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Artigo original 127
Um estudo da Coreia após a tetrabenazina
Retirada em pacientes com
Doença de Huntington
Samuel Frank, MD, * William Ondo, MD, † Dr. Stanley Fahn, ‡
Christine Hunter, RN, † David Oakes, PhD, § Sandra Plumb, BS,
k Frederick Marshall, MD, k Ira Shoulson, MD, k Shirley Eberly ,
MS, § Francis Walker, MD, ¶ Stewart Factor, DO, # Vicki Hunt,
Enfermeira, ¶ Aileen Shinaman, JD, ke Joseph Jankovic, MD †
Abstrato
Objetivo:
Avaliar a eficácia da tetrabenazina (TBZ) avaliando a
mudança na coréia associada à doença de Huntington
resultante da suspensão do tratamento com TBZ.
Métodos:
Trinta pacientes tratados a longo prazo foram
randomizados para um dos três grupos designados para
retirar TBZ de uma forma duplamente cega e escalonada
durante um período de 5 dias .
Resultados:
Os escores de coreia de indivíduos retirados do
tratamento com TBZ aumentaram em 5,3 unidades dos
dias 1 a 3, enquanto os escores do grupo com tratamento
parcial ou sem retirada de TBZ aumentaram em 3,0
unidades ( P = 0,0773). Uma análise post hoc da
tendência linear foi positiva para coréia reemergente ( P=
0,0486). Nenhum evento adverso grave foi relatado após
a retirada abrupta do tratamento com TBZ.
Conclusões
A tendência de reemergência de coréia em pacientes com
doença de Huntington que foram retirados do tratamento
com TBZ é consistente com os achados de estudos
anteriores, mostrando assim a eficácia da TBZ na redução
da coréia.
Palavras-chave: coréia, doença de
Huntington, tetrabenazina
(Clin Neuropharmacol 2008; 31: 127 Y 133)
H
doença untington (HD) é uma doença
neurodegenerativa dominante autossómica
caracterizada pela coreia, sin- tomas de
comportamento, e declínio
cognitivo. Embora não haja tratamento
estabelecido para retardar o início ou
retardar a progressão da HD, o tratamento
sintomático da coreia está disponível e pode
ser benéfico para alguns pacientes.
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Volume 31, Número 3
Maio - junho de 2008
pacientes. 1 Atualmente, a extensão dos
estudos duplo-cegos de tratamentos
sintomáticos para HD é limitada, mas
neurolépticos, amantadina, benzodiazepínicos
e outros agentes têm sido usados para reduzir
a coréia. 2 Vários relatórios sugeriram que a
tetrabenazina (TBZ),
um medicamento
que destrói as monoaminas, melhora
distúrbios do movimento hipercinético,
incluindo coréia associada à HD. 3 Y 10 Em
um
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo
84 pacientes com HD, TBZ foi encontrado * Departamento de Neurologia,
Escola da Universidade de Boston
para reduzir significativamente a coreia e Medicine, Boston, MA;
fornecer uma significante † Departamento de Neurologia,
Baylor College of Medicine,
não se beneficiam de avaliações de Houston, Texas; ‡Neurológico
melhora clínica global. 11 Instituto, Universidade de Columbia
Faculdade de Médicos e
A tetrabenazina liga-se seletivamente ao
Cirurgiões, Nova Iorque,
receptor transportador de monoamina vesicular NOVA IORQUE;Departamentos
centralmente localizado (VMAT2) e inibe de §Biostatistics e k Neurologia da
Universidade de Rochester School
de dopamina, noradrenalina e serotonina of Medicine, Rochester,
em vesículas pré-sinápticas. 10 Vesic- NY; ¶ Departamento de
Neurologia, Escola de Medicina da
O ular mono transportador está localizado
Wake Forest
no terminal pré-sináptico e a inibição University, Winston-Salem, NC;
O VMAT2 resulta em depleção seletiva de
e #Department of Neurology,
monoaminas e serotonina. 12 Y 14 O Faculdade de Medicina da Emory
University, Atlanta, GA.
processo
de ligação VMAT e depleção de monoamina Apoiado por Prestwick
Farmacêutica.
A TBZ é reversível, dura horas e não é Endereço correspondência e
modificada pelo tratamento crônico. 15 reimpressão pedidos para
A coréia pode diminuir nos estágios Samuel Frank, MD, 715
Albany St, C329, Boston, MA
finais da HD 16 Y 19 ; assim, pode ser útil 02118;
Extraia os pacientes periodicamente dos E-mail: samfrank@bu.edu
agentes de supressão da coreia para Copyright ??? 2008 por
garantir que eles ainda precisam do Lippincott Williams & Wilkins
medicamento. Os principais objetivos deste
estudo foram confirmar a eficácia da TBZ
demonstrando que a coréia retorna quando
a droga é retirada de pacientes tratados
DOI: 10.1097 / WNF.0b013e3180ca77ea
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128 NEUROFARMACOLOGIA

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Maio - junho de 2008

cronicamente com TBZ e para determinar a As características basais foram

segurança da retirada
a curto prazo dotratamento com TBZ.
MATERIAIS E MÉTODOS
Os sujeitos tinham HD manifestada,
como confirmado pelo diagnóstico clínico e
uma repetição CAG expandida (n Q 37). Os
participantes estavam em doses estáveis de
TBZ por pelo menos 2 meses e tinham coréia
considerada clinicamente responsiva à TBZ,
conforme julgado pelo investigador. Eles não
poderiam estar
tomando agentes bloqueadoresou depletores dopaamostra exigiu um total de 45 indivíduos a
ou agentes inibidores da monoamina serem inscritos, dando 84% de poder para
oxidase Y.Antidepressivos e benzodiazepínicos detectar uma diferença de 3,1 unidades
foram permitidos, mas apenas em doses entre o escore de mudança no grupo W (n
estáveis. = 18) e o escore de mudança no PW e no
Todos os participantes foram
acompanhados na Clínica de Desordens do
Movimento da Faculdade de Medicina de
Baylor e foram retirados do tratamento com
TBZ de forma duplamente cega ,
substituindo a TBZ por comprimidos
placebo. Os participantes foram recrutados
durante um período de 13 meses , de
novembro de 2003 a dezembro de 2004. Os
dados foram mantidos no Centro de
Coordenação de Ensaios Clínicos da
Universidade de Rochester, e a análise
primária foi realizada no Departamento de
Bioestatística da Universidade de
Rochester. . Um cinco dias de protocolo de
lavagem foi utilizada com base de média
estimada de TBZ
de 5,5 horas uma meia-vida e de relatos de
que a coreia geralmente recaídas no prazo
de 24 horas após a interrupção do
tratamento. 8,20
Os sujeitos foram randomizados usando
um esquema predeterminado de
randomização gerado por computador . Com
base em números de randomização
sequenciais, os indivíduos elegíveis foram
designados para 1 de 3 grupos paralelos e
desequilibrados durante o estudo de 5 dias : (1)
grupo de abstinência (grupo W [retira o
tratamento com TBZ no dia 1], 40%), (2 ) grupo
de retirada parcial (grupo PW [retira o
tratamento com TBZ no dia 3], 40%), e
(3) grupo sem retirada (grupo NW [permanece
no tratamento com TBZ], 20%) (Figura
1). Devido a uma interpretação incorreta
consistente do protocolo original, os sujeitos
foram geralmente avaliados antes de sua
primeira dose matinal de medicação, em vez de
aproximadamente 1 hora após a mesma.
comparadas usando testes de Kruskal-Wallis ou
testes exatos de Fisher, conforme apropriado. A
análise primária comparou a mudança média da
visita da linha de base à avaliação do dia 3
na pontuação da coreia da Escala de
Classificação de Doenças de Huntedington
(UHDRS) 21 no grupo W, que foram retiradas do
tratamento com TBZ no dia 1, com a alteração
correspondente nos grupos combinados PW e
NW, que ainda estavam em TBZ no dia 3. A
análise de covariância foi usada, com o escore
de coréia basal como uma covariável.
O cálculo do tamanho original da
NW grupos combinados (n = 27). Este
cálculo foi baseado em um teste
de 2 lados,nível 0,05, assumindo um desvio
padrão agrupado na mudança da
pontuação máxima total da coréia de 3,5
22
unidades. O efeito detectável
correspondente ao tamanho de amostra
alcançado de 30 indivíduos foi calculado
como sendo 4,0 unidades.
O princípio da intenção de tratar foi
utilizado para a análise primária, com todos os
participantes randomizados analisados de
acordo com o grupo de tratamento originalmente
atribuído. Mudanças dos dias 1 a 3 e dos dias 1
a 5 foram exploradas. Uma análise post hoc
para testar uma tendência entre os três grupos
também foi realizada. O desfecho secundário foi
a mudança na capacidade funcional total
(TFC). Os pontos finais exploratórios foram as
mudanças em outras medidas do UHDRS:
escore total do motor, avaliação cognitiva,
avaliação comportamental, avaliação funcional,
escala de independência, escores de resumo
clínico, escore de disartria da Escala Unificada
de Avaliação de Doença de
Parkinson, 23selecionados itens individuais de
UHDRS (pontuação de marcha, fluência verbal,
teste de modalidades de dígitos simbólicos,
teste de cores de Stroop, teste de palavra
Stroop, interferência de Stroop) e a pontuação
de Impressão Global Clínica. Análises de
medidas de resultados secundários e
exploratórios foram realizadas usando a mesma
metodologia que a medida de resultado
primário.

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Coreia após a retirada da tetrabenazina em casos de DH NEUROFARMACO

Volume 31, Número 3
Maio - junho de 2008

FIGURA 1. Fluxo de participantes.

Os comitês de revisão institucional do os 3 grupos não foram significativamente

Baylor College of Medicine e da University diferentes, mas o grupo NW teve escores
of Rochester aprovaram este estudo. A motores basais totais da UHDRS
participação dos sujeitos no estudo poderia significativamente piores (P = 0,0058) e
ser descontinuada a qualquer momento se escores cognitivos significativamente
eles experimentassem coréia intolerável piores. Geralmente, o grupo NW
após a retirada abrupta do tratamento com apresentava doença mais avançada,
TBZ. Após este estudo, os participantes medida pela duração da doença e medidas
tiveram a oportunidade de participar de funcionais (TFC, avaliação funcional e
um estudo aberto de 1 ano de TBZ. escala de independência), embora essas
diferenças não atingissem significância
estatística. Todos os 30 sujeitos
RESULTADOS completaram o protocolo.
Trinta indivíduos com DH foram Os escores médios de coréia nos 3
aleatorizados em 3 grupos paralelos e momentos são mostrados na Figura 2, e as
desiguais para este estudo de 5 dias : 12 alterações médias não ajustadas desde o
no grupo W, 12 no grupo PW e 6 no grupo início são mostradas na Figura 3. Os
NW. escores médios ajustados de coréia para o
As características da linha de base grupo W aumentaram em 5,3 unidades dos
são mostradas (Tabela 1). A idade variou dias 1 a 3, enquanto aqueles na
de 39 a 75 anos (mediana de 59 anos). Os combinação Grupos PW e NW aumentados
escores de coreia basais variaram de 2 a 3,0 unidades (P = 0,0773). Os resultados
25. Os escores de coreia em foram semelhantes quando a idade
(dicotomizada na mediana) foi

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130 NEUROFARMACOLOGIA
Volume 31, Número 3

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TABELA 1. Características da linha de base

Grupo W Grupo PW Grupo NW
(n = 12) (n = 12) (n = 6)

Feminino, não. (%) 7 (58) 8 (67) 3 (50)

História da depressão, não. (%) 7 (58) 8 (67) 4 (67)
Idade, média (SD), anos 56,1 (9,7) 55,9 (8,5) 59,8 (14.2)
Duração da DH, média (DP), anos 10,1 (4,5) 8,9 (5.6) 11,4 (4.8)
Duração do tratamento com TBZ, média (DP), anos 1,2 (1.4) 0,9 (0,9) 1,5 (1,2)
Dosagem crônica, média (SD), mg 62,5 (38,1) 46,9 (18,6) 54,2 (24,6)
Subescalas UHDRS, média (SD)
Coréia 9,4 (4.9) 9,1 (6,2) 11,2 (4,5)
Motor* 34,8 (9,7) 28,0 (12.0) 50,0 (8.7)
Dígito de símbolo * 16,6 (5.6) 23,2 (9,4) 4,2 (3,4)
Stroop
Nomeação de cores * 40,5 (15,9) 41,4 (21,6) 18,3 (11,9)
Leitura de palavras 56,1 (26,9) 54,7 (26,9) 34,2 (25.3)
Interferência* 22,6 (11,9) 23,5 (11,5) 4,6 (2,9)
Comportamental 15,3 (12,6) 17.1 (11.1) 22,2 (12,5)
Funcional 15,9 (5,9) 17,3 (7,6) 12,7 (4,7)
Escala de independência 72,5 (11.4) 75,0 (14,5) 65,0 (10,5)
TFC 6,3 (2,6) 7,6 (3,5) 5,0 (2,8)
* P G 0,05.

adicionado ao modelo para a análise primária;
um tratamento por interação idade não foi
significativo (P = 0,2605). na visão de
desequilíbrio basal na pontuação total do motor,
análise post hoc da mudança na pontuação da coréia
ajustado para a pontuação do motor de referência
do que para a pontuação de coréia de base) foi
realizado; os resultados foram semelhantes (P =
0,1202). A análise post hoc do linear
tendência foipositivo para coréia reemergente
(P = 0,0486). Não houve significância
mudança no ponto final da eficácia secundária
(TFC) ou nos pontos finais exploratórios.
Vinte e nove dos 30 participantes inscritos
na extensão aberta ao estudo.
Durante o estudo, 4 sujeitos estavam
antagonista dopaminérgico concomitante
icações. Dois sujeitos foram levando Agentes

FIGURA 2. Média (SE) UHDRS pontuações da coréia.

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Coreia após a retirada da tetrabenazina em casos de DH 131

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FIGURA 3. Média (SE) mudança no escore da coréia UHDRS.

especificamente para coreia: um estava participante do grupo W experimentou 6

tomando haloperidol (dose de 0,25 mg) por 3 eventos adversos. Nenhum evento adverso
anos, e o outro indivíduo tomou flufenazina grave foi relatado após a retirada abrupta
(dose de 8 mg) por 2 anos antes da entrada no do tratamento com TBZ. Não houve
estudo. Outro sujeito também tomou flufenazina rescisões antecipadas do estudo.
(dose de 0,5 mg) por cerca de 2,5 anos por
razões pouco claras. O quarto sujeito estava
tomando dividiapina (dose de 100 mg) na hora
DISCUSSÃO
de dormir para dormir por cerca de 6 meses A coréia é tipicamente mais
antes da proeminente na HD precoce moderada de
inscrição. Na análise da intenção de tratar , início na idade adulta , enquanto demência,
todos os sujeitos foram bradicinesia e distonia se tornam mais
incluídos. No protocolo porNa análise, proeminentes à medida que a doença
excluindo os participantes que usavam progride. 16 Y 19 Neste estudo, a coréia
neurolépticos, a comparação da variação reemergiu em pacientes que estavam em
ajustada dos dias 1 a 3 nos escores de coreia tratamento com TBZ por até 4,5
ainda não alcançou significância estatística. Os anos. Pudemos demonstrar uma tendência
resultados foram semelhantes quando a análise significativa no ressurgimento da coreia
primária foi ajustada para o uso de após a retirada súbita do tratamento com
benzodiazepínicos. Nenhum aumento nos TBZ. No entanto, não houve diferença
eventos adversos foi detectado nos 4 sujeitos significativa no desfecho primário de
em medicamentos antagonistas mudança na coréia entre os dias 1 e 3 no
dopaminérgicos. grupo W em comparação com os grupos
As reações adversas à retirada súbita do PW e NW combinados. A idade não parece
tratamento foram geralmente leves e foram ter um papel sobre se a coreia respondeu
consideradas não relacionadas ou que ao tratamento com TBZ. O estudo também
provavelmente não estão relacionadas aos
demonstrou que a retirada súbita do
tratamento com TBZ, até uma dose de 150
procedimentos do estudo pelo investigador
mg, parece segura.
responsável pelo tratamento. Seis indivíduos
experimentaram 14 eventos adversos. Os eventos O desenho deste estudo foi único porque
a eficácia foi avaliada através do exame do
ocorreram em 4 sujeitos no grupo W e 1 em cada
ressurgimento da coreia após a retirada do
um dos outros grupos. Dois sujeitos relataram
tratamento com TBZ de um modo cego,
ansiedade e dois sujeitos relataram diminuição do
controlado por placebo, em vez de observar a
apetite. Diarréia, disfagia, alucinações, lesão
melhoria na condição coreica após
infligida (laceração da língua), insônia, alterações
de humor, reação obsessiva, aumento da
inquietação, problemas de sono e dificuldade de
engolir foram relatados uma vez. Um único

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132 NEUROFARMACOLOGIA

Volume 31, Número 3

Maio - junho de 2008

administração de TBZ. No entanto, devido à Declínio funcional devido à coreia em

disponibilidade limitada de indivíduos que já
tomavam TBZ por pelo menos 2 meses antes
da randomização, a inscrição foi encerrada em
30 indivíduos. O tamanho efetivo do efeito de
2,3 unidades foi menor do que o previsto, em
parte, talvez por causa da incompreensão
sistemática do protocolo. No desenho do
estudo original, os participantes deveriam ser
examinados antes da retirada do tratamento
com TBZ. Na realidade, no momento das
avaliações, os participantes programados para
a retirada do tratamento com TBZ já estavam
experimentando o ressurgimento da coreia,
reduzindo o tamanho do efeito.24 Além disso,
Doença de Huntington. Neurology 2004; 62
(supl 5): A204.
2. doença de Jankovic J. Huntington. Em: Noseworthy
J, ed. Terapêutica Neurológica: Princípios
e pratique. Londres, Inglaterra: Martin
Dunitz; 2006.
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movimento extrapiramidal. Br Med J 1969; 2 (654):
422 Y423.
4. Jankovic J. Tetrabenazine no tratamento
de distúrbios do movimento
hipercinético.Adv Neurol 1983; 37:
277 Y 289.
5. Jankovic J, Orman J. Tetrabenazina terapia de
distonia, coreia, tiques e outras
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6. Jankovic J, Beach J. Efeitos a longo prazo da
tetrabenazina em distúrbios do movimento

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embora a meia-vida do TBZ seja de 5,5 horas,
pode haver alterações farmacodinâmicas ou
pós-sinápticas com administração crônica que
podem não ter sido detectadas neste estudo
de curto prazo . Algumas evidências sugerem
que a meia-vida do TBZ e seu metabólito ativo
varia significativamente em indivíduos
individuais. 25
A tendência significativa de
reemergência da coréia em pacientes com
HD que foram retirados do tratamento com
TBZ é consistente com os achados de
nossos estudos anteriores, mostrando a
eficácia da TBZ na redução da
11
coréia. Estudos adicionais são
necessários para caracterizar a magnitude
e o intervalo de tempo para o
ressurgimento da coreia na HD e após a
suspensão do tratamento com TBZ.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem aos pacientes
que participaram do estudo. Eles também
agradecem à Prestwick Pharmaceuticals
pela contribuição para o desenho do
estudo.
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Coreia após a retirada da tetrabenazina em casos de DH CLÍNICO

NEUROFARMAC
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