemia que apresenta hemoglobina H e Bart’s. Ocorre, sim, um aumento da
hemoglobina A2 e fetal, podendo também aparecer cadeias alfa livres e agregados de cadeia
alfa, pela ausência de beta.
A beta talassemia intermediária apresenta uma concentração de hemoglobina em torno
de 7 a 10,0 g/dl com hipocromia e microcitoses intensas, presença de codócitos, ponteados
basófilos e eritroblastos. Reticulócitos em torno de 3 a 10%. Espienomegalia e icterícia mais
discretas e sem ou com poucas alterações esqueléticas. Essa anemia hemolítica apresenta o
mesmo quadro clínico e hematológico que a beta talassemia maior, só que de intensidade mais
leve. Os níveis de hemoglobina A2 e F podem chegar até 10% para A2 e varia de 30 a 100%
para F.
A beta talassemia menor apresenta manifestações clínicas (espienomegalia, icterícia e
alterações esqueléticas) muito discretas. A concentração da hemoglobina está acima de 10,0
g/dl. As alterações hematológicas são discretas, com microcitose, hipocromia, codócitos,
ponteados basófilos e reticulócitos em torno de 2 a 5%. Os níveis de hemoglobina A2 e F se
invertem, a hemoglobina A2 tem uma concentração em torno de 1,2 a 8%, enquanto a
concentração da hemoglobina F fica em torno de 1 a 3%.
A beta talassemia mínima não apresenta alterações clínicas e hematológicas.

Resumo sobre Beta Talassemia

Causa

 Déficit de produção da cadeia beta, variando a ausência da cadeia até uma deficiência
que torna o paciente assintomático.

Anemia

 Tabela 7.3 faz um resumo sobre o quadro clínico e laboratorial dos diversos tipos de
beta talassemia.
 Por que a anemia se instala?

 O excesso de agregados e de cadeias alfa livres precipita-se na forma de corpos de

inclusão, o que causa uma oxidação na membrana, acarretando uma disfunção
eritrocitária que leva a uma destruição dos eritroblastos dentro da medula óssea. As
células que sobrevivem a essa destruição e que ainda contêm os corpos de inclusão são
removidas pelos macrófagos do baço, fígado e medula óssea.

Tabela 7.3 – Características clínicas e laboratoriais das betas talassemias.

Maior Intermediária Menor Mínima
Intensidade das manifestações ++++ ++ + 0
Esplenomegalia ++++ +++ /++ +/0 0
Icterícia +++ ++ /+ 0 0
Alterações esqueleticas ++++/++ +/0 0 0
Hemoglobina g/dl <7 7-10,0 > 10,0 Normal
Hipocromia +++ +++ ++ +
Microcitose +++ ++ + 0
Codócitos +++ ++ + +/0
Ponteados basófilos ++ + + +/0
Reticulócitos % 5-15 3-10 2-5 1-2
Eritroblastos +++ +/0 0 0
Hemoglobina A1% ausente traços >90 97
Hemoglobina A2% 1a9 0 a 10 1a8 <3,2
Hemoglobina F% 20 a 100 1 a 100 1 a 20 <1
OBSERVAÇÃO: A variação nas concentrações das hemoglobinas A2 e F deve-se aos
diferentes tipos de genótipos que compõem cada tipo de beta talassemia. Na talassemia maior se
detecta cadeias alfa livre. Dependendo do tipo de genótipo presente a hemoglobina. Lepore
pode se fazer presente na talassemia maior, na intermediária e na talassemia menor. A
talassemia mínima não apresenta nenhum outro tipo de hemoglobina.