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Farmacologia

Antiinflamatórios não-esteróides

Farmacologia aplicada à Traumatologia


e Ortopedia
Prof. Matheus Marques
UNIGRAD
2020
Inflamação

“Capacidade do organismo de desencadear uma


resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência,
em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora
em algumas situações e doenças a resposta
inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem
qualquer benefício aparente”

(GOODMAN, 1996)
Inflamação

1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a


uma agressão local de origem:

Externa
• infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações
Interna
• doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do
colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)

2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e


reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)
A inflamação é multifatorial
Inflamação

calor rubor edema dor Perda da função


Processo Inflamatório
- Desencadeado por vários estímulos
(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão
térmica, agentes físicos)

- Nível macroscópico: 4 sinais


Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor
(Rubor, Tumor, Calor e Dor)

• Fase Transitória Aguda: caracterizada por


vasodilatação localizada e  da permeabilidade
vascular
• Fase Subaguda ou Tardia: marcada por
infiltração de leucócitos e células fagocitárias
• Fase Proliferativa Crônica: degeneração
tecidual e fibrose
Inflamação

Mediadores químicos nos processos inflamatórios:

1) Aminas (Histaminas)
2) Lipídios (Prostaglandinas)
3) Peptídeos (Bradicinina)
Inflamação

Prostaglandinas:

Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo


em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos
com metabolização rápida. Não circulam no sangue em
concentrações significativas.

Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a


analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros
processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o processo
de defesa (inflamação).
Mecanismos da dor e as vias de
sinalização

Inibidores da COX
Produção e ação das prostaglandinas e tromboxanos

THE COXIBS, SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2. GARRET A. FITZ GERALD , M.D., AND CARLO PATRONO, M.D. N Engl J Med, Vol.
345, No. 6, 2001
Ácido Araquidônico

COX-1 COX-2

fisiológico estímulos inflamatórios

COX-2
Prostaglandinas Inibição específica

Prostaglandinas

Citoproteção GI Inflamação
Agregação plaquetária Dor
Função renal Febre
Efeitos das prostaglandinas
- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor

- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador


no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em
que a temperatura corpórea é mantida

Mecanismo de Ação dos AINE

Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a


lipoxigenase nem outros mediadores da
inflamação.
Farmacologia dos AINES
EFEITO ANTIPIRÉTICO:
ANTIPIRÉTICA
Reduz a temperatura corporal elevada
ANALGÉSICO Bloqueia a produção de prostaglandinas
induzida pelos pirogênios
ANTIPLAQUETÁRIO Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1

ANTINFLAMATÓRIA Inibição da ação


sensibilizante das PG
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da
calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
Inibição da síntese do tromboxano.
- Estabiliza lisossomas
Inibem a agregação plaquetária e
- Inibe a migração de leucócitos
prolongam o tempo de
polimorfonucleares e macrófagos para os sítios
sangramento
onde há inflamação.
Regulação da temperatura corporal
Febre e efeito dos antipiréticos
Analgésicos antipiréticos
Usos Terapêuticos

Todos são antipiréticos, analgésicos e


antiinflamatórios, mas com graus diferentes
sobre essas atividades.
1. 1. Analgésicos
• Dor leve a moderada
• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
• Aliviam a dor relacionada à inflamação
• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da
bradicinina, histamina, outros mediadores químicos

1.2. Antiinflamatórios
• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-
reumatóide, osteoartrite, etc)
Usos Terapêuticos

1.3. Antipiréticos
• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro
termorregulador está alterado
• Causa:  de prostaglandinas
• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos
estados febris
• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos
tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)

1.4. Dismenorréia Primária


• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode
causar cólicas fortes.
Efeitos colaterais

Ulceração e intolerância gastrointestinais


- sangramento e anemia

Bloqueio da agregação plaquetária


- pela inibição da síntese de Tx

Inibição da motilidade uterina


- pela inibição da síntese de PG
- prolongamento da gestação

Reações de Hipersensibilidade
Síntese de eicosanóides e efeitos dos AINES
Classificação dos AINES

Salicilatos

Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal


* Ácido Acetilsalicílico

Pirazolônicos

Butazonas, dipirona

Paraminofenol

Fenacetina
Paracetamol = Acetominofen
Classificação dos AINES

Ácido indolacético

Indometacina, Sulindaco

Ác. Heteroarilacético

Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco

Ác. Arilpropiônico

Ibuprofeno, Naproxeno
Fenoprofeno, cetoprofeno
Classificação dos AINES

Ácido enólico

Piroxican, Meloxican, Tenoxican

Outros (inibidores seletivos da COX-2)

Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe


Ação antiinflamatória

-Inibe a enzima ciclooxigenase

- As aines apresentam variáveis seletividade para


( COX-1 e COX-2)

-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos


que agrava o processo inflamatório

- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +


abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e
portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos)
os glicocorticóides também bloqueiam a COX2
Efeitos renais

1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a


reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.

2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs –


vamos observar aumento da volemia.

- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal


nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um
efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com
ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
Efeitos sobre o TGI

Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos


GI graves principalmente:

1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS


2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)

OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS


LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
Efeitos cardiovasculares

1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível


renal

2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO


ROFECOXIB.

Efeitos sobre o sangue

1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação


plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)

2. Anemia por sangramento


INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
• Inibição irreversível e não seletiva das
ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
• - antiinflamatórios
• - analgésicos
• - antipiréticos
• - antiplaquetários

• Intoxicação
• - Salicilismo
• - Síndrome de Reye em crianças

• Contra-Indicação
• - Pacientes hemofílicos
Efeitos adversos Aspirina
SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com
encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)

QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA


(influenza)
Mucosa gástrica

Normal Aspirina
Toxicidade do AAS
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
• Inibição reversível das ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
- analgésicos
- antipiréticos

• Intoxicação
- aguda: lesão hepática fatal dose-
dependente
- antídoto: N-acetilcisteína

Vantagens
• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
• Não há distúrbio ácido-básico
• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
• Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO

NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL


porque é um inibidor fraco da COX na presença de
peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco
inflamatório
DICLOFENACO

• Inibição reversível das ciclooxigenases e redução


das concentrações intracelulares do ácido
araquidônico livre nos leucócitos
• Efeitos farmacológicos
• - antiinflamatórios
• - analgésicos
• - antipiréticos
• Apresentações
• - comprimidos
• - gel tópico
• - solução oftálmica
• - supositório
• - injetável
Outros AINES COX não-seletivos
• Diflunisal
• Etodolac
• Fenoprofeno
• Flubiprofeno
• Ibuprofeno
• Indometacina
• Cetoprofeno
• Cetorolaco
• Meclofenamato e Ácido
Mefenâmico
• Nabumetona
• Naproxeno
• Oxaprozina
• Fenilbutazona
• Piroxicam
• Tenoxicam
• Tiaprofeno
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
• Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais
de inflamação
• Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e
antiinflamatórios
• Menos efeitos colaterais gastrointestinais
• Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é
mediada por COX1)
• COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são
recomendados para pacientes com insuficiência renal

Fármacos:
• - Celocoxib (Celebrex®)
• - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
• - Rofecoxib (Vioxx®)