Transcrição de Antibióticos MEDUFF 113

AULA 2 20/04/2016 PROFESSOR: Bragança

BETA-LACTÂMICOS 1: PENICILINAS

1) Estrutura Química:

- Anel beta-lactâmico
- Anel tiazilidínico
- Cadeia lateral (radical) → é o que varia entre as penicilinas e confere as diferenças
farmacocinéticas e farmacodinâmicas que vão determinar o espectro de ação e a potência do antibiótico.

2) Mecanismos de Ação: Inibição da Parede Celular e Lise Osmótica

A Parede Celular (PC) é formada por peptidoglicanos (ácido N-acetilmurânico e ácido N-

glicosamina). Durante a 3ª fase da formação da parede (Reação de Transpeptidação), estes compostos são
unidos por ligações transversais geradas pela enzima Transpeptidase (PBP), formando o peptidoglicano e,
assim, construindo a PC. É inibindo a PBP que os beta-lactâmicos atuam e, sem a construção de novas
moléculas que formam a PC, prevalece a lise da parede pelas autolisinas, o que provoca uma instabilidade
osmótica para a bactéria, até que ocorra sua lise celular (AÇÃO BACTERICIDA).

Bactérias gram-positivas possuem PC com camada espessa de peptidoglicanos, enquanto as gram-

negativas tem uma camada mais fina de peptidoglicanos, além de membrana externa rica em outros
compostos (ex: LPS). Isso dificulta a chegada dos beta-lactâmicos às transpeptidases e, por isso, as gram-
negativas são menos sensíveis à esta classe de ATB que as gram-positivas.

Grande parte das bactérias possuem mais de uma classe de transpeptidases, que apresentam
diferentes especificidades e, em geral, atuam de forma complementar, construindo diferentes partes da
parede (ex: E. coli tem 6 tipos da enzima).

As transpeptidases estão localizadas no Espaço Periplasmático, entre a membrana citoplasmática e

a parede celular. Assim, as propriedades químicas do ATB vão influenciar em como eles serão capazes de
atravessar as diferentes PCs e o espectro de ação dos beta-lactâmicos será determinado por 2 fatores:

1. O grau com que o ATB penetra a membrana externa e a PC:

a) Beta-lactâmicos hidrofílicos: passam melhor por poros presentes na membrana externa de
bactérias gram negativas, por isso, poderão ser usados também contra gram negativos (tem maior espectro)
→ [ampi, amoxi, carbeni, ticarci, pipera]CILINA.

b) Beta-lactâmicos hidrofóbicos: atravessam com mais dificuldade, tendo ação mais restrita aos
gram positivos (menor espectro) → oxacilina, penicilina G.

c) Não atravessam a membrana celular de mamíferos: não atuam contra bactérias intracelulares
(ex: Chlamydia).
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2. Sua capacidade de se ligar aos vários tipos de PBPs de cada bactéria (as penicilinas tem diferentes
afinidades pelas PBPs dependendo da característica do radical presente na sua cadeira lateral).

3) Mecanismos de Resistência:

a) Alteração do alvo: a bactéria produz PBP alterada. Mecanismo presente principalmente em gram
positivos (ex: MRSA/ORSA; algumas cepas de pneumococos).

b) O fármaco não atinge o alvo: típico de gram negativos (P. aeruginosa, E. coli, gonococos).

- Bombas de efluxo: as bactérias jogam o ATB para fora antes que ele atinja o espaço
periplasmático (local onde estão localizadas as PBPs nos gram negativos). Ex: P. aeruginosa

- Ausência de porinas: sem poros, há baixa permeabilidade à penicilina, então ela não
consegue chegar ao espaço periplasmático dos gram negativos.

c) O fármaco é inativado: as bactérias produzem enzimas Beta-Lactamases (que podem ser

Penicilinases ou Cefalosporinases) que degradam o anel beta-lactâmico da molécula (S.aureus, Bacillus sp,
Bacterioides sp, E. coli, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, M. tuberculosis).
- Gram positivos: secretam muitas penicilinases no meio extracelular (ex: Staphylococcus).
- Gram negativos: as penicilinases são produzidas no espaço periplasmático (local de ação
mais adequado), em menor quantidade.
- ESBL: bactérias que produzem beta-lactamases de espectro ampliado, produzidas pela K.
pneumoniae e E. coli. Confere resistência a quase todos os beta-lactâmicos, gerando bactérias que só
respondem aos carbapenêmicos (são resistentes às penicilinas e às cefalosporinas). São frequentes em
infecções hospitalares, principalmente em CTI.

4) Classificação das Penicilinas:

4.1. 1ª Geração: Penicilinas Naturais

- Benzilpenicilina ou Penicilina G cristalina (potássica ou sódica)

- Penicilina G procaína (éster criado para aumentar o tempo de ação)
- Penicilina G benzatina (éster criado para aumentar o tempo de ação)
- Penicilina V: VO

a) Espectro de Ação:

- Cocos gram positivos: S. pyogenes (beta-hemolítico, grupo A), S. agalatie (grupo B), Streptococcus
dos grupos C, D e G, Streptococcus do grupo viridans, S. pneumoniae, Enterococcus spp (penicilina +
gentamicina)
- Cocos gram negativos: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae
- Bacilos gram positivos: Corynebacterium diphteriae, Listeria Monocytogenes
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- Espiroquetas: Leptospira interrogans, Treponema pallidum
- Bactérias anaeróbias: Bacterioides, Veillonella, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus.
Exceção: Bacterioides fragilis e algumas cepas de Fusobacterium
- Clostrídeos e actinomicetos

b) Farmacocinética:

1. Absorção e Biodisponibilidade:

- Penicilina G:
- 33% de absorção no TGI, por rápida destruição pela acidez do pH → não é usada por VO
por isso → via de escolha = intramuscular.

- Penicilina G IM:
- Atinge concentrações máximas em 15-30 min, mas tem meia-vida curta (30 min) → daí
surgiram as penicilinas de depósito: Procaína (níveis eficazes por 4-5 dias, injeção 12/12h) e Benzatina
(níveis eficazes por até 26 dias, dose única). Estas penicilinas de depósito demoram mais para atingir as
concentrações máximas, porém não tem o problema da meia vida curta, o que é muito vantajoso.
- A Penicilina G benzatina é escolha para muitos casos pelo fato de ser dose única → no
tratamento de amigdalites em emergências, por exemplo, em que provavelmente não teremos o seguimento
do paciente, ou quando o paciente é pouco colaborativo ou terá dificuldades em fazer uso de medicação oral,
entre outros, a benzatina é uma boa opção.
- A penicilina G procaína poderia ser usada para tratar uma pneumonia, por exemplo, é eficaz
e de baixo custo. Entretanto, devemos sempre considerar o desconforto para o paciente na escolha da
prescrição, e pela dificuldade de o paciente ir a algum local para aplicar a injeção a cada 12h, hoje ela é
pouco prescrita.

- Penicilina V:
- Única qualidade é que apresenta maior estabilidade em meio ácido que a G e, por isso,
atinge concentrações plasmáticas 2-5x maiores.
- Doses de 6/6h, VO.

2. Vias de Administração

- Via Parenteral:
- IV: Penicilina G cristalina
- IM: Penicilina G procaína e Penicilina G benzatina

- Via Enteral:
- VO: Penicilina V

3. Distrubuição

Distribui-se para a maioria dos tecidos, exceto próstata e olhos, ligada à proteínas plasmáticas (60%).
Não penetra a BHE íntegra, porém, em meningites, há aumento da permeabilidade da barreira, sendo
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possível a penetração. Neste caso, a Penicilina G cristalina é a que penetra melhor e, por isso, deve ser
preferida em relação às outras penicilinas.

4. Eliminação

A eliminação é renal (10% TFG, 90% secreção tubular) e pode ser interrompida com uso de
probenecida, que inibe a secreção tubular (já foi usada para aumentar o tempo de ação da penicilina). Hoje
a probenecida não é mais usada com este fim, sendo prescrita apenas com medicamento uricosúrico
(aumenta a excreção de ácido úrico).
60-90% da penicilina G IM é eliminada em até 60 min. O resto é convertido em ácido penicilóico.

c) Efeitos Colaterais:

- Hipersensibilidade
- Efeitos irritativos no músculo em decorrencia da administração IM (abscesso asséptico, dor)
- Efeitos irritativos nos vasos em decorrência da administração IV (flebite)
- Efeitos tóxicos no SNC (raros)
- Intolerância digestiva, no caso de uso de Penicilina V (5% dos casos)

d) Indicações Gerais:

- Pneumonia pneumocócica:
- Penicilina V 500 mg VO 6/6h 7-10 dias
- Meningite meningocócica:
- Penicilina G cristalina 20-24 milhões U 5 dias (97% sensível)
- Faringite estreptocócica:
- Penicilina V 500 mg VO 6/6h 10 dias
- Penicilina G procaína IM 600.000 U 10 dias (pouco usada)
- Penicilina G benzatina IM 1200000 U dose única

- Abscessos cerebrais: Penicilina G cristalina 20.000.000 U + Metronidazol

- Sífilis recente e latente até um ano: Penicilina G benzatina 2.400.000 U, repetir em 7 dias
- Sífilis latente após um ano e tardia: Penicilina G benzatina 2.400.000 U 1x/semana por 4 semanas
- Uretrite gonocócica: Penicilina G procaína 4.800.000U IM dose única + probenecida já foi
primeira escolha para uretrites, mas hoje não é mais tão usada, por causa de resistência.

- Erisipela, Actinomicose, Difteria, Gangrena gasosa e Tétano, doença de Lyme, Impetigo,

Erisipelóide, Leptospirose.

- Uso em profilaxia:
- Recidiva de Febre Reumática: Penicilina G benzatina 1.200.000 U 1x/ cada 21 dias
- Parceiros de sifilíticos
- Procedimentos cirúrgicos em pacientes com cardiopatia valvar com regurgitação
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- Febre Reumática:

- Profilaxia primária: reconhecimento e tratamento das infecções estreptocócicas.

- Profilaxia secundária: após o diagnóstico de febre reumática, a profilaxia secundária deve ser
imediatamente instituída, sendo a penicilina G benzatina a primeira escolha.

4.2. Penicilinas semi-sintéticas (Penicilinase-resistentes):

- Meticilina - Oxacilina
- Nafcilina - Cloxacilina, dicloxacilina

Foram desenvolvidas sinteticamente com o início dos casos de resistência às penicilinas naturais.
A resistência a esta classe foi descrita posteriormente por testes utilizando meticilina e daí surgiu a
sigla MRSA (S. aureus resistente à meticilina). Entretanto, não temos meticilina em nosso meio e, por isso,
as informações são referentes à oxacilina.
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a) Farmacocinética (oxacilina):

- Não apresenta boa absorção VO: utilizadas apenas em ambiente gospitalar, por via IV
- Amplo espectro para S. aureus produtores de beta-lactamases
- Tempo de meia vida: 30 min
- Eliminação: secreção pela bile e secreção tubular renal (não é dialisável)
- 30-60% de resistência: ORSA e S. epidermidis
- Frasco ampola de 500 mg → custo mais alto que as penicilinas naturais

b) Usos Clínicos:

- Infecções por S. aureus produtores de penicilinases → para outros microorganismos não é a

principal escolha, pois sua ação contra eles é menor que a da penicilina G.
- Infecções de pele
- Osteomielites
- Endocardite bacteriana
- Pneumonias estafilocócicas
- Abscessos

c) Resistência:

Nos últimos anos, vem aumentando o número de casos de resistência à oxacilina (MRSA/ORSA),
inclusive em infecções de comunidade (CA-MRSA). Esta resistência ocorre por alteração da PBP por uma
classe da enzima que não tem afinidade por beta-lactâmicos (PBP2A) e, por isso, é cruzada com todos os
beta-lactâmicos.
Isso tem tornado o uso da oxacilina mais restrito, devendo-se cogitar as cefalosporinas de 1ª geração
(principalmente a cefalexina) como terapia empírica para infecções de pele. Outras opções terapêuticas para
CA-MRSA são: co-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetopim) e clindamicina.

4.3. Penicilinas de 2ª geração: Aminopenicilinas

- Ampicilina
- Amoxicilina
- Bacampicilina
- Ciclacilina

São penicilinas de espectro ampliado, pois o grupo amino na cadeia lateral confere carga positiva que
aumenta a difusão da molécula através das porinas (atuam contra gram negativos também, além dos gram
positivos). Entretanto, a presença desse radical não confere resistência às beta-lactamases, sendo suscetíveis
à ação destas enzimas. Também são semi-sintéticas.

Além dos gram positivos, agem contra Enterobactérias, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella,
Shigella, H. influenzae, H. pylori, etc, desde que as bactérias não apresentem penicilinases.
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- Ampicilina:
- Estável em meio ácido.
- É encontrada em tanto para VO quanto para via IV → em via IV, é opção para tratamento de
meningites, pois apresenta boa concentração no líquor.
- Absorção por VO é imcompleta, diminuída pela presença de alimento.

- Amoxicilina:
- Não tem boa concentração no líquor
- Ótima absorção por VO, sem influência de alimentos.
- Apresenta melhor tolerância gastrointestinal que a ampicilina (causa menos diarreia)
- Sua concentração plasmática atinge o pico em 2h e é 2-2,5x maior que a da ampicilina
- Baixo custo, amplo espectro (pega gram negativos) → ATB muito utilizado
- Apresenta boa concentração em secreção brônquica, seios nasais, orelha média e bile
- Atua contra shigelose, mas é menos eficaz que a ampicilina
- Tem apresentação em comprimidos de 500 mg (8/8h) e de 875 mg (12/12h) e em suspensão,
que deve ser guardada em geladeira e homogeneizada antes do uso. Sem apresentação parenteral.

No caso de bactérias resistentes (com beta-lactamase), deve-se associar o ATB com INIBIDORES
DA BETA-LACTAMASE: Clavulanato, Tazobactam e Sulbactam
Ex: amoxicilina + clavulanato = Clavulin; ampicilina + sulbactam = Unasyn

Os inibidores de beta-lactamase agem ligando-se às enzimas e inativando-as. A associação de

inibidores das beta-lactamases ao ATB torna o medicamento mais caro.
O clavulanato (ácido clavulânico) tem pouca atividade antimicrobiana intrínseca, liga-se
irreversivelmente à enzima (inibidor “suicida”) e pode ser administrado por VO (associado à amoxicilina)
ou por via parenteral (associado à ticarcilina, uma penicilina de 3a geração).
A dosagem de clavulanato é sempre 125 mg. Por exemplo, quando em associação com a amoxicilina,
temos o medicamento em comprimidos de 500 mg/125 mg e de 875 mg/125 mg.
O sulbactam é disponível para associação com ampicilina, tanto em VO quanto em via parenteral, e
sua dose deve ser ajustada por parâmetros renais. Apresenta boa atividade contra cocos gram positivos
(inclusive S. aureus produtoras de penicilinases), aeróbios gram negativos (exceto Pseudomonas) e
anaeróbios (ou seja, o sulbactam por si só já apresenta atividade antimicrobiana). É eficaz em infecções
intrabdominais e intrapélvicas mistas.
O tazobactam é um inibidor sulfônico do ácido penicilânico da beta-lactamase. Está disponível em
combinação com a piperacilina (penicilina de 4ª geração) por via parenteral (Tazocin), utilizado apenas em
ambiente hospitalar. Apresenta atividade antimicrobiana intrínseca. Possui boa atividade contra beta-
lactamases codificadas por plasmídios, porém baixa atividade para enzimas cromossômicas induzíveis das
Enterobactérias.

Obs: A amoxicilina causa menos diarreia que a ampicilina. Entretanto, a associação amoxicilina +
clavulanato causa mais diarreia que a associação ampicilina + sulbactam.
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a) Indicações Gerais da 2ª geração:

- Infecções de VAS e VAI: sinusites, otite média e epiglotite

- ITU: E. coli, Enterococos
- Infecções por Salmonella e Shigella: em geral, não há a necessidade de inibidores de beta-
lactamase, pois essas bactérias não costumam produzir a enzima.
- Mordidas (1ª escolha): oferece amplo espectro contra a grande variedade de microorganismos
presentes na cavidade oral.

4.4. 3ª geração: Carboxipenicilinas (antipseudomonas)

- Ticarcilina (disponível em associação com clavulanato)

O grupo carboxila na cadeia lateral confere carga negativa que reduz a difusão através dos canais de
porina (tem menor espectro, pois não penetram tão bem a parede de gram negativos) e também confere certa
resistência às beta-lactamases.

A ticarcilina, além de agir contra os gram positivos, apresenta o seguinte espectro de ação: Proteus
indol positivo, Acinetobacter e Pseudomonas aeruginosa. Apresenta sinergismo com os aminoglicosídeos e
alguns efeitos colaterais específicos: disfunção plaquetária, neurotoxicidade, sobrecarga de sódio (hoje, a
piperacilina costuma ser mais usada que a ticarcilina).

4.5. 4ª geração: Ureidopenicilinas (antipseudomonas)

- Piperacilina:
- Possui carga negativa e positiva em sua cadeia lateral
- Potência contra P. aeruginosa 35 a 100x maior que as penicilinas de 3ª geração, além de
agir contra Klebsiella pneumoniae e enterococos.
- É inativada pelas beta-lactamases → alternativa: piperacilina + tazobactam (Tazocin)
- Resistência para P. aeruginosa: 8%

Obs: todas as penicilinas atuam contra gram positivos. As novas gerações foram acrescentando novos
usos clínicos (ex: 2ª tem amplo espectro para gram negativos, 3ª e 4ª agem contra Pseudomonas).

5) Exemplos de Usos Clínicos das Penicilinas:

- Pneumonia: principal agente etiológico = S. pneumoniae → gram positivo → pode usar penicilinas
naturais (1ª geração), aminopenicilinas (2ª geração)
- Otite e sinusite: principal agente etiológico = S. pneumoniae, mas H. influenzae, gram negativo,
também é bem prevalente → aminopenicilinas (cobrem gram positivos e negativos).
- Faringite: principal agente etiológico = S. pyogenes → pode usar penicilinas naturais (ex: uma
dose de penicilina G benzatina), aminopenicilinas (ex: amoxicilina VO).
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- Infecções cutâneas: principais agentes etiológicos = Streptococcus (infecções superficiais) ou
Staphylococcus (infecções mais profundas ou localizações arriscadas como face) → penicilinas naturais,
aminopenicilinas, oxacilina (para staphylococcus).
- Meningites bacterianas: penicilina G cristalina em altas doses

6) Reações Alérgicas à Penicilinas:

- Incidência: 5 a 10%
- Há possibilidade de reação cruzada com: vancomicina, eritromicina, co-trimoxazol,
aminoglicosídeos, ciprofloxacino

- Hipersensibilidade Imediata:
- Desencadeada até 30 min após a administração do ATB → é a mais perigosa
- Mediada por IgE contra determinantes antigênicos menores da penicilina (liberação de
histamina por mastócitos e basófilos). Pode haver participação do complemento e de imunocomplexos.
- Sintomas: urticária, angioedema, rinite, asma, edema de laringe, anafilaxia com hipotensão e
raramente morte (0,02%).
- Responsável por 75% das mortes por reações anafiláticas nos EUA.
- Quando aplicamos injeção de penicilina G benzatina em emergências, deve-se aguardar
cerca de 1h antes de liberar o paciente.

- Hipersensibilidade Acelerada:
- Desencadeada de 1 a 72h após a administração.
- Em geral, não há risco de vida (a menos que ocorra edema de glote e anafilaxia)
- Mediada por anticorpos contra o determinante antigênico principal da penicilina
- Sintomas: eritema, prurido, urticária, angioedema, rinite, edema laríngeo.

- Hipersensibilidade Tardia:
- É a mais frequente
- Aparece dias ou semanas após a administração do medicamento. O mecanismo
fisiopatológico ainda não é conhecido.
- Manifestação mais comum: eritema morbiliforme
- Outros sintomas: urticária associada a artralgia, ao angioedema e/ou à doença do soro.

- Outras reações tardias com provável origem alérgica (mas não mediadas por IgE): nefrites (fármaco
fica concentrado no rim), hepatite medicamentosa, leucopenia, anemia hemolitica e exantemas graves (ex:
Síndrome de Stevens-Johnson).

- Testes Cutâneos:
- Úteis apenas para os quadros imediatos (mais graves).
- Determinantes antigênicos maiores: ácido benzilpenicílico
- Determinantes antigênicos menores: a própria penicilina e alguns metabólitos
- 1ª parte: Teste de Escarificação → se positivo, contra-indica o uso de penicilina; se
negativo, realizar o teste intradérmico.
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- 2ª parte: Teste Intradérmico → se positivo, contra-indica o uso de penicilina. Deve ser
realizado com suporte necessário para possível choque anafilático.
- Existe a possibilidade de dessensibilizar o paciente com testes positivos, mas ainda não se tem
posição definida sobre se realmente vale a pena ou não.

6) Interações Medicamentosas com as Penicilinas:

- Ampicilina + anovulatórios: provoca hemorragia de escape e falha de ação anovulatória, com

possibilidade de gravidez
- Ampicilina + alopurinol: pacientes mais propensos a desenvolver exantema
- Ampicilina (VO) + atenolol: quando administrados simultaneamente, há redução da
biodisponibilidade do atenolol
- Penicilina V + neomicina oral: redução na absorção da penicilina V

Obs: Ver os exercícios de prescrição ao final dos slides

Anna Luiza de A. Neurauter

Fonte: Transcrição da aula + slides