CYP450

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA
DIARIAMENTE O ORGANISMO ENTRA EM CONTACTO
COM INÚMERAS DROGAS

DROGAS

NUTRIENTES

FÁRMACOS

TÓXICOS
PORQUE APÓS ATIGIR O PICO DE CONCENTRAÇÃO MÁXIMA A
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DIMINUI?

DIMINUI POR CONTA DA

DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO
concentração sérica(ug/ml)

A ELIMINAÇÃO REPRESENTA O PRINCIPAL

MECANISMO DETERMINANTE DA
6 DURAÇÃO E INTENSIDADE DOS EFEITOS

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
tempo(horas)
 ELIMINAÇÃO DAS DROGAS

É O MECANISMO PELO QUAL O ORGANISMO FICA LIVRE DE

SUBSTÂNCIAS ATIVAS ENDÓGENAS OU ESTRANHAS

A ELIMINAÇÃO OCORRE POR DOIS MECANISMOS

METABOLISMO

EXCREÇÃO
 EXCREÇÃO DAS DROGAS

POR VÁRIOS LOCAIS

RIM PULMÃO BILE

GLÂNDULAS GLÂNDULA GLÂNDULA

SUDORÍPARAS MAMÁRIA SALIVAR
 Excreção renal:
MECANISMO MAIS IMPORTANTE PARA AS DROGAS
DEIXAREM O ORGANISMO

Excreção através da urina:

1. Filtração glomerular: os compostos hidrossolúveis e
polares depois de filtrados são incapazes de sofrer
difusão retrógrada da circulação e são excretados, a não
ser que exista algum transporte específico para a sua
reabsorção.
2. Secreção tubular ativa: No túbulo proximal (penicilina,
quinina, etc.)
3. Reabsorção tubular passiva.
 PRODUÇÃO ADIÇÃO
ENDÓGENA DA EXÓGENA DA
SUBST. X SUBST. X

CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE X DISTRIBUIÇÃO

REABSORÇÃO
TUBULAR X

ELIMINAÇÃO
SECREÇÃO FILTRAÇÃO
EXTRARRENAL
TUBULAR X TUBULAR X
DE X

PULMÃO
SUOR
ELIMINAÇÃO SALIVA
RENAL DE X
LEITE
etc.
PELO CLEARANCE PODEMOS AVALIAR O MECANISMO
PELO QUAL UMA DROGA É ELIMINADO PELOS RINS

Filtração glomerular
taxa (RFG)
Urina
125ml/min 1ml/min

Secreção ativa

reabsorção
Excreção: Droga Hidrofílica

Alta taxa de
Excreção renal
Droga Lipofílica

Droga não excretada

 Excreção: droga lipofílica

metabólito

original

Baixa conversão hepática

da droga em seu metabólito
hidrofílico.

Excreção do meta-
bólito pela urina
 Droga lipofílica

metabólito

Rápida e completa
conversão hepática da
droga em seu metabólito
hidrofílico.

Excreção do metabólito
 Como avaliar a função renal?

Avaliação é feita pelo clearance

Drogas com elevado clearance corresponde a drogas

que são eliminadas por filtração e secreção

O máximo
clearance
possível é de
650ml/min
 secretada
CLEARANCE

inulina

reabsorvida

Concentração
plasmática
 Baixo clearance renal

Se o clearance for muito menor que o RFG…

• droga não é filtrada
• Se filtrada – é extensamente reabsorvida.

e.g. antipyrine, thiopental

Na prática a função renal é avaliada pelo clearance
da creatinina

* a creatinina é continuamente produzida

pelos músculos e a taxa de produção
•É filtrada pelos rins
•Quase não há secreção ou reabsorção ativa

•O clearance se aproxima ao da inulina

Taxa de produção de creatinina depende:

1. da massa muscular
2. idade ( diminui com a idade)
3. sexo (homens possuem massa muscular
maior que as mulheres)
 Excreção: Taxa de Eliminação
• A maioria dos fármacos eliminados pelos rins obedecem
uma cinética de primeira ordem.
• A CADA INTERVALO DE TEMPO A CONCENTRAÇÃO DA DROGA NO
PLASMA CAI A METADE

• Em alguns poucos casos, a eliminação segue uma cinética

de ordem zero.
• A CADA INTERVALO DE TEMPO A QUANTIDADE ELIMINADA É
CONSTANTE E INDEPENDENTE DA QUANTIDADE PLASMÁTICA
Estrutura do lóbulo hepático

As drogas excretadas pelo

fígado chegam no interior do
duodeno através da bile
Excreção biliar
hepatócito
 Excreção pulmonar de drogas

1. Se aplica a substância gasosas e voláteis

2. A eliminaçào acontece por um processo de difusão do
sangue para o ar alveolar
3. A taxa de remoção depende da ventilação pulmonar
 Vias de Eliminação secundárias (vicariante)

1. Glândulas salivares (pode propiciar reações adversas para

mucosa oral e dentes).
2. Glândulas mamárias: as drogas são eliminadas
juntamente com o leite podendo causar reações adversa
nos lactentes
3. glândulas sudoríparas: pode representar uma via
significativa para excreção de drogas em pessoas que
suam muito (atletas – trabalhadores em ambientes muito
quentes e úmidos)
 BIOTRANSFORMAÇÃO

METABOLISMO: ENVOLVE A
CONVERSÃO ENZIMÁTICA DE UMA
SUBSTÂNCIA EM OUTRA

O METABOLISMO PODE
ACONTECER EM
VÁRIOS TECIDOS MAS O
MAIS IMPORTANTE
ACONTECE NO TECIDO
HEPÁTICO
 OS ANIMAIS DESENVOLVERAM COMPLEXOS
MECANISMOS, NÃO SÓ PARA
1. INATIVAR COMPOSTOS ENDÓGENOS ATIVOS
( hormônios, enzimas, autacóides, neurotransmissores, etc.)
2. COMO PARA DETOXIFICAR SUSBSTÂNCIAS QUÍ-
MICAS ESTRANHAS
 BIOTRANSFORMAÇÃO x METABOLISMO

Tanto o metabolismo quanto a biotransformação

representam uma das propriedades da célula e que
dependem da ação de enzimas
 DROGAS

nutriente medicamento tóxico

organismo

metabolismo detoxificar

biotransformação
Objetivos Gerais da Biotransformação

I. TÉRMINO DA AÇÃO

Detoxificar

Inativar compostos
ativos

II. FACILITAR EXCREÇÃO

Formar produtos mais polares

Formar produtos menos lipossolúveis

III. ATIVAR

Ativar drogas originalmente inativas

Formar metabólitos ativos
 EM RESUMO
COMO CONSEQUÊNCIA DA BIOTRANSFORMAÇÃO TEMOS

DROGA METABÓLITO

METABÓLITO INATIVO
DROGA ATIVA MENOS LIPOSSOLÚVEL
+ PRONTAMENTE EXCRETADA

METABÓLITOS IGUAIS OU
DROGA ATIVA MENOS ATIVOS

DROGA INATIVA METABÓLITO ATIVO

DROGA TÓXICA METABÓLITO NÃO TÓXICO

DROGA NÃO TÓXICA METABÓLITO TÓXICO

 * METABÓLITO INATIVO:

ACETILCOLINA = colina + acetato

AAS = ác. Salicílico + glicina = ác. Salicilúrico
AAS = ác. Salicílico + ác. Glicurônico = salicilacil-glucurónico

* METABÓLITO ATIVO:

AAS = ác. Acético + ác. Salicílico

diazepan = nordazepan + oxazepan

•METABÓLITOS TÓXICOS:
• isoniazida – acetaminofen

* PRÓ-DROGAS

cortisona = hidrocortisona
prednisona = prednisolona
parathion = paraoxon
ONDE ACONTECEM?

FÍGADO = 1

PULMÃO = 0,1 – 0,2 INTESTINO = 0,06

RINS = 0,08 ADRENAL = 0,02

PLACENTA = 0,05 PELE = 0,01

CORAÇÃO = ? CÉREBRO = ?
AS RELAÇÕES ENTRE AS DROGAS E
O FÍGADO PODEM SER VISTAS
COMO:

1. METABOLISMO HEPÁTICO DAS

DROGAS
2. EFEITOS DE DOENÇAS SOBRE O
METABOLISMO
3. LESÕES DO FÍGADO CAUSADAS POR
DROGAS
DO FÍGADO
 Síntese e armazenamento
de aminoácidos –
proteínas – vitaminas –
carbohidratos e gorduras

Regular glicemia detoxificação

Síntese e excreção da bilis Depuração do sangue

 ELIMINAÇÃO HEPÁTICA
sangue
DP
DP D M
D

HEPATÓCITO
D M

D M
bile
Ciclo entero-hepático:
metabólica
 Localização celular do metabolismo no hepatócito

oxidação

Oxidação +
conjugação

Oxidação +
Citosol
redução +
hidrólise +
conjugação
Análise da metabolização hepática de drogas através da
homogeinização e centrifugação diferencial

fração Metabolização anfetamina uM/g

Todo homogeinizado = 0,27

Mitocôndria = 0,06
Microssomo = 0,03
Sobrenadante = 0,00
Sobrenadante + mitocôndria = 0,02
sobrenadante + microssomo = 0,20
Biotransformação de fármacos envolve duas fases

Oxidação
fármaco Fase I redução Produtos
Fase II
hidrólise conjugados

Excreção final
* REAÇÕES DE FASE I
• SÃO CATABÓLICAS
• Alteram atividade biológica (
ou  atividade do fármaco)
• PRODUZEM GRUPOS FUNCIONAIS (ex.: OH – COOH – NH2)
- que podem produzir metabólitos ativos
- que são importantes para conjugações

* REAÇÕES DE FASE II
1. SÃO ANABÓLICAS (também conhecidas como reações de síntese)
2. Via de regra resulta em compostos inativos
 PRINCIPAIS REAÇÕES DE FASE I

1. OXIDAÇÃO

2. REDUÇÃO

3. HIDRÓLISE
PRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

Principais locais
• 80 % - fígado
• 10 % - pulmão
• 2 % - rins
• 6 % - outros ( pele - músculos - adipócitos)
 AS REAÇÃOES OXIDATIVAS SÃO DE 2 TIPOS

NÃO MICROSSOMIAIS CITOSOL Mitocôndrias

São responsáveis pela

metabolismo de um
número relativamente
pequeno de compostos.

MICROSSOMIAIS Retículo endoplasmático liso

 Oxidação Não-Microssomal

Alcool desidrogenase e aldeído desidrogenase:

Etanol acetaldeído acetato
Xantina oxidase:
Hipoxantina xantina ácido úrico

Monoamino oxidase:
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
• OXIDATIVAS MICROSSOMIAIS
Nas reações participam:
CITOCROMO P-450

FERRO

NAD = dinucleotídeo nicotinamida adenina

Flavoproteína

Oxigênio
Retículo endoplasmático liso
 • Reações oxidativas mediadas pelo
Citocromo P450

• Exemplos
– Formação de um metabólito inativo
• fenobarbital
– Formação de metabólito ativo
• terfenadine
– Formação de um metabólito tóxico
• Acetaminofen
 O cit. p450 (= hemoproteína) na forma reduzida
reage c/ CO e adquire uma cor azulada ao absorver a
luz na faixa de 450 nm
É formado por uma família de
enzimas conhecidas como:

CYP1A2
CYP3A
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
NOMENCLATURA PARA CITOCROMO P450

CYP = citocromo P450

2 = família genética
CYP2D6
D = sub-família genética
6 = gen específico

Atenção:
a nomenclatura adotada geneticamente não
tem nenhuma implicação funcional
O que torna o CYP450 tão importante?

1. Representa o principal mecanismo para

metabolização das drogas ativas
endógenas e xenobióticas
2. Representa uma importante fonte de
variabilidade inter-individual no
metabolismo de drogas
3. Explica os efeitos tóxicos de alguns
fármacos
4. Explica os efeitos decorrentes da
interação entre várias drogas.
Redução:
1. Azo redução
2. Nitro redução
3. Carbonyl redução
 Biotransformação por hidrólise
– são catalizadas por hidrolases que existem numa
variedade de sistemas corporais incluindo o plasma.

– Principais Hidrolases não-microssomais

– 1. Esterases : Acetilcolina – Succinilcolina – Procaína

2. Peptidases: Pró-isulina
3. Amidase: Procainamida e indometacina

Ésteres
O O
R2 + R2 OH
R1 O R1 OH
 São mais ou menos previsíveis se a molécula
tiver os chamados grupos funcionais.

OH COOH NH2 SH
Ácido glicurônico
+ + + +
metionina + +
glicina +
Glutatião (Glicina+ cisteína +ác. Glutâmico) +
cisteína +
acetil +
 I. Espécie
Homens::
conjugam fenóis e alcoóis com ác. glicurônico
Os gatos não
Homens:
conjugam com radicais acetil o grupo amino – cães não
espécie Duração do efeito Meia vida Atividade
do hexobarbital enzimática ug/g/h
Rato 12 min 19 598 ug/g/h
Coelho 49 min 60 196
cão 315min 260 36
• Certas raças de coelho toleram concentrações elevadas de
atropina ( possuem atropinoesterase no plasma) outras não
• A raça amarela é mais sensível a anfetamina do que a
branca

• A raça negra é mais tolerante a atropina do que a branca

3. Sexo
I. Nas crianças os horm. sexuais pouco afetam o
metabolismo
II. Nos adultos:
Hormônios masc.: aumentam, atividade microssomial
Hormônios femin.: diminuem atividade microssomial

espécie Duração do Meia Atividade

efeito hipnótico vida enzimática
do hexobarbital ug/g/h
Rato 12 min 19 598
Rata 90 min 140 134
Metabolização nas Mulheres:

Estrógenos: são indiferentes Progesterona : diminui

1 14 2
4
Fase estrogênica Fase progesterônica

Ciclo menstrual

ATENÇÃO: CUIDADOS EPECIAIS DURANTE A GESTAÇÃO

4. Outros fatores endócrinos:

I. Tiroxina: acelera o metabolismo

II. Glicocorticóides: acelera o metabolismo

III. Diabético: metaboliza mais lentamente os fármacos

por oxidação (atenção: o tratamento com insulina
corrige a deficiêncio)
5. Idade
Efeitos do hexobarbital (35mg/kg ) por via intra-peritoneal em
camundongos segundo a idade

idade Duração sono observação

5 dias *** Todos morreram
7 – 10 60 – 90 Dose próxima a DL50
12 – 16 30 –45 Nenhum morreu
21 – 28 10 – 20 Alguns não dormiram
adultos *** Nenhum dormiu
 exemplo
Cloranfenicol:
A deficiência de redução e conjugação causa síndrome
cinzenta em recém nascidos – que caracteriza-se por
gravíssimo quadro de:
Cianose – colapso cardiovascular – distensão abdominal

Opiáceos:
Extraordinária sensibilidade de crianças e idosos devido a
diminuição da atividade microssomial
6. Jejum - desnutrição
Tanto o jejum prolongado ou desnutrição diminuem a
síntese de proteínas funcionais ou esgotam as reservas
de glicina.
– diminuem a taxa metabólica.

Efeito do jejum na duração do sono induzido por hexobarbital

fármaco Metabolismo do hexobarbital em uM/g de fígado

Controle jejum 12 h jejum 32 h
Hexobarbital 4.46 uM 2.79 uM 0,77 uM
5 – 15 min 20 – 40 min > de 80 min
 8. Fatores genéticos:

deficiência enzimática que potencializa os efeitos de

determinados fármacos

Exemplos:
1. Deficiência de pseudocolinesterase plasmática que
produz prolongada paralisia dos músc. respiratórios

2. Deficiência de glicose 6 fosfato desidrogenase

enzima chave para metabol. das pentoses importante
para formação de glutatião .
Sua redução causa anemia hemolítica.
 CITOCROMO P450-2D6
I. DEFICIENTE
- 8,0 % dos indivíduos CAUCASIANOS
- 0,5% dos JAPONESES
- 0,7% dos CHINESES
- 6,1% dos NEGROS AMERICANOS
-II. HIPERATIVO
- EM > DE 30% DOS AFRICANOS ORIENTAIS

O CITOCROMO P450-2C9 O CITOCROMO P450-

ESTÁ AUSENTE EM CERCA 2C19 ESTÁ AUSENTE
DE 1% DOS INDIVÍDUOS
EM CERCA DE:
- CAUCASIANOS
- CAUCASIANOS: 3-5 %
- AFRICANOS
- ASIÁTICOS: 20-30%
- AMERICANOS
8. Estimulação do metabolismo

Mecanismo: indução
Propriedades: produz tolerância o que obriga ao aumento
da posologia

EXEMPLO: Efeito do fenobarbital no metabolismo do pentobarbital

Pré- Tempo Nível Meia vida

tratamento sono plasmático
nenhum 60 min 10 ug/ml 80 min
fenobarbital 30 min 7 ug/ml 30 min
9. Exemplo de drogas que inibem o sistema microssomial

CITOCROMO P450-2C9
- DAINES
- Organofosforados
- WARFARIN
- Tetracloreto de carbono
- FENITOINA
- ozônio
- monóxido de carbono CITOCROMO P450-2C19

CITOCROMO P450-2D6 - OMEPRAZOL

- FLUOXETINA - ISONIAZIDA

- PAROXETINA - CETOCONAZOL

- HALOPERIDOL
CITOCROMO P450-1A2
- QUINIDINA
- FLUORQUINOLONA
- FLUOXAMINA
- CIMETIDINA
Inibição o metabolismo
Consequência: aumenta os riscos de reações adversas

Droga inibidora Droga potencializada

Alopurinol- Cloranfenicol Dicumarol – probenecid - tolbutamida

cimetidina Clordiazepóxido – diazepan - warfarin

Dissulfiram Álcool – fenitoina – warfarin

metronidazol Alcool
eritromicina Digoxina – ciclosporina – warfarin astemizol –
Terfenadina - teofelina
isoniazida Dicumarol – probenecida – fenitoina

cetoconazol Ciclosporina – probenecida - fenitoina

10. Patologias

- doenças hepáticas
- doenças renais
- insuficiência cardíaca ( diminui o fluxo sg.)
- infecção viral ( hepatite)
- hipo e hipertireoidismo
- diabetes
 Induzida por drogas

A toxicidade hepática é a razão mais comum

para que se retire certos medicamentos do
mercado.

Embora os casos de lesões hepáticas graves

causados por fármacos, sejam raros os riscos
são mais elevados em pacientes em pessoas
com hepatites B/C - e doença de Reye
 HEPATOTOXICIDADE
CAUSADA POR DROGAS

EM GERAL É DOSE DEPENDENTE

PODE SER: PREVISÍVEL OU IMPREVISÍVEL

PODE SER AGUDA OU CRÔNICA

 Induzida por drogas

Alteram o metabolismo em decorrência

1. perda hepatocelular

2. Diminuição da perfusão
 A TOXICIDADE HEPÁTICA INDUZIDA
POR DROGAS PODE SER:
TIPO B:
TIPO A:
IDIOSSINCRÁSICA É
DOSE DEPENDENTE É
IMPREVISÍVEL
RECONHECIDA ATRAVÉS DE
ESTUDOS DE TOXICIDADE I. Por reação alérgica
Ex.: acetaminofen - halotano
tetraclereto de carbono - I. ECA
II. Por metabólitos
- isoniazida
- ác. valpróico
A toxicidade hepática grave pode ocasionar:
- insuficiência hepática aguda ou crônica
COMO CONSEQUÊNCIA PODEMOS OBSERVAR:
ENCEFALOPATIA,
DIFICULDADE DE COAGULAÇÃO
E INCLUSO MORTE.
PORÉM, A MAIORIA DOS CASOS DE TOXICIDADE HEPÁ-
TICA SÃO MENOS GRAVES E SE EVIDENCIAM APENAS
POR UMA ELEVAÇÀO DE SUAS ENZIMAS NO PLASMA
QUANDO AS CÉLULAS SÃO LESADAS.
Transaminase glutâmico oxaloacética
Transaminase glutâmico pirúvica
 Quando se tomam medicamentos que são processados pelo
fígado é normal observarmos um aumento das enzimas
hepáticas. Monitorar através da dosagem das enzimas
plasmáticas
1. um aumento na ordem de 3x das taxas normais deve ser
motivo de preocupação.
2. valores acima de 5x as taxas normais é indicativo de grave
toxicidade.
 Nos casos de hepatotoxicidade de
leve a moderada…
Na maioria das vezes o paciente se
mostra assintomático
alguns se queixam de:
- Náuseas
- Perda do apetite
- Fadiga
- Prurido
- Dores musculares
PRINCIPAIS FATORES DE RISCO PARA INTOXICAÇÃO
COM ACETOMINOFEN:
1. ALCOOLISMO
2. JEJUM PROLONGADO OU DESNUTRIÇÃO
3. INSUFICIÊNCIA RENAL OU HEPÁTICA
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA