Ensaios

 Clínicos  

Farmácia  Clínica  –  Liliana  Mendes  

 Inves7gação  
Clínica/Estudos  
clínicos  

Inves7gação   Inves7gação  
clínica   Clínica  não  
Intervencional   intervencional  
«Estudo  clínico  ou  estudo»,  
qualquer   estudo   sistemá7co,   conduzido  
no   ser   humano   ou   a   par7r   de   dados   de  
saúde   individuais,   designado   a   descobrir  
Ensaios  Clínicos   ou  a  verificar  a  distribuição  ou  o  efeito  de  
fatores   de   saúde,   de   estados   ou  
resultados   em   saúde,   de   processos   de  
saúde   ou   de   doença,   do   desempenho   e,  
ou,   segurança   de   intervenções   ou  
serviços   de   saúde,   através   de   aspetos  
biológicos,   comportamentais,   sociais   ou  
Industria   Iniciados  pelo  
organizacionais  
Farmacêu7ca   Inves7gador  
 Inves7gação  
Clínica/Estudos  
clínicos  

Estudo  Clínico   Inves7gação  

Com   Clínica  sem  
Intervenção   intervenção  
«Estudo   clínico   com   intervenção»,  
qualquer  inves7gação  que  preconize  
uma   alteração,   influência   ou  
programação  dos  cuidados  de  saúde,  
Ensaios  Clínicos  
dos   comportamentos   ou   dos  
conhecimentos   dos   par7cipantes   ou  
cuidadores,   com   a   finalidade   de  
descobrir   ou   verificar   efeitos   na  
saúde,  
Industria   Iniciados  pelo  
Farmacêu7ca   Inves7gador  
 Inves7gação  
Clínica/Estudos  
clínicos  

Inves7gação   Inves7gação  
clínica   Clínica  não  
Intervencional   intervencional  
«Ensaio  clínico»,  
Qualquer   inves7gação   conduzida   no   ser  
humano,   des7nada   a   descobrir   ou   a  
verificar   os   efeitos   clínicos,   farmacológicos  
Ensaios  Clínicos   ou  outros  efeitos  farmacodinâmicos  de  um  
ou  mais  medicamentos  experimentais,  ou  a  
iden7ficar   os   efeitos   indesejáveis   de   um   ou  
mais   medicamentos   experimentais,   ou   a  
analisar   a   absorção,   a   distribuição,   o  
metabolismo  e  a  eliminação  de  um  ou  mais  
medicamentos   experimentais,   a   fim   de  
Industria   Iniciados  pelo  
apurar  a  respe7va  segurança  ou  eficácia    
Farmacêu7ca   Inves7gador  
 Medicamento  Experimental  
•  a   forma   farmacêu7ca   de   uma   substância   a7va   ou   placebo,  
testada   ou   u7lizada   como   referência   num   ensaio   clínico,  
incluindo   os   medicamentos   cuja   introdução   no   mercado  
tenha  sido  autorizada,  mas    sejam  u7lizados  ou  preparados,  
quanto   à   forma   farmacêu7ca   ou   acondicionamento,   de   modo  
diverso   da   forma   autorizada,   ou   sejam   u7lizados   para   uma  
indicação   não   autorizada   ou   des7nados   a   obter   mais  
informações  sobre  a  forma  autorizada    
 Porquê  fazer  um  ec?  

Recomendação   Problemas  é7cos  

nível  A   Burocracia  
Aprovação   Custos  elevados  
comercial  
Mul7nacional  
 1º  Ensaio  Clínico  controlado  
•  1787  –  James  Lind  

–  Grupo  marinheiros  que  7nham  

escorbuto  
–  Mesma  dieta  
•  Cidra  e  vinagre  
•  Sumo  de  laranja  –  
recuperaram    em  6  dias  
 Inves7gação  
Clínica/Estudos  
clínicos  

Inves7gação   Inves7gação  
clínica   Clínica  não  
Intervencional   intervencional  

Ensaios  Clínicos  

Industria   Iniciados  pelo  

Farmacêu7ca   Inves7gador  
 Ensaios  clínicos  iniciados  pelo  Inves7gador  

•  Produzem  evidência  mais  robusta  de  apoio  a  decisão  clínica  e  económica  que  
os  observacionais  

•  Respondem   a   perguntas   relevantes   para   a   prá7ca   clínicae   para   a   decisão  

económica  que  não  são  interessantes  para  a  indústria  

•  Capacitam  as  ins7tuições  para  o  melhor  desempenho  nos  ensaios  de  inicia7va  
da  indústria/atrai  mais  ensaios  

•  Geram  publicações  portuguesas  em  revistas  de  elevado  impacto  

•  Aumentam   o   retorno   financeiro   do   inves7mento   nacional   na   estratégia   de  

Inves7gação  da  UE  
 Principais  intervenientes  dos  ensaios  clínicos  

•  Autoridade  regulamentar  
•  Promotor/Sponsor  
–  Clinical  Research  Organiza7on  (CRO)  
•  O  inves7gador  clínico    
•  O  comité  de  é7ca  (CE)  
 En7dade  Reguladora  ou  Autoridade  
Competente  
•  Rever  e  aprovar  os  protocolos  de  ensaios  clínicos  

•  Assegurar   que   durante   a   sua   condução   são   respeitadas   as  

guidelines  internacionais  e  a  regulamentação  nacional  

–  Europa  -­‐  Agência  Europeia  do  Medicamento  (EMA)  

–  Portugal   -­‐   Ins7tuto   Nacional   da   Farmácia   e   do  

Medicamento  (INFARMED)  
 Promotor  -­‐  sponsor  
•  A   pessoa,   singular   ou   cole7va,   o   ins7tuto   ou   o   organismo  
responsável   pela   conceção,   realização,   gestão   ou  
financiamento  de  um  estudo  clínico    

•  Empresa  farmacêu7ca,  Universidades..  

 
 Promotor  -­‐  sponsor  
•  Apresentar  à  CEC  o  pedido  de  parecer  
•  Requerer  ao  INFARMED,  I.  P.,  autorização  para  a  realização  do  ensaio  clínico  
•  No7ficar  o  INFARMED,  I.P.,,  nos  estudos  clínicos  com  intervenção  de  produtos  
cosmé7cos  e  de  higiene  corporal  
•  Celebrar  o  contrato  financeiro  com  o  centro  de  estudo  clínico,  salvo  na  situação  
de  dispensa  pela  CEC  em  estudos  clínicos  sem  intervenção  
•  Propôr   o   inves7gador,   comprovando   a   qualificação   cienifica   e   a   habilitação  
profissional   deste,   e   assegurar   que   este   realiza   o   estudo   clínico   em  
conformidade  com  as  exigências  legais  e  regulamentares  aplicáveis  
 Promotor  -­‐  sponsor  
•  Facultar   ao   inves7gador   todos   os   dados   químico-­‐farmacêu7cos,   toxicológicos,  
farmacológicos,  técnicos,  de  sojware,  clínicos  e  de  prova  cienifica  relevantes  que  garantam  
a  segurança  da  intervenção  e  todas  as  informações  necessárias  à  boa  condução  dos  estudos,  
no  caso  de  estudos  clínicos  com  intervenção;    
•  Estabelecer   e   manter   um   sistema   de   segurança   e   vigilância   do   estudo   clínico   mediante  
monitorização  efetuada  sob  responsabilidade  de  um  profissional  habilitado;    
•  Informar   da   existência   dos   pedidos   e   pareceres   emi7dos   por   comissões   de   é7ca   sobre   o  
mesmo  estudo,  ou  suas  variantes  
•  Assegurar   o   cumprimento   dos   deveres   de   no7ficação,   comunicação   e   de   informação  
previstos  na  presente  lei  
•  No7ficar  a  conclusão  do  estudo  clínico  
•  Cumprir  as  demais  obrigações  legais  e  regulamentares  aplicáveis    
 Inves7gador  
•  uma   pessoa   que   exerça   profissão   reconhecida   em   Portugal  
para   o   exercício   da   a7vidade   de   inves7gação,   devido   às  
habilitações   cienificas   e   à   habilitação   legal   para   a   prestação  
de   cuidados   que   a   mesma   exija,   que   se   responsabiliza   pela  
realização   do   estudo   clínico   no   centro   de   estudo   e,   sendo  
caso  disso,  pela  equipa  de  inves7gação  que  executa  o  estudo  
nesse   centro,   podendo,   neste   caso,   ser   designado  
inves7gador  principal    
 inves7gador  
•  Realizar   o   estudo   clínico   em   conformidade   com   as   boas   prá7cas   clínicas   e   as  
exigências  legais  e  regulamentares  aplicáveis;    
•  Informar  e  esclarecer  o  par7cipante  ou  o  seu  representante  
•  Obter  o  consen7mento  informado  dos  par7cipantes  
•  Cumprir   os   deveres   de   recolha,   registo   e   no7ficação   de   reações   e  
acontecimentos  adversos  previsto  
•  Propor   ao   promotor   alterações   ao   protocolo,   bem   como   a   suspensão   dos  
estudos,  sempre  que  ocorram  razões  jus7fica7vas    
•  Assegurar   que   as   informações   clínicas   recolhidas   durante   o   estudo   estão  
con7das  nas  fichas  clínicas,  e  elaborar  um  relatório  final  do  estudo  clínico  
•  Garan7r   a   confidencialidade   na   preparação,   realização   e   conclusão   do   estudo  
clínico,   bem   como   das   informações   respeitantes   aos   par7cipantes   no   estudo  
clínico;    
•  Responsabilizar-­‐se   pelo   acompanhamento   clínico   dos   par7cipantes   durante   a  
condução   do   estudo   clínico   e   após   a   conclusão   do   mesmo,   nos   termos   do  
parecer   da   CEC,   e   manter   o   responsável   do   centro   de   estudo   clínico   informado  
do  seu  desenvolvimento  
 Monitor  -­‐  Clinical  Research  Associate  (CRA)    

•  O   profissional,   dotado   da   necessária   competência   cienifica   ou   clínica,  

designado   pelo   promotor   para   acompanhar   o   estudo   clínico   e   para   o  
manter   permanentemente   informado,   relatando   a   sua   evolução   e  
verificando  as  informações  e  dados  coligidos    
Comité  de  é7ca  para  a  inves7gação  clínica  

•  O   organismo   independente   cons7tuído   por   profissionais   de  

saúde   e   outros,   incumbido   de   assegurar   a   proteção   dos  
direitos,   da   segurança   e   do   bem-­‐estar   dos   par7cipantes   nos  
estudos  clínicos  e  de  garan7r  os  mesmos  junto  da  sociedade    
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.pt  
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.pt  
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.pt  
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.p
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.pt  
 Fase  I  –  Farmacologia  Humana  

•  1º  Estudo  nos  humanos  

•  20-­‐80  sujeitos  saudáveis  

•  Farmacociné7ca  

•  Farmacodinâmica  

•  Doses  para  Fase  II  

 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.pt
 Fase  ii  –  efeito  terapêu7co  

•  100-­‐300   Doentes   com   doença   ou   condição  

para  qual  o  fármaco  está  dirigido  

•  Dados  iniciais  sobre  a  eficácia  e  segurança  do  

fármaco  em  estudo  
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.p
 Fase  Iii  –  Confirmação  do  efeito  
terapêu7co    
•  Determina   se   o   novo   fármaco   é   inferior,   equivalente  
ou  superior  ao  tratamento  atual  
•  1000-­‐3000  doentes  
•  Eficácia  
•  Segurança  
•  Relação  beneucio/riscos  
•  Definição  da  informação  do  RCM  
 
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s
Hoje  em  dia  as  fases  
clássicas  são  
excepção  
 Ensaios  Clínicos  Adapta7vos  

•  Estudos   que   incorporam   ajustamentos   pré  

planeados   do   desenho   do   estudo   baseados   na  
análises   de   dados   cumula7va   ,   ao   longo   do  
ensaio.  
Novos  desenhos….  
 Ensaios  clínicos  explanatórios  vs  
pragmá7cos  
•  Ensaios  Pragmá7cos  

–  Compreender  precisamente  os  efeitos  de  dois  tratamentos  alter-­‐

na7vos,  quando  administrados  sob  condições  ideais  –  uma  intenção  
de  estabelecer  uma  base  cienifica  rigorosa  para  cada  intervenção  
terapêu7ca.    

–  Realizados  em  condições  menos  rígidas,  mais  próximas  àquelas  

encontradas  na  prá7ca,  com  o  obje7vo  de  estabelecer  uma  base  
cienifica  adequada  para  tomada  de  decisão  
 Ensaios  clínicos  explanatórios  vs  
pragmá7cos  
•  Ensaios  explanatórios  
–  Avaliam  a  eficácia  da  intervenção,  quando  a  pergunta  do  ensaio  é  “se”  e  “como”  
ela  funciona  naqueles  que  a  recebem.    
–  Conhecimento  dos  mecanismos  de  ação  
–  Eficácia  
•  Ensaios  pragmá7cos    
–  Descrever  a  efe7vidade  da  intervenção,  ou  seja,  seu  resultado  em  condições  que  
mime7zam  a  prá7ca  clínica.    
–  Decisão  clínica  -­‐  efe7vidade  
Autorização  para  comercialização  
•  Centralizada  
–  Autorização   válida   para   todos   os   membros   da  
União  Europeia    
–  O   pedido   é   avaliado   pela   European   medicines  
Agency  (EMA)  
•  Descentralizada  
–  A  submissão  ocorre  simultaneamente  nos  vários  
estado   membros,   mas   1   é   responsável   pela  
elaboração   do   relatório   de   avaliação   (o   estado  
membro  de  referência).  Baseado  neste  relatório  
e   nos   comentários   dos   outros   estados  
 Desenvolvimento  de  um  fármaco  
novo  

2-­‐3  anos   4-­‐5  anos   3-­‐4  anos  

hmp://www.novar7s.p
 Fase  iv  –  U7lização  terapêu7ca  

•  Já  está  aprovado  e  comercializado  

•  Obter   mais   informação   sobre   a   eficácia   e   a  
segurança   do   medicamento   em   condições  
reais  
•  Confirmar  as  indicações  terapêu7cas  
•  Aprofundar   o   conhecimento   sobre   a   relação  
beneucio/risco   na   população   em   geral,   mas  
Ensaio  clínico  aleatorizado  
 Ensaios  clínicos  aleatorizados  
•  Amostra  da  população  

•  Aleatorização  

•  Ocultação  

•  Grupo  comparador/controlo  

•  Endpoint  
 Amostra  da  população  
•  Representa7va  da  população  alvo  para  a  qual  queremos  generalizar  os  resultados  

•  Critérios  de  inclusão  e  exclusão  

•  Consen7mento  informado  e  esclarecido  

–  Compreensão  

–  Aplicação  da  informação  à  situação  do  par7cipante  

–  Iden7ficação  das  consequências  

–  Avaliação  dos  prós  e  contras  

–  Capacidade  de  consen7r  

 aleatorização  
•  Processo  pelo  qual  cada  par7cipante  tem  a  mesma  probabilidade  de  ser  integrado  
num  dos  2  grupos  

•  Permite  o  controlo  de  fatores  de  confundimento  (conhecidos  e  desconhecidos)  

•  Análise  de  resultados  segundo  o  método  intenção  de  tratar  (inten6on  to  treat)  

–  Analisa  todos  os  par7cipantes  num  ensaio  segundo  a  intervenção  para  a  qual  
7nham  sido  aleatorizados  no  início  quer  a  tenham  recebido  ou  não  

–  Um   doente   incluido   no   grupo   experimental   será   analisado   no   final   como  

tendo  feito  o  tratamento,  mesmo  que  tenha  saído  do  estudo  
 ocultação  
•  Permite  eliminar  viés  que  possa  resultar  do  conhecimento  do  
tratamento  

hmps://www.youtube.com/watch?v=pqD_Dh0lWbQ  
 
ocultação  
 Grupo  comparador/controlo  
•  Placebo  

–  Uma   intervenção   biológica   inerte   u7lizada   para   “eliminar”   alguns  

efeitos  psicológicos  não  específicos  da  intervenção  em  estudo  

–  Desenhado   para   mime7zar   a   intervenção   em   teste   tão   próximo  

quanto  possível  

•  Comparador  A;vo  

–  Comparação   de   um   novo   medicamento   com   a   melhor   alterna7va  

terapêu7ca  disponível  
 Endpoint  
•  Caracterís7cas  

–  Mensurável,  de  uma  forma  válida  

–  Fácil  de  diagnos7car  e/ou  observar  

–  Clinicamente  relevante  

–  Definido  antes  de  iniciar  o  ensaio  

Gestão  dos  ensaios  clínicos  

Promotor  

Monitor  

Inves7gador  
Autorização  para  realização  de  ensaios  
clínicos  

CEIC  -­‐  Central  Ethics  Commimee  (Central  EC)  

CNPD  –  the  Na7onal  Data  Protec7on  Authority  
 documentação  
•  Brochura  do  inves;gador  

–  A   compilação   dos   dados   clínicos   e   não   clínicos   rela7vos   à   intervenção   em  

estudo  relevante  para  a  inves7gação  em  seres  humanos  

•  Protocolo  

–  O   documento   que   descreve   os   obje7vos,   a   concepção,   a   metodologia,   os  

aspetos   estais7cos   e   a   organização   de   um   ensaio,   incluindo   as   versões  
sucessivas  e  as  alterações  daquele  documento;  

Lei  nº  46/32004  de  19  de  Agosto  

 Responsabilidades  da  farmácia  
hospitalar  
Obrigação  do  ;tular  da  autorização  

1  -­‐  O  7tular  da  autorização  referida  no  ar7go  anterior  fica  obrigado  a  dispor,  
de  forma  efec7va  e  permanente,  de  um  farmacêu7co  qualificado,  nos  termos  
do  Decreto-­‐Lei  n.º  10/88,  de  15  de  Janeiro,  no  que  se  refere  ao  fabrico  e  ao  
controlo   de   qualidade   de   medicamentos,   que   assuma   as   obrigações   referidas  
no  ar7go  seguinte.  

Lei  nº  46/32004  de  19  de  Agosto