MONONUCLEOSE

RESUMO

A mononucleose infecciosa é um quadro clínico, geralmente auto-limitante,

caracterizado por febre, faringite e linfoadenopatia.

ETIOLOGIA

Em 95% dos casos é causada pelo vírus Epstein - Barr. Há 2 tipos de VEB: 1 e 2 (ou A
e B) que, embora apresentem diferenças genéticas na infecção latente, não mostram
diferenças na infecção aguda. Outros agentes implicados são: Citomegalovírus,
Herpesvirus hominis tipo 6 e 7, Toxoplasma gondii e HIV.

 MONONUCLEOSE PELO VÍRUS EPSTEIN-BARR

FISIOPATOLOGIA

Como o vírus Epstein-Barr (VEB) é o agente etiológico mais comum, o seu mecanismo
de ação é o mais conhecido.

O VEB é o herpesvírus humano 4, que além da mononucleose é associado a doenças

linfoproliferativas, principalmente em pacientes imunodeprimidos, e vários tipos de
tumor.

O único reservatório do vírus conhecido é o ser humano, onde está presente na secreção
orofaríngea, sendo transmitido pela saliva.

Após a inoculação inicial, o vírus se replica no epitélio das células nasofaríngeas; a lise
dessas células produz a disseminação viral para as estruturas adjacentes, glândulas
salivares, tecido linfóide da orofaringe e, por viremia, o comprometimento do sistema
linforeticular, incluindo o fígado, baço e linfócitos B no sangue periférico.

A infecção do linfócito B vai desencadear uma resposta imune do hospedeiro através

das células natural killer e linfócitos T CD8+ com funções supressoras e citotóxicas,
que são os linfócitos atípicos característicos; esta resposta controla a infecção aguda.
Após a infecção aguda o VEB permanece latente no linfócito B e células epiteliais da
orofaringe.

O estado de latência vai depender do equilíbrio entre o vírus e a resposta citotóxica

específica do hospedeiro; em situações de imunossupressão (transplantes, HIV,
imunodeficiência congênita) a resposta citotóxica é anulada resultando em ativação e
proliferação dos linfócitos B.

EPIDEMIOLOGIA

A mononucleose é mais freqüente na infância em países subdesenvolvidos. Nesta faixa

etária a doença é geralmente assintomática ou associada à alteração leve dos testes de
função hepática.
Não há surtos epidêmicos da doença e o VEB é de relativamente baixa transmissão.

Raça – não há predileção racial.

Sexo – incidência idêntica em ambos os sexos.

Idade – geralmente ocorre na infância, associada a baixas condições sócio-econômicas,

permanecendo latente por toda a vida. Em países desenvolvidos a doença pode ocorrer
somente a partir da adolescência

O VEB é associado ao carcinoma nasofaríngeo e, na África, ao linfoma de Burkitt.

MOBIDADE/MORTALIDADE

A maioria das infecções primárias pelo VEB é assintomática. Em pacientes

imunocompetentes, geralmente, não apresenta riscos, mas pode haver complicações
neurológicas, obstrução das vias aéreas superiores e ruptura de baço.

A infecção pelo VEB é associada a vários tipos de tumores:

- Linfoma de Burkitt – é endêmico na África, principalmente em crianças,

associado à malária. A infecção pelo Plasmodium falciparum estimula a proliferação
dos linfócitos B e impede a resposta dos linfócitos T ao VEB, contribuindo para a
patogênese do tumor;

- Carcinoma nasofaríngeo;

- Linfomas não - Hodgkin;

- Linfoma Hodgkin;

Em pacientes imunocomprometidos, a infecção pelo VEB se associa a várias síndromes

e doenças linfoproliferativas:

- Síndrome de Duncan – doença linfoproliferativa ligada ao cromossomo X.

Estes pacientes podem apresentar uma doença fatal após a infecção pelo VEB, pela
ausência de resposta imune ao vírus. O quadro é de hepatite fatal ou doença
linfoproliferativa disseminada. A doença atinge crianças em torno de 2,5 anos; os
sobreviventes desenvolvem linfoma de células B ou hipogamaglobulinemia e morrem
aos 10 anos;

- Doenças linfoproliferativas – desenvolvem-se em pacientes com ataxia-

teleangiectasia, síndrome de Chediak-Higashi e síndrome de Wiskott-Aldrich;

- Transplantes – síndrome linfoproliferativa após transplante é potencialmente

fatal, mas responde à diminuição da imunossupressão;

- Linfomas – ocorrem em casos de imunodeficiência secundária (após

quimioterapia) e não respondem à diminuição da imunossupressão;
 - AIDS – associa-se com leucoplaquia pilosa, leiomiosarcoma, linfoma de
sistema nervoso central e pneumonite linfóide intersticial em crianças.
QUADRO CLÍNICO

O período de incubação é de 30 a 50 dias, sendo menor em crianças pequenas.

O início pode ser abrupto ou insidioso , com sintomas de fadiga e mal estar.

- Febre – presente em >90% dos pacientes, desaparece em 10 a 14 dias. O pulso,

mesmo em presença de febre, é normal ou lento; taquicardia é rara.

- Faringite – a dor de garganta é intensa, piorando durante a primeira semana;

- Cefaléia – retro-orbital, presente durante a primeira semana;

- Dor abdominal – em quadrante superior esquerdo devido à esplenomegalia;

deve ser avaliada quanto à ruptura esplênica;

- Astenia – acentuada; pode impedir as atividades habituais dos pacientes;

- Mialgias;

- Náuseas.

Os sintomas geralmente persistem por 2 a 3 semanas, mas a fadiga é mais prolongada.

A esplenomegalia pode persistir até 3 meses.
Em crianças a doença pode ser assintomática.

EXAME FÍSICO

Faringite – o edema de amígdalas pode ser maciço, podendo causar obstrução de vias
aéreas superiores e dificuldade de deglutição resultando em desidratação.O aspecto
pode variar desde o eritema até o exsudato branco acinzentado. Petéquias estão
presentes na junção de palato mole e duro.

Linfoadenopatia – acomete, preferencialmente, os gânglios da cadeia cervical posterior;

os da cadeia cervical anterior, submandibulares, axilares, inguinais e epitrocleares (este
local é altamente sugestivo de mononucleose) também são afetados. As adenomegalias
são usualmente simétricas e os gânglios são dolorosos, móveis, de consistência firme,
sem tendência à fistulização, supuração ou flutuação.

Hepatomegalia – freqüente, mas a icterícia é rara.

Esplenomegalia – comum, com aumento rápido na primeira semana, diminuindo em 7 a

10 dias. Pode haver ruptura espontânea ou com pequeno traumatismo.

Exantema – geralmente eritematoso, leve, mais comum em crianças pequenas. O uso de

amoxacilina e ampicilina desencadeia o exantema; IgG e IgM circulantes contra
ampicilina são detectados.

Edema palpebral – sinal de Hoagland – presente na primeira semana, em crianças.

Crianças <4 anos apresentam, mais frequentemente, quadro de esplenomegalia,
hepatomegalia, exantema e sintomas de infecção respiratória superior.

LABORATÓRIO

Os critérios clássicos para o diagnóstico de mononucleose por VEB são: linfocitose,

com pelo menos 10% de linfócitos atípicos e testes sorológicos para o VEB.

1)Hemograma

- Leucocitose – inicialmente 10 000 a 20 0000, podendo, na segunda semana, em

alguns pacientes, chegar a >25 000;

- Linfocitose – acentuada na segunda e terceira semanas, durando 2 a 6 semanas.

Embora nem todos os pacientes apresentem mais de 10% de linfócitos atípicos,
geralmente a taxa destes linfócitos atingem 20 a 40%;

- Linfócitos de Downey – linfócito atípico com citoplasma aumentado, núcleo

condensado e relação citoplasma – núcleo aumentada;

- Trombocitopenia – leve em aproximadamente metade dos casos.

2)Testes sorológicos

• Anticorpos heterófilos – são anticorpos que aglutinam células de outras

espécies. O teste de Paul-Bunell, para a pesquisa de anticorpos heterófilos, se
baseia no fato de que o soro de pacientes com mononucleose contém anticorpos
que aglutinam hemácias de carneiro.

Estes anticorpos não são característicos da mononucleose, estando presentes na doença

do soro e durante episódios de reação a drogas. Para o diagnóstico específico, é
realizado o teste de Paul-Bunell-Davidsohn, em que os anticorpos heterófilos são
previamente adsorvidos por células de rim de cobaia e hemácias bovinas.

Os anticorpos contra VEB aglutinam hemácias de carneiro após adsorção por rim de
cobaia e não aglutinam após adsorção por hemácias bovinas.

Os valores dos títulos são:

- 1:56 ou mais, inicialmente;

- após a adsorção por rim de cobaia caem menos de 50% do valor anterior (são
adsorvidos parcialmente por estas células);

- após adsorção por hemácia bovina o título cai a zero (já que são adsorvidos
inteiramente por estas hemácias).

Estes anticorpos estão presentes na primeira semana de doença, em 50% dos pacientes e
em 90% a partir da segunda semana. Há declínio dos níveis a partir da quarta semana,
podendo, em 20% dos casos, persistir por 1 a 2 anos. Em crianças <4 anos é baixa a
positividade deste exame.

• Monotest – teste rápido de aglutinação.

3)Sorologia específica

Detecta anticorpos a antígenos do VEB. São: anti-capsídeo viral, anti-antígeno precoce

e anti-antígeno nuclear.

 Anticorpo anti-antígeno precoce – são classificados em 2 grupos: com

componente restrito e difuso. O componente restrito do antígeno precoce está
presente, com maior freqüência, em crianças <4 anos e em casos assintomáticos

A maioria dos pacientes apresenta positividade para o componente difuso do antígeno

precoce.
Estão presentes no início da infecção, aumentam em 3 a 4 semanas e regridem a títulos
não mensuráveis em 3 a 4 meses, embora baixos níveis possam estar presentes por anos.
Em pacientes com quadro prolongado o componente difuso pode se tornar indetectável
e o componente restrito pode se tornar positivo.

 Anticorpos anti-capsídeo viral – IgM – estão presentes no início da infecção,

atingem o pico em 2 a 3 semanas e tornam-se indetectáveis em 3 a 4 meses.

 Anticorpos anti-capsídeo viral - IgG – são detectados no início do quadro,

atingem o pico em 3 a 4 meses, declinando ligeiramente, mas persistindo por
toda a vida.

 Anticorpos anti-antígeno nuclear – surgem durante a convalescença e duram

toda a vida.

Interpretação da sorologia

- Infecção aguda – estão presentes os anticorpos anti-capsídeo viral IgM, IgG,

anti-antígeno precoce difuso e ausente o anticorpo anti-antígeno nuclear;

- Infecção recente (3 a 12 meses) – estão positivos os anticorpos anti-capsídeo

viral IgG, anti-antígeno nuclear e, geralmente, anti-antígeno precoce; o anti-capsídeo
viral IgM está negativo;

- Após 12 meses – o anticorpo anti-antígeno precoce está negativo; o restante é

o mesmo da infecção recente.

4)Isolamento do vírus - PCR – reação da polimerase em cadeia – mede VEB ADN

durante a fase aguda da infecção. Os níveis declinam durante a convalescença e
raramente são detectados em infecções latentes.

5)Testes de função hepática – estão alterados na maioria dos pacientes.

 - Fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase e bilirrubina – aumentam em 5 a
14 dias;

- Gama-glutamil transferase – se eleva em 1 a 3 semanas;

- Desidrogenase lática – aumenta em 95% dos pacientes.

A maioria dos testes de função hepática se normalizam em 3 meses, com exceção da

gama-glutamil transferase que pode, ocasionalmente, se manter elevada por mais de 12
meses.

IMAGEM

Não há exames específicos.

- RX de tórax – mostra adenopatia mediastinal em <1% dos casos, por isso, em

caso de alargamento de linfonodos do mediastino devem ser investigadas outras
patologias;

- Tomografia abdominal – é o exame preferencial para avaliar ruptura esplênica,

mas só pode ser realizada se o paciente estiver hemodinâmicamente estável;
- Ultra-sonografia e cintilografia – também podem ser usados para diagnóstico
de ruptura do baço;

- RX lateral do pescoço – para avaliar o aumento das amígdalas e excluir

epiglotite ou abscesso retrofaríngeo em pacientes com obstrução de vias aéreas
superiores ou estridor;

Em pacientes com doença linfoproliferativa após transplante estão indicados RX de

tórax, tomografia com contraste torácica e abdominal para avaliar as lesões nodulares.

TRATAMENTO

A mononucleose é uma doença auto-limitante sem tratamento específico. A maioria dos

pacientes é tratada ambulatorialmente. Internação está indicada em presença de ruptura
esplênica, comprometimento de vias aéreas, trombocitopenia grave, anemia hemolítica,
desidratação e complicações neurológicas.

A ruptura de baço é uma emergência que requer tratamento cirúrgico, necessitando

esplenectomia.

Atividade física depende da severidade do quadro, em casos de astenia intensa há

necessidade de repouso por 1 a 2 semanas. Sensação de mal estar pode durar 2 a 3
meses, devendo o paciente retomar suas atividades gradualmente.

Deve-se evitar participação em esportes de contato por 2 a 3 semanas, pelo risco de

trauma do baço; alguns autores recomendam intervalo de 2 meses.

MEDICAÇÕES

- Antiinflamatórios não hormonais – para alívio da febre e desconforto;

- Corticóides – embora melhorem os sintomas não são usados rotineiramente; estão
indicados em caso de obstrução importante de vias aéreas superiores devido à
hipertrofia de amígdalas ou linfonodos, anemia hemolítica e trombocitopenia severa.
Está indicado a prednisona em dose de 1mg/kg por 7 dias e, a seguir, esquema de
regressão.

- Antivirais – inibem a replicação viral, mas não alteram o curso clínico, não sendo,
portanto indicados. São usados em quadros linfoproliferativos e pneumonite intersticial;

- Imunoglobulina EV – para o tratamento de trombocitopenia.

PREVENÇÃO

Não há necessidade de isolamento porque o VEB apresenta baixa taxa de transmissão.

A infecção, geralmente, é transmitida através da saliva de indivíduo contaminado e
assintomático, sendo conhecida como a doença do beijo.

Algumas medidas podem ser tomadas em relação a crianças, como não beijá-las na boca
e, em creches, manter os brinquedos limpos.

O VEB pode ser transmitido por transfusão de sangue e transplante de medula, mas
como é um vírus amplamente difundido, não há medidas especiais de prevenção.

COMPLICAÇÕES

- Hepatite – ocorre em >90% dos pacientes. Os testes de função hepática estão

levemente alterados; bilirrubina está aumentada, mas raramente há icterícia. Estas
alterações são mais acentuadas na segunda e terceira semanas da doença.

-Trombocitopenia – pode ser causada pela produção de anticorpos

antiplaquetários e destruição periférica, principalmente em baço. Ocorre em
aproximadamente 50% dos pacientes com níveis de plaquetas em torno de 100 000 a
140 000. A queda de plaquetas é mais acentuada na primeira semana de doença,
melhorando nas 3 a 4 semanas seguintes.

- Anemia hemolítica – mais acentuada durante a segunda e terceira semanas de

doença, não sendo complicação freqüente.

- Obstrução de vias aéreas – devido à hipertrofia de amígdalas e linfonodos do

anel de Waldeyer. Complicação rara, mas quando acentuada, pode levar à necessidade
de intubação ou traqueostomia. Pode haver faringite concorrente por Estreptococos.

- Ruptura esplênica – pode ser espontânea ou por trauma. Ocorre,

principalmente, durante a segunda e terceira semanas de doença. O quadro é de dor
abdominal leve a intensa, no rebordo costal esquerdo com irradiação para o ombro
esquerdo e região supraclavicular. Em caso de sangramento intenso o sintoma de
apresentação pode ser choque. Sinais importantes a serem observados são: taquicardia,
já que na mononucleose é comum a presença de bradicardia e a presença de neutrofilia,
ao invés de linfocitose. O tratamento usual é cirúrgico.
 - Complicações hematológicas – síndrome hematofagocítica, púrpura
trombocitopênica imune, anemia hemolítica, anemia aplástica, coagulação intravascular
associada a necrose hepática. Em pacientes portadores de esferocitose congênita ou
eliptocitose, a mononucleose pode acelerar anemia hemolítica.

- Complicações neurológicas – surgem durante as duas primeiras semanas de

doença e, em alguns pacientes, principalmente crianças, podem ser a única manifestação
de mononucleose. São quadros graves, mas com recuperação completa na maioria dos
pacientes. As principais são: meningite, encefalite, síndrome de Guillain-Barré, paralisia
de nervos cranianos e a síndrome de Alice no País das Maravilhas (metamorfopsia) –
distorção de percepção de tamanho, forma e relação espacial.

- Complicações cardíacas e pulmonares – extremamente raras: pneumonite

intersticial, derrame pleural, miocardite e pericardite.

- Complicações autoimunes – a mononucleose estimula a produção de vários

tipos de anticorpos, não dirigidos específicamente contra o vírus Epstein-Barr, que
desencadeiam síndromes autoimunes.

- Complicações renais – nefrite, insuficiência renal e hemoglobinúria paroxística

noturna.

O vírus Epstein-Barr, atualmente, não é mais considerado etiologia da síndrome de

fadiga crônica acompanhada de mialgia e dor de garganta.

PROGNÓSTICO

Em pacientes imunocompetentes a recuperação total ocorre em alguns meses. As

complicações hematológicas e hepáticas regridem em 2 a 3 meses. As complicações
neurológicas regridem mais rapidamente em crianças do que em adultos, os quais são
mais propensos a ter seqüelas.

Todos os pacientes desenvolvem infecção latente que permanecem assintomáticas, na

maioria dos casos.

 MONONUCLEOSE POR CITOMEGALOVÍRUS

Acomete qualquer idade.

Quadro clínico

- Febre e sintomas gerais com duração de 1 a 4 semanas.

Faringite, adenopatias, esplenomegalia, exantemas, mialgias e dor abdominal são menos

freqüentes.
Há, em alguns casos, o antecedente de transfusão de sangue.

Laboratório
IgM contra citomegalovírus – através de imunofluorescência ou ELISA; persistem,
 habitualmente, por 6 semanas, mas podem ser detectados até 3 meses. Na reativação da
infecção latente, em pacientes imunodeprimidos, a IgM pode se tornar positiva.
O isolamento do vírus, em faringe ou urina, não tem muito valor, pois pode persistir
meses ou anos após a infecção aguda.

Tratamento deve ser sintomático.

Complicações

Neurológicas – síndrome de Guillain-Barré, meningoencefalite;

Hepáticas – hepatite;

Cardíacas – miocardite, pericardite;

Hematológicas – trombocitopenia, anemia hemolítica, síndrome hematofagocítica;

Osteoarticulares – artralgias, artrites.

 MONONUCLEOSE POR HERPESVÍRUS 6 E 7

Embora possa acometer crianças é mais freqüente em adultos. O quadro clínico é mais
brando que o do VEB.

O diagnóstico é feito pela detecção de IgM específica e pelo aumento dos níveis de IgG.
Tratamento é sintomático.

 MONONUCLEOSE POR TOXOPLASMA GONDII

Apresenta como manifestação mais comum a linfoadenopatia cervical assintomática.

Astenia geralmente é o único sintoma. Hepatoesplenomegalia é rara e a linfocitose
atípica raramente excede 10%.

Laboratório

IgM específica contra toxoplasma gondii – imunofluorescência (IgM-IFA), ELISA e

aglutinação-imunoabsorção (ISAGA). Estes anticorpos surgem na primeira semana,
alcançam o pico em 1 mês e podem persistir por 1 ano ou mais. As técnicas ELISA e
ISAGA são mais sensíveis para detecção de IgM antitoxoplasma.

Em crianças maiores de 1 ano, a negatividade da IgM específica exclui o diagnóstico,

mas a positividade não indica infecção aguda com certeza porque este anticorpo pode
persistir por mais de 1 ano. Neste caso há necessidade de dosagens seriadas de IgG, para
detecção de seu aumento ou a realização do teste de avidez de anticorpos, em que alta
avidez sugere infecção há menos de 4 meses.

Tratamento é sintomático.

 AIDS
O quadro inicial pode ser semelhante à mononucleose com faringite, exantema,
hepatoesplenomegalia e linfocitose com linfócitos atípicos. Pode também ocorrer
quadro de meningite com cefaléia, rigidez de nuca e pleocitose linfocitária. Geralmente
ocorre em adultos.

Neste período os anticorpos anti-HIV podem sem indetectados, sendo o diagnóstico

feito através da PCR ou determinação da carga viral.

IMPORTANTE

Pacientes com mononucleose podem apresentar teste falso-positivo para HIV (ELISA).
Lembrar que o quadro clínico da mononucleose é semelhante ao da soroconversão da
AIDS e que ambas as doenças podem decorrer de contato íntimo, portanto deve-se
tomar cuidado ao diagnosticar AIDS, principalmente não havendo fatores de risco, sem
testes confirmatórios.

REFERÊNCIAS

1) Hal B. Jenson. Vírus Epstein-Barr. In: Behrman, Kliegman, Jenson, editores.

Nelson, Tratado de Pediatria, 17a edição. Rio de janeiro:Elsevier;2005. p.1131-
1135.

2) Ben Z. Katz, George Miller. Epstein - Barr virus Infections. In: Anne A. Garson,
Peter J. Hotez, Samuel L. Katz, editores. Krugman, s infectious diseases of
children, 11th edition. Philadelphia: Mosby; 2004. p.143 – 155.

3) Luiza Helena Falleiros Rodrigues Carvalho, Alexandre Ely Campeás, Marisa

Virginia de Simões Campéas. Mononucleose infecciosa. In: Calil Kairalas
Farhat, Luiza Helena Falleiros Rodrigues Carvalho, Regina Célia de Menezes
Succi. Infectologia Pediátrica, 3a edição. São Paulo:Atheneu;2007.p.675-693.

4) Nicholas John Bennett, Joseph Domachowske, Glenna B. Winnie.

Mononucleosis and Epstein - Barr virus Infection. eMedicine Specialties>
Pediatrics >Infectious Diseases. 2006. www.emedicine.com.
Acesso:01/01/2007.

5) Jesús Ruiz Contreras, José Tomás Ramos Amador. Síndrome mononucleosico.

Protocolos diagnósticos y terapêuticos em pediatria. AEP. www.aeped.es.
Acesso: 03/01/2007.

Resumido por TS – e-mail: tanha.almeida@terra.com.br