10/05/2017

DR. JAMES PARKINSON Papa João Paulo II Michael J. Fox

(1755 – 1824) (1920 – 2005) (1961 - )

-É A SEGUNDA PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA MAIS COMUM, DEPOIS DA

DOENÇA DE ALZHEIMER (DA)

-EXISTEM MILHÕES DE PORTADORES DESTA DOENÇA A NIVEL MUNDIAL E

CERCA DE 20.000 EM PORTUGAL Associação Portuguesa de Doentes de Parkinson
www.parkinson.pt
European Parkinson's Disease Association (EPDA)
www.epda.eu.com

-A DOENÇA DE PARKINSON (DP) É DETETADA DEPOIS DOS 55 ANOS.

-MAIS FREQUENTE NOS HOMENS DO QUE NAS MULHERES// MAIS NOS

EUROPEUS E NORTE-AMERICANOS DO QUE NOS ASIÁTICOS OU AFRICANOS.

- NÃO HÁ CURA (AINDA). APENAS MEDICAÇÃO QUE CONTROLA OS SINTOMAS.

2

1
 10/05/2017

O QUE É A DOENÇA DE PARKINSON

A doença de Parkinson (DP) é uma
patologia cerebral que ocorre quando os
neurónios dopaminérgicos, principalmente
numa parte do cérebro designada de
substância negra, morrem ou se tornam
inoperacionais.

Consequentemente há deficiência em dopamina (DA).

Dopamina

Neurónios motores

Músculos

Quando aproximadamente 80% das células produtoras de DA se

encontram danificadas aparecem os sintomas da DP, ligados a um
distúrbio progressivo do movimento. 3

Schematic representation of the neurodegenerative changes in the central nervous system in PD

locus coeruleus,
dorsal motor nucleus,
substantia innominata,
sistema nervoso autónomo
cortex cerebral

Perdas

Dopamina
São também afetados
neurónios
Noradrenalina
- noradrenérgicos
- serotoninérgicos
- colinérgicos
Serotonina

Declínio cognitivo, alterações no sono, depressão, distúrbios gastrointestinais

Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson’s disease 4

Anthony H. V. Schapira et al, Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, october, 845-8540

2
 10/05/2017

Instabilidade postural
Alterações da marcha:
Como se manifesta? -passos arrastados
-sem movimento
pendular dos braços

SINTOMAS MOTORES:

-TREMOR DE REPOUSO – geralmente

começa nas mãos ( “rolar pílulas”) 3/s

- RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da

resistência ao movimento passivo.
- HIPOCINESIA - supressão dos movimentos
voluntários (diminuição da mobilidade)
- BRADICINESIA - movimentos voluntários
anormalmente lentos
- DISCINESIA - movimentos involuntários. 5

SINTOMAS NÃO MOTORES:

•distúrbios no olfato
•declínio cognitivo
•distúrbios do sono (sono durante o
dia), distúrbios de humor
•dores
•prisão de ventre
•fadiga
6

3
 10/05/2017

PD begins years before diagnosis can be made (definitive diagnosis at early stages
of the disease do not exist)

Pre-motor period provides a potential temporal window

RBD – rapid eye movement sleep behaviour disorder

7
Kalia and Lang, The Lancet, 2015, 386 (9996), 896–912

Genéticas
Cerca de 15 – 25% de pacientes com DP possuem parentes com DP.

Factores Ambientais
Têm sugerido que a DP pode ocorrer quando uma toxina
destrói os neurónios dopaminérgicos (pesticidas)

Traumatismo cerebral
por ex: boxing ou encefalite

Excitotoxicidade
Ocorre quando alguns neurotransmissores no cérebro saem do balanço
normal e levam à morte celular

Dano Oxidativo
Esta teoria sugere que radicais livres podem contribuir para a morte
celular levando a DP
Disfunção Mitocondrial
Uma redução na função da mitocondria pode ter um papel no
desenvolvimento de DP MP© 8

4
 10/05/2017

Armazenamento intracelular da dopamina

Síntese de DA no citoplasma Auto-oxidação da DA

não sequestrada

50%
DA sequestrada em vesículas α-sinucleína:
regula a formação
de vesículas
sinápticas dos
endossomas
50% precursores

Mutações na α-sinucleína podem levar a redução do número de vesículas

disponíveis para armazenamento da dopamina, conduzindo a acumulação da
dopamina no citoplasma.

Nature Reviews Neuroscience, 2002, vol 3, 932-942 (December 2002) | doi:10.1038/nrn983 9

Reacções bioquímicas que levam ao stress oxidativo e peroxidação lipídica

dos neurónios dopaminérgicos

Idosos: aumento de níveis

de MAO B
Doentes de
Parkinson:
baixos níveis
de glutationa

desaminação

DA = dopamina
MP© 10
MAO = monoaminoxídase

5
 10/05/2017

Reactive oxygen species and the pathogenesis of neurodegenerative disorders

Metabolismo da dopamina

Toxicidade

An imbalance between the production and elimination of reactive oxygen species could contribute to the
pathogenesis of Parkinson’s disease and other neurodegenerative disorders

Nature Reviews Neuroscience, 2002, vol 3, 1-11

11

Mecanismos celulares e moleculares que incluem agregação de proteínas, em

Há ainda a considerar fibras com alterações conformacionais e designadas de amilóides

α –synuclein aggregation pathway

Corpos de Lewy: agregados anormais de

proteína – predominantemente α – sinucleína -
que se desenvolvem no interior das células
nervosas

Lewy pathology:
Abnormal aggregates of
α-synuclein protein,
called Lewy bodies

MP© 12

6
 10/05/2017

http://www.parkinsons.org.uk/content/drug-treatments-parkinsons-booklet

Levodopa

Dopamine agonists
Bromocriptine, cabergoline, pergolide, pramipexole,
rotigotine, ropinirole, apomorphine

Monoamine oxidase type B (MAO-B) inhibitors

rasagiline, selegiline

Catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors

entacapone, tolcapone

Glutamate antagonist
amantadine

Anticholinergics
orphenadrine, procyclidine, trihexyphenidyl

13
October 2015

Situação normal... Em determinadas situações...

NH2
CH3 Agentes Anticolinérgicos
H3C N
+
CH2 CH2 OCOCH3
Agentes Dopaminérgicos
CH3
ACETILCOLINA Para restabelecer o equilíbrio:
OH
- diminuir a acetilcolina
OH DOPAMINA
- aumentar o nível de dopamina
14

7
 10/05/2017

Agentes Anticolinérgicos

atuam por bloqueio da ação da acetilcolina, cujos efeitos

se tornam mais pronunciados quando o nível de dopamina baixa

A aproximação anticolinérgica é menos prometedora que a

modificação do sistema de dopamina pois esta está mais
perto do local do problema...
15

Agentes Anticolinérgicos
CH3

O
HO
HO
N
N

Cogentin ®(FDA)
Benztropina Tremin/Artane ®(FDA) Kemadrin ®(FDA)
Também leva a Tri-hexifenidilo Prociclidina
inibição da
recaptação de
dopamina
CH3
HO H
N
N O CH3
Disipal ®(FDA)
CH3
Orfenadrina
Biperidina

A aproximação anticolinérgica é usada numa fase inicial para o tratamento dos tremores
Permitem reduzir o excesso de saliva 16

8
 10/05/2017

Agentes Dopaminérgicos
Substituintes
da Dopamina

Inibidores
da COMT

Libertação da
dopamina
Inibidores da
MAO B

Agonistas da
dopamina Inibidores
da MAO B

Os fármacos dopaminérgicos são os eleitos para tratar

os sintomas motores (bradicinesia e rigidez). Não têm
qualquer efeito neuroprotector.
17

Agentes Dopaminérgicos

1- SUBSTITUINTES DA DOPAMINA

2- AGENTES CONSERVADORES DA DOPAMINA

-“Fármacos sentinela”

- Inibidores da COMT (catecol-O-metiltransferase)

- Inibidores da MAO B

3- ATIVADORES DA LIBERTAÇÃO DE DOPAMINA

4- AGONISTAS DA DOPAMINA

18

9
 10/05/2017

1- SUBSTITUINTES DA DOPAMINA

MP© 19

DOPAMINA L –DOPA
(Levodopa)

NH2 COOH

NH2

OH OH

OH OH

(L-di-hidroxifenilalanina)

DEMASIADO POLAR, AINDA MAIS POLAR!!!

NÃO PASSA A BHE... PASSA A BHE!!!
20

10
 10/05/2017

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
corrente cérebro
sanguínea

H2N COOH H2N COOH

L-Dopa
(descarboxilase)

pro-fármaco que tira

H2N
partido das proteínas
H2N COOH
carregadoras na
membrana celular
Dopamina

MP© 21
= proteína carregadora de aminoácidos (L-type amino acid transporter)

Proposed model for the substrate-binding site of LAT1

LAT1 = L-type amino acid transporter

Carbon, hydrogen, oxygen, and nitrogen atoms are shown in gray, white, red, and blue, respectively.

The binding site of LAT1 shown with green color is proposed to be composed of two sites: one for the
binding of the positively charged α-amino group and the negatively charged α -carboxyl group
(indicated by + and - symbols in the biding site), and the other for the binding of the substrate amino acid
side chains (indicated as “Hydrophobic site”). The side chain binding site of LAT1 is proposed to accept
large hydrophobic moieties.
Mol Pharmacol 61:729–737, 2002
22

11
 10/05/2017

A levodopa administrada oralmente é metabolicamente suscetível a uma enzima,

uma DESCARBOXILASE periférica, e como resultado cerca de 70% da levodopa

administrada é descarboxilada a dopamina antes de atingir o SNC.

BHE
@1960
cérebro
“gold standard”

usado numa fase mais

avançada da doença

A administração de levodopa para ser efetiva necessitaria de largas doses

(3-8 g por dia)…leva a efeitos indesejáveis como náusea e vómito 23

2- AGENTES CONSERVADORES DA DOPAMINA

(inibição de enzimas que metabolizam a dopamina)
-Sentinela

H2N COOH DESCARBOXILASE* H2N

L-Dopa Dopamina
oral

- Composto incapaz de atravessar a BHE e assim não impede a conversão de

levodopa em DA no cérebro.

24
* DESCARBOXILASE periférica

12
 10/05/2017

HO N N OH
H H
NH2
HO OH

BENSERAZIDA

H2N COOH DESCARBOXILASE* H2N

L-Dopa Dopamina
oral
COOH
HO
. H2O
H3C NH NH2
HO
CARBIDOPA

25
* DESCARBOXILASE periférica

Fármacos Sentinelas

Tem a função de “guardar” ou “assistir” o fármaco principal, geralmente

através da inibição de uma enzima que metaboliza o fármaco principal.

Na terapêutica não são usados sozinhos (não têm efeito antiparkinsónico)

mas em mistura com levodopa.

26

13
 10/05/2017

Levodopa - Metabolismo

Blood Brain

Carbidopa
Benserazida

DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyltransferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa;

BBB = blood-brain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid;
HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine.

MP© 27

BENEFÍCIOS DA L-DOPA

• provoca melhorias na função motora muito rapidamente • reduz a rigidez e a bradicinesia

• melhora a qualidade de vida

LIMITAÇÕES DA LEVODOPA

Não impede a continuação da degeneração das células nervosas na subtantia nigra, tem apenas uma
ação sintomática.
Duração de ação limitada

A eficácia diminui entre 3-5 anos

A dose deve ser acertada ao longo do tempo

Os efeitos laterais vão piorando

Efeitos secundários do levodopa:
DISCINESIA - movimentos involuntários, principalmente da face e membros
Efeitos “liga e desliga” imprevisível
Náusea
Hipotensão postural
Sintomas psicóticos – desencadeados pelo aumento da dopamina, síndrome semelhante à
esquizofrenia ( + raros)
Distúrbios de sono (sonolência durante o dia)
MP© 28
Aumento da líbido

14
 10/05/2017

FORMULAÇÔES CDD “continuous drug derivery”

EM DESENVOLVIMENTO PARA A LEVODOPA
orais, entéricas, subcutâneas, por inalação

29

2- AGENTES CONSERVADORES DA DOPAMINA

(inibição de enzimas que metabolizam a dopamina)
 Sentinela

-Inibidores da COMT (catecol-O-metiltransferase)

30

15
 10/05/2017

- Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT)

70%

10%

Inibição da COMT:
-Aumento da quantidade de L-DOPA e de
dopamina no cérebro
-Promoção da melhoria dos sintomas da DP
31
3-OMD= 3-O-methyl-L-DOPA

32

16
 10/05/2017

33

Catecol

Mg2+

AdoMet
COMT é uma enzima dependente
do Mg2+ que cataliza a
transferência de um grupo metilo
do dador de metilos AdoMet (S-
adenosil-L-methionine) para
substratos com catecóis
resultando na formação de
produtos mono O-metilados e
AdoHcy (S-adenosil-
homocisteina).

34

17
 10/05/2017

Pequenas moléculas poli-hidroxiladas contendo dois hidroxilos vicinais

Pequenas moléculas contendo tri-hidroxibenzeno

35

Pequenas moléculas contendo catecol e grupos retiradores de eletrões

Hit Nitrocatecol

inativos

36

18
 10/05/2017

Pequenas moléculas contendo m-nitrocatecol

NO2
O derivados carbamoílicos
HO
HO
derivados vinilicos
HO
HO CH3
N
NC NO2
Entacapone Tolcapone
O

INIBIDORES DA COMT NA TERAPEUTICA

Monoterapia ou adjuvantes da terapia com L-DOPA

37

Levodopa - Metabolismo

Blood Brain

tolcapone e
entacapone
3-O-methyldopa

DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyltransferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa;

BBB = blood-brain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid;
HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine.

MP© 38

19
 10/05/2017

Pequenas moléculas contendo m-nitrocatecol

NO2
O derivados carbamoílicos
HO
HO
derivados vinilicos
HO
HO CH3
N
NC NO2
Entacapone Tolcapone
O

INIBIDORES DA COMT NA TERAPEUTICA

Biodisponibilidade baixa a moderada Problemas toxicidade hepática

Doses elevadas e repetidas 8 vezes por dia (monitorizar função hepática)

TASMAR®: TOLCAPONE
COMTAN®: ENTACAPONE

STALEVO®: CARBIDOPA, LEVODOPA E

39
ENTACAPONE

Modificações no entacapone
Fosfato
NO2
HO

HO
Esteres
N
NC
O Entacapone

Problemas farmacocinéticos:

Baixa solubilidade em água a pH< 5 (estômago)

N-alquilcarbamatos
A pH > 5 está ionizado (intestino) N, N- dialquilcarbamatos

Baixa lipofilicidade a pH fisiológico (log P -0.4)

Baixa estabilidade – metabolizado por glucuronidação

40

20
 10/05/2017

Pequenas moléculas contendo m-nitrocatecol

e heterociclos na posição meta relativamente ao grupo nitro

sintetizado em 2005

•Nova geração de inibidores da COMT

•Adjuvante da Levodopa
•Responde a duas necessidades:
-aumenta o horizonte temporal em que os sintomas motores estão controlados
-simplifica o regime de tratamento por ser de uma única toma diária
•Já comercializado na Alemanha e Reino Unido

41

Blood Brain

DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyltransferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa;

BBB = blood-brain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid;
HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine.
MP© 42

21
 10/05/2017

2- AGENTES CONSERVADORES DA DOPAMINA

 Sentinela

Inibidores da COMT (catecol-O-metiltransferase)

- Inibidores da MAO B

43

MAO A ?

-Inibidores da monoaminoxidase (MAO B)

Monoterapia ou adjuvantes da terapia com L-DOPA

Úteis numa fase precoce da doença, quando ainda há

neurónios na substância negra a produzirem dopamina

44

22
 10/05/2017

INIBIDORES SELETIVOS E IRREVERSÍVEIS DA MAO B

Selegilina Rasagilina

(FDA) AZILECT (FDA e EMA)

ELDEPRYL , ZELAPAR, EMSAM

-É um derivado metanfetamina -É um derivado propargilamina

derivado da feniletilamina Nova entidade química
-É metabolizada a uma anfetamina “fraca”: -Não é metabolizada a
Insónias anfetamina
Supressão do apetite

45

Either of the R or S isomers

of rasagiline can covalently
bind MAO B, although only
the R isomer is
pharmacologically active.
The two isomers are covalently
bound in the same manner;
however, the aminoindan rings,
which are partially extended
into the entrance cavity, are in
opposite orientations in their
bound forms

Nature Reviews Neuroscience, april 2006, vol 7, 295-309

46
MP©

23
 10/05/2017

47

Agentes Dopaminérgicos (cont.)

Substituintes
da Dopamina

Ativadores da libertação de dopamina

Agonistas da
dopamina

Os fármacos dopaminérgicos são os eleitos para tratar

os sintomas motores (bradicinesia e rigidez). Não têm
qualquer efeito neuroprotector.
48

24
 10/05/2017

3- ATIVADORES DA LIBERTAÇÃO DE DOPAMINA

49

AMANTADINA

Symmetrel®
(1966)

-é uma molécula “em caixa” e é usada para prevenção e tratamento do

influenza (QFII)
-é mais efetiva e menos tóxica que os antiparkinsonianos antigos
(anticolinérgicos)
- o mecanismo de ação não é totalmente claro mas evidencia libertação
de dopamina com alguma possibilidade de ativação direta do
receptor
-ao actuar promovendo a libertação da dopamina no interior do cérebro,
só actua enquanto ainda houver alguns neurónios a produzirem aquele
neurotransmissor, deixando depois de atuar
- é também antagonista do glutamato

Usada numa primeira fase com ou sem associação a anticolinérgicos

50

25
 10/05/2017

4- AGONISTAS DA DOPAMINA

Têm efeitos antidepressivos

51

Agonistas ergolínicos Agonistas não ergolínicos

Bromocriptina Apomorfina
Pergolida Pramipexol
Cabergolida Ropinirol
Rotigotina

Derivados dos alcalóides do ergot

52

26
 10/05/2017

Cabergolina
H
O N CH3
ERGOLÍNICOS
CH3
O N
CH3 Estimulante do receptor D2

H Usado também como inibidor da prolactina

N
CH2
H

N
Cabaser®
H
oral
H3C CH3
Bromocriptina CH OH
O
H CO-NH N Estimulante do receptor D2 da dopamina e
H
N O CH
O 3 fraco agonista parcial de D1
N H CH2CH
CH3
H CH3

N
H Br Parlodel/Cycloset®
oral (FDA)
Originários da cravagem do centeio
Pergolida
H CH2SCH3
Estimulante do receptor D2 e D3 da dopamina
H e agonista parcial de D1
N
CH2CH2CH3
H

Permax®
N (FDA) MP© 53
H oral

Apomorfina NÃO ERGOLÍNICOS

H3C
N

Primeiro composto encontrado

Via parenteral
HO OH

Apokin® (FDA)
subcutaneous injection or infusion.

Pramipexol
NHCH2CH2CH3
S
H2N H Estimulante do receptor D2
N

Mirapex/Daquiran/Sifrol®
oral (FDA, EMA)

Ropinirol
N
Estimulante do receptor D2 e D3

N
H O Requip ® Usados também para o síndrome das pernas inquietas
54
oral (FDA)

27
 10/05/2017

Rotigotina

Estimulação dos receptores de dopamina

D3, D2, D1
???
Mecanismo de ação ainda não
completamente elucidado
Neupro®
(FDA, EMA)

Usado também para o síndrome das pernas inquietas

MP© 55

agonistas dos receptores 5-HT

antagonistas seletivos de receptores μ e δ

56

28
 10/05/2017

AGENTES “MODIFICADORES” DA
DOENÇA DE PARKINSON

Outra estratégia:
Encontrar compostos que seletivamente
alterem os agregados proteicos
ou que evitem a formação das placas por inibição
da agregação das proteínas

MP© 57

Prevenir a aglomeração da proteína alpha sinucleína

α –synuclein aggregation pathway

- disrupt protein
aggregates
- prevent plaque
formation by inhibiting
protein aggregation

58

29
 10/05/2017

http://journals.plos.org/plosbiology/article/comments?id=10.1371/journal.pbio.2000374

A sirtuina 2 inibe a acetilação da α-sinucleína.

A α-sinucleína não é acetilada – formação de aglomerados.

Estratégia: diminuir Sirtuina 2!

59

CONCLUSÕES

A Doença de Parkinson é uma afecção não reversível, que se prolonga por toda
a vida.

Apesar de não haver uma cura para a Doença de Parkinson, os sintomas

podem ser controlados através de diversos tipos de medicações.

A qualidade de vida dos doentes pode ser, substancialmente, melhorada com a

utilização da medicação, sendo que, por exemplo, com a levodopa há uma
redução dos sintomas em cerca de 75% dos pacientes.

Medidas gerais, como a prática regular de exercício físico e uma dieta

equilibrada podem contribuir para melhorar o bem estar destes pacientes e
também o controlo corporal.

DESAFIO

Porque é que o simbolo da doença de Parkinson é

uma tulipa vermelha e branca?

60

30