Transcrição de Endócrino – 10/06/16 Grupo: Karina, Isabela e Isabella.

Eixo hipotálamo-hipófise-ovário – Sistema Reprodutor feminino

Objetivo desse eixo: a mulher ter um ciclo menstrual uma vez por mês durando em torno de 28 dias. Tudo gira
em torno do ciclo menstrual e da ovulação, para isso serve essa comunicação. São funções estritamente
coordenadas entre hipotálamo, hipófise, ovário e endométrio a fim de originar menstruações cíclicas e
previsíveis. Tudo começa com a liberação do GnRH de forma pulsátil para que haja a resposta da hipófise e do
ovário. Os núcleos arqueados do hipotálamo produzem GnRH que estimula a hipófise a secretar as
gonadotrofinas (FSH e LH) que vão agir no útero (indiretamente através da produção de estrogênio e
progesterona pelo ovário) e ovário. O inverso também acontece, em que há inibição pelo estrogênio, pela
progesterona e por proteínas chamadas de Inibina A e Inibina B produzidas pelo ovário, fazendo um feedback
negativo com a hipófise e hipotálamo. Com o hipotálamo, o estrogênio tem um poder menor de feedback
negativo, é maior com a hipófise.

O sistema hormonal feminino tem três hierarquias:

1-Hormônio hipotalâmico: GnRH

2- Hormônios sexuais hipofisários: gonadotrofinas  LH e FSH

3- Hormônios ovarianos: estrogênio e progesterona

O Ciclo menstrual em média dura 28 dias e é responsável pela ovulação e prepara o endométrio para a
implantação do óvulo que foi fertilizado. Quando não há a fertilização, o folículo que foi selecionado até forma
folículo maduro, leva à ovulação, mas se não houver fertilização, haverá a menstruação. Junto com isso a gente
tem o corpo lúteo que foi preparado para poder dar suporte a uma posterior gestação, ele também sofre
regressão e vai se transformar em corpo albicans. O GnRH é uma glicoproteína de 10 aminoácidos, sintetizado
no hipotálamo nos núcleos arqueados médio-basal. As células que vão originar esse hormônio tem uma
estrutura embriológica muito semelhante às células do olfato (neuronais olfatórias). Então temos essa estrutura
embriológica e elas vão migrando até alcançar o hipotálamo. Em crianças com uma mutação em uma proteína
chamada K, não acontece essa migração normal e aí se as células olfatórias vêm junto com o GnRH e daí tem
uma mutação nesse momento, a criança vai ter hipogonadismo hipogonadotrófico, ou seja, o menino,
principalmente, não vai ter produção de FSH e LH porque o GnRH não conseguiu chegar até o hipotálamo (as
células produtoras de GnRH não fizeram a migração). Então essa criança tem hipogonadismo as custas de uma
redução das gonadotrofinas e ao mesmo tempo ele tem dificuldade no olfato (porque as células embrionárias
são parecidas). A criança vai chegar com puberdade atrasada, ou seja, um menino com 13 anos que ainda não
desenvolveu as características da puberdade, deve-se investigar se ele tem o olfato comprometido. O GnRH vai
agir ligando-se a receptores específicos da hipófise anterior, nas células gonadotróficas, para que ele leva à
produção de LH e FSH. A secreção é pulsátil, os pulsos acontecem a cada 1 a 2 horas e duram de 5 a 25
minutos, podendo haver alterações na frequência dos pulsos de acordo com o feedback do estrogênio (mais
importante para aumentar pulsos) e da progesterona (diminui os pulsos). Então, se administrar o GnRH de forma
contínua não vai ter sinal efetivo para liberação de LH e FSH pela hipófise, porque a hipófise não ente sinais
contínuos. Por isso a gente usa o Lupron, o qual é uma medicação que é agonista do GnRH, ou seja, foi criado
em laboratório a mesma molécula que a gente tem para poder similar nosso fisiológico. Uma criança com
puberdade precoce, a gente administra o Lupron subcutâneo ou intramuscular, 1 a cada 28 dias ou até a cada 3
meses, com esse objetivo de manter concentrações constantes de GnRH e a criança tem um bloqueio dos
pulsos e da estimulação de LH e FSH, logo do estrogênio e progesterona, e assim bloqueia essa puberdade
precoce.

Os gonadotrofos são as células especializadas que vão produzir LH e FSH na hipófise anterior. O LH e FSH são
glicoproteínas, assim como o TSH e o HCG, são constituídos de duas cadeias alfa e duas cadeias beta. A
importância disso é agir simulando a ação do outro, pois a composição desses hormônios é igual, o que vai
diferenciar a função de cada um é a cadeia beta, ou seja, as cadeias alfas são praticamente iguais em todos os
hormônios. Por isso que um paciente que desenvolveu um hipogonadismo hipogonadotrófico, por exemplo pelo
uso errado de “bomba”, testosterona, com o tempo ele pode bloquear o eixo. O paciente usa excessivamente
durante 10 anos a testosterona, o hipotálamo para de liberar pulsos de GnRH, porque tem testosterona
suficiente no corpo (mas o corpo não tem como saber que é testosterona exógena), e então faz feedback
negativo pro hipotálamo, ele entende que não precisa liberar e o eixo fica bloqueado, se esse eixo ficar assim
por muito pode ser que não consiga reverter. O tratamento para esse paciente é tentar estimular com FSH
(molécula exógena) e HCG, porque ele tem quase a mesma propriedade e consegue se ligar ao receptor de
FSH e tentar acordar aquele eixo que ficou bloqueado, é uma tentativa, na maioria das vezes dá certo, mas nem
sempre. Se não conseguir resolver assim, o paciente fica com testosterona baixa, espermograma zerado, aí tem
que tratar de forma mais intensiva.

O FSH e LH são glicoproteínas de peso molecular 30.000 daltons e o início da puberdade (início da liberação
hipofisária) começa entre os 9 e os 12 anos, na menina é um pouco mais precoce, em torno de 8 anos e no
menino em torno de 9 anos. Função das gonadotrofinas é estimular as células-alvo no ovário a produzir
hormônios, essas células são da Teca e da Granulosa. Os receptores para as glicoproteínas são do tipo
receptores de membrana. Os ovários são duas estruturas ovais com 2 a 5 cm de comprimento, pesando em
torno de 14 g numa mulher adulta, podendo variar esse tamanho no período da fase folicular, ou seja, no final
dessa fase, antes de acontecer a ovulação, na fase lútea o ovário pode ter um tamanho maior por conta dos
folículos, aumento da quantidade de líquidos, hormônios estimulam o crescimento dos ovários. Estão localizados
na cavidade pélvica, lateralmente ao corpo do útero. Os ovários são constituídos histológicamente por 3
estruturas fundamentais: o córtex, a medula e a parte do hilo, que é onde entram e saem os vasos e nervos. O
córtex é onde acontece toda a foliculogênese, o estroma é onde vai dar suporte e nutrição à esse folículo

Embriologia: na quinta semana de gestação aquelas células indiferenciadas vão chegar na crista gonadal, onde
vai dar o início do desenvolvimento do órgão reprodutor feminino e masculino. Nesse momento essas células
germinativas vão sofrer uma meiose e se transformar em ovogônias. A mulher tem um número x de ovogônias
após o nascimento e esse número não aumenta, mas é suficiente para ter ciclos ovarianos até a menopausa
(após os 40 anos). Algumas mulheres podem ter menopausa precoce, porque desenvolveram algum anticorpo
contra as células ovarianas, ou podem ter sido submetidas a alguma tratamento de radioterapia ou quimioterapia
que lesam essas células, por isso, se você destruiu essas células durante a juventude, não tem como repô-las.

Pergunta: Mas nesse caso de quimioterapia que destrói as células, a mulher só se torna infértil ou também vai
ter menopausa precoce?

Resposta: Ela vai sofrer esses dois efeitos, porque se destruiu os folículos que produzem estrogênio e liberam
progesterona, que são as células da Teca e da Granulosa, se não tem isso, logo não vai ter os hormônios que
fazem a ovulação e provocará a menopausa.

Entre a oitava e décima terceira semana de gestação, essas ovogônias vão entrar na prófase da meiose I, vão
ficar quietas, é uma forma de protegê-las, até a puberdade que elas vão sair dessa fase de prófase. Algumas
entram na prófase e outras não, e as que não entraram vão sofrer atresia. Depois que começa a puberdade
essas células despertam e elas começam a migrar e saem da prófase, até chegar o momento da fertilização,
finalizando o ciclo. Todo ciclo mensal vai selecionar de 6 a 12 folículos (que vêm da ovogônia), apenas um vai
ser óvulo, os outros vão sofrer atresia, ou seja, já vai perdendo alguns folículos em cada ciclo, então quem tem
destruição precoce pode ter menopausa precoce também.

Pergunta: Se eu tomar anticoncepcional para não ovular, eu consigo prolongar o tempo que vou ter a
menopausa?

Resposta: Talvez sim, e você usar sem interrupção (sem menstruar), porque aí você não vai ovular, não vai
selecionar seus folículos para poder menstruar, então você acaba poupando seus folículos. Só que ao mesmo
tempo quando você usa anticoncepcional por muito tempo você acaba levando a uma hiperplasia do endométrio,
porque é importante que o óvulo não fecundado seja expulso, porque vai haver atresia do corpo lúteo, diminuir
concentração dos hormônios e o endométrio que foi preparado para receber o bebê vai ser descamado. Agora,
se você usa anticoncepcional continuamente, o endométrio vai ficando mais espesso e isso não é bom porque
fisiologicamente temos que menstruar.

-Então a paciente fica com o endométrio cada vez mais espesso, e isso não é bom. Isso porque fisiologicamente
nós temos que menstruar. Eu já vi paciente usando anticoncepcional um ano sem interrupção, aí faz a ultrassom
transvaginal o endométrio tem mais de 7 mm. Vai dar câncer? Não tem como provar, mas aumenta-se o risco. O
ideal é usar anticoncepcional para evitar gravidez, mas respeitar a pausa. Contudo, existem pacientes com
indicações clinicas, como mioma, onde na menstruação há um sangramento intenso, ovário policístico e
hemofilia também. Nestes casos usa-se o anticoncepcional continuo, mas sempre monitorando com ultrassom
transvaginal a espessura do endométrio.
Obs.: no caso das mulheres com endométrio muito espessado, quando elas menstruarem será de maneira
intensa, descamando “tudo de uma vez”, podendo gerar mais cólica, já que esta acontece devido a contração do
músculo liso e será intensa pois haverá muito material para ser expelido.
Obs.: o anticoncepcional não gera atrofia no útero nem nos ovários, assim que você tira o hormônio eles
começam a responder de forma fisiológica. Mas após uso de anticoncepcional prolongado, o eixo ficou
bloqueado muito tempo, e caso a mulher queira engravidar pode ter dificuldade no início. Nos homens é um
pouco diferente da mulher, pois a testosterona age nas gônadas por outro mecanismo, diferente da forma como
a progesterona estimula os ovários.
-Aqui podemos ilustrar a ovogonia na fase da meiose, prófase I, e aqui quando nasce e a gente tem a puberdade
essa reação vai dar continuidade. Termina a meiose I, entra na meiose II, até fertilizar o óvulo. Uma vez
formado, o ovulo fica na prófase da meiose I até o momento da ovulação. Em todo ciclo temos o recrutamento
dos folículos, de 6 a 12 folículos, mas apenas um vai levar a ovulação. Fases do folículo:

1. Folículo primário
2. Folículo secundário
3. Folículo Terciário (antral): células da granulosa começam a produzir um líquido e a presença do folículo com
liquido leva esse folículo a ser chamado de antral.
4. Folículo maduro (Graaf)

-Nas fases do ciclo ovariano, devemos lembrar que em conjunto está ocorrendo às fases do ciclo endometrial.
Então a fase folicular corresponde ao endométrio na fase secretora. Depois eu irei falar do endométrio, mas
vamos entender que tudo acontece ao mesmo tempo.
-Fases do ciclo ovariano:

1. Folicular: começa com o primeiro dia da menstruação, dura cerca de 14 dias (mulher com ciclo de 28
dias), e vai iniciar o recrutamento do folículo primordial. Para o folículo começar como primordial e se
desenvolver até o folículo maduro tem que desenvolver estimulo pelo FSH (hormônio folículo
estimulante). Então falei para vocês que são recrutados de 6 a 12 folículos, mas que apenas um chegará
a forma madura, e os outros sofrerão atresia. A importância dessa formação até o folículo maduro pelo
FSH, e dentro desse folículo as células da granulosa pela resposta do FSH irão produzir o estrogênio,
 isso porque as células da granulosa possuem uma enzima (aromatase) que converte androgênio em
estrogênio.
*Então como eu falei para vocês, apenas um folículo amadurece por vez, e quando ele tá maduro ele
alcança quase 1,5 cm de diâmetro, e esse ciclo vai durar de 10 a 14 dias (mulher com ciclo de 28 dias).
Temos o ovário, o estroma (córtex) onde a foliculogênese ocorre mais na superfície, teremos a seleção
do folículo primordial e ele vai sofrer todas as transformações até chegar no folículo maduro (pré-
ovulatorio), nesta fase todas as células da granulosa e da teca permanecem dentro do ovário e levam a
expulsão apenas do ovulo para a tuba uterina.

2. Lútea: As células da teca e da granulosa remanescentes se transformam no corpo lúteo uma estrutura
mais amarelada porque nessa fase do ciclo a gente começa a ter ação do LH e este começa a agir sobre
as células da granulosa e da Teca fazendo com que elas se transformem para poder preparar para uma
futura gestação, então as células da teca ficarão mais ricas em lipídeos, mais nutrientes, porque se o
ovulo for fertilizado quem vai sustentar esse ovulo até a placenta ser formada será o corpo lúteo e se não
há fertilização o corpo lúteo irá sofrer degeneração, ou seja, vai perder essas características de células
com lipídeos, ficará remanescente e vai morrer.
*E depois, acontecerá tudo novamente, porque o corpo lúteo produz hormônio (estrogênio e
progesterona) para manter a gestação. Quando o corpo lúteo degenerar a concentração de estrogênio e
progesterona caem muito, e aí tira o inibitório do feedback com a hipófise e o FSH volta a ser secretado e
inicia todo o ciclo novamente.

Produção de FSH  Seleciona e recruta foliculos  Seleção do folículo madura  Ovulação  Corpo
lúteo mantem secreção de hormônios  Sem fertilização Corpo luteo degenera  Diminui estrógeno e
progesterona  Produção de FSH.

-Então falamos até a formação do folículo maduro, antes deste liberar o ovulo, deve haver um pico no meio do
ciclo do LH, até então falávamos apenas de FSH, agora haverá um pico de LH. Isso porque o FSH quando ele
age para que o folículo fique maduro ele faz com que as células da granulosa produzam muito estrogênio
(liquido folicular) e isso é o único feedback positivo conhecido na endocrinologia, então o aumento elevado da
concentração de estrogênio no folículo é um sinal para o pico de LH. Este pico permite a ovulação.
Aproximadamente 6 horas depois desse pico o ovulo é liberado na tuba uterina.
-Algumas doenças na mulher fazem com que não ocorra o pico de LH, um fenômeno fisiopatológico que
prejudica a ovulação é a hiperinsulinemia que faz com que o pico de LH não aconteça e a mulher só produz
estrogênio, isso impede o ovário de ovular, não tem fase lútea nem muito menos de progesterona em grande
quantidade. O endométrio sempre fica na fase secretora e a mulher não menstrua, porque precisa da
progesterona para isso. Se ela não ovula ela não forma corpo lúteo, logo ela tem dificuldade na ovulação. Essa
mulher fica dois, três meses sem menstruar, as vezes muito mais tempo. A mulher na fase da adolescência ou
no início da fase adulta, mais obesa, com acantose nigricans (linha escura no pescoço) e sem menstruar. Ai
você faz uma ultrassom transvaginal, pede medição dos hormônios e então você irá perceber que ela tem
ovários policísticos, ou pólipo, e ainda pode ter um hiperandrogenismo.
-Pode acontecer de o folículo liberar dois óvulos e ambos podem ser fecundados, gerando gestação de gêmeos.
É claro que isso também pode ocorrer através de apenas um ovulo fecundado e este gera dois.
-O pico de LH que foi encontrado na ovulação também tem importância no ciclo menstrual porque faz com que
as células da teca produzam progesterona e uma quantidade pequena de estrogênio também. Então vocês
começaram a ver que na primeira fase do ciclo tem-se uma concentração muito alta de estrogênio, e depois o
ciclo de LH a mulher acaba tendo uma concentração maior de progesterona. Isso é importante porque nessas
que ocorre essa liberação de hormônio o ovário também responde a essas diferenças.
-Ou seja, onde eu tenho maior concentração de estrogênio o ovário e o endométrio estarão nas suas respectivas
fases. Quando tenho pico de LH e aumento da concentração de progesterona ocorre que o endométrio também
começa a dificultar e ser preparado para receber futuramente um ovulo fertilizado.
-A fase lútea também dura em torno de 14 dias, o corpo lúteo formado pelas células da teca e células da
granulosa remanescentes, aumenta de diâmetro e fica repleto de lipídeos e intrusões lipídicas dando a cor
amarelada. Sendo o corpo lúteo a maior fonte de hormônio após a ovulação. Por isso a mulher que não ovula,
não tem o corpo lúteo produzindo esses hormônios regulatórios e não irá menstruar.
-Após a degeneração do corpo lúteo, teremos o corpo albicans após aproximadamente 12 dias depois da
ovulação, e quando temos esse corpo albicans, teremos a diminuição de estrogênio e progesterona, remove-se
o feedback hipofisário e voltamos a ter liberação de FSH.
Teoria das Duas Células
-Comunicação entre as células da teca e as células da granulosa, estas sendo ativas pelo FSH a produzir
estrogênio, e as células da teca estimuladas pelo LH a produzir androgênio. E ai o androgênio produzido
consegue migrar de uma célula para outra e as células da granulosa pelo fato de terem aromatase converterão
em estrogênio. Presença de receptores de LH nas células da teca e receptores de FSH nas células da
granulosa. As células da teca irão produzir androgênios, que são substratos da produção de estrogênio pelas
células da granulosa.
-Aqui nessa imagem temos uma molecula que LDL que é substrato para produção de hormonio, o colesterol na
célula da teca da origem aos androgenios. Na célula da granulosa temos progesterona e o estrogenio da reação
pela aromatase transformando androgenio em estrogenio.

-Efeitos do estrogênio
-Leva ao desenvolvimento da mama, mas apenas o inicial tendo deposito de gordura na mama. A preparação da
mama para lactação e amamentação é progesterona e prolactina. O estrogênio é importante para inibir as
células osteoclasticas e manter a massa óssea, estas são células responsáveis pela absorção do osso. Por isso
mulheres que estão na menopausa tem que uma diminuição do estrogênio tem mais chance de desenvolver
osteoporose, logo temos mais reabsorção óssea do que formação óssea (feita pelos osteoblastos).
-Pergunta: O homem não tem a mesma concentração de estrogênio do que a mulher, e como que fica a
reabsorção e formação óssea?
-Resposta: A testosterona vai ser aromatizada (pela enzima aromatase) e vai exercer a mesma função do
estrogênio. Mas o uso errado de testosterona no homem pode causar ginecomastia e galactorreia
(desenvolvimento dos ductos da mama). Então, por mais que o homem use testosterona que é um hormônio
masculino, ele vai desenvolver sintomas femininos, pois a testosterona é aromatizada.
-No homem é normal ter quantidades pequenas de estrogênio, pois é função deste hormônio fazer o fechamento
de epífises. Logo, quando o homem não tem estrogênio, ele vai crescer de mais que o normal. Na Síndrome de
Klinefelter, temos um paciente muito alto, com a envergadura maior que o comprimento, pois este paciente não
apresenta testosterona pela atresia testicular. Com isto, o paciente não apresenta testosterona para ser
aromatizada e formar estrogênio que vai atuar nas epífises ósseas dos ossos longos fazendo assim seu
fechamento.
-Por que a mulheres geralmente são menor do que os homens? Porque apresentam uma concentração maior de
estrogênio circulante e com isso, tem um fechamento mais cedo das epífises. Então, pelo fato do homem ter
uma menor concentração de estrogênio, eles têm um maior potencial de crescimento.
-Outra função é aumentar a deposição de gordura nos tecidos subcutâneos, principalmente coxa e glúteo –
sendo estes o padrão de deposição de gordura na mulher. Mas, pacientes obesos do sexo masculino podem ter
essas características de deposição de gordura, pois o tecido adiposo tem a capacidade de fazer aromatização
dos hormonios androgênios, causando essa deposição de gordura nas coxas e glúteos.
-A mulher obesa tem mais chance de desenvolver um câncer de mama ou endométrio, pois além da sua própria
produção dos hormonios femininos, o tecido adiposo ajuda na aromatização dos androgênios elevando a
concentração dos mesmos.
OBS: a aromatização ocorre principalmente no tecido adiposo no homem, mas temos em outros tecidos também
(contudo a professora não cita nenhum).
-Efeitos da progesterona
-Ela leva alterações secretórias no útero e promove o desenvolvimento final dos óvulos e dos ductos da mama.
-Ciclo endometrial
-Leva a menstruação, que é a descamação do endométrio. Para que ocorra isto, é preciso a liberação cíclica de
estrogênio e progesterona.
-Temos 3 fases: Proliferativa (crescimento do endométrio), Secretora (leva desenvolvimento de alterações de
secreção do endométrio) e Descamação (que é a menstruação).
-Fase proliferativa: derivada do estrogênio. Logo, mulher que usa anticoncepcional ou que não ovula, tem
apenas esta fase. O que acontece com o endométrio? Ele vai ficando cada vez mais espesso, e não temos a
progesterona para ajudar a contrabalancear.
Quando a mulher entra na menopausa e vai fazer reposição hormonal, se esta não apresenta útero, pode-se
utilizar apenas estrogênio na terapia. Caso tenha o útero é preciso usar os dois hormonios, pois se for utilizado
apenas o estrogênio, o útero vai fica cada vez mais espesso podendo causar um câncer de útero e a mulher vai
fica apenas em uma fase do ciclo. O uso da progesterona é fundamental para que o ciclo da mulher seguir para
as 3 fases.
Mulher com síndrome do ovário policístico não tem a ovulação, pois não apresenta o pico de LH e com isto ela
não apresenta a fase lútea que aumenta os níveis de progesterona, logo não ocorre à menstruação. O
tratamento é feito a base de anticoncepcional com estrogênio e progesterona, e desta forma a mulher volta a ter
ciclos.
-Para que a fase folicular acabe é preciso com que o folículo produção uma grande quantidade de estrogênio e
este gera um feedback positivo na hipófise e isto faz a liberação o LH, gerando o pico de LH. Logo, mulher que
tem um ciclo maior que 28 dias, fica explicado pelo fato da “demora” da liberação de grande quantidade de
estrogênio, “atrasando” o pico de LH.
-O endométrio na fase proliferativa pode atingir até 5 milímetros de espessura.
OBS: temos que lembrar que tudo esta ocorrendo ao mesmo tempo, na fase folicular temos muito estrogênio e
no endométrio a fase folicular é a fase proliferativa. Quando temos o pico de LH, no endométrio temos a fase
secretora.
-Fase secretora: fase progestacional, pois temos muita progesterona. Ocorre após a ovulação. Temos uma
pequena concentração de estrogênio, mas quem comanda a fase secretora e a fase lútea é a progesterona. A
finalidade desta fase é produzir um endométrio que possua uma grande quantidade de nutrientes, pois é
esperado que o óvulo seja fertilizado e este precisa de nutrientes. Quando a mulher não fica gravida, o corpo
lúteo é degenerado, causando a queda da progesterona levando assim a menstruação. Nesta fase o endométrio
não fica mais espesso, pois a função de fazer isto é do estrogênio e este se apresenta em menor concentração.
-Menstruação: o corpo lúteo é degenerado, o ovulo não é fertilizado, as concentrações de progesterona e
estrogênio caem levando a descamação da camada superficial do endométrio – com a baixa da concentração
desses hormonios ocorre a vaso constrição das artérias endometriais, levando o não suprimento sanguíneo e
assim as camadas mais superficiais são eliminadas.
Se houver a fertilização, o corpo lúteo não iria regredir e iria continuar a produzir progesterona e estrogênio até a
formação da placenta.
A descamação leva de 5 a 7 dias, lembrando que temos mulheres que tem um tempo menor ou maior de
menstruação. No útero temos a liberação de prostaglandinas que levam a vaso constrição e contração, para
eliminar o endométrio. Já os remédios para cólica-anti-inflamatórios atuam inibindo as prostaglandinas, assim
diminuindo a concentração destas, diminuindo a contração e consequentemente a dor.