FISIOLOGIA

Conceitos:

₋ Esqueleto: tecido conjuntivo constituído por compartimento orgânico e inorgânico, rede vascular,
nervos e medula óssea
₋ Proporção entre compartimento mineral e orgânico é idade dependente
o Massa óssea (minerais): 50 a 70% → hidroxiapatita (Ca e P), Mg
o Matriz orgânica: 20 a 40% → proteínas colágenas (80-90%) – colágeno tipo I (90%),
colágeno tipo III, V, X e FACIT (10%) e proteínas não colágenas (10-20%)
o Água (10%)
o Lipídeos (< 3%)
₋ Massa óssea: quantidade de tecido ósseo dentro do osso
₋ Modelação óssea: formação e reabsorção óssea ocorrem em superfícies diferentes do mesmo
osso → crescimento, ganho de massa óssea e renovação do tecido antigo
₋ Remodelação óssea: formação e reabsorção óssea ocorrem na mesma superfície óssea →
renovação do osso antigo (reparação de microfraturas ou transferência de Ca e P para o
intravascular; predominante após o término do crescimento). Também está sob controle do SNC:
o Inibição da expressão dos neuropeptideos hipotalâmicos NPY e neuromedina U e o
estimulo da expressão do CART pela LEPTINA aumentam a atividade osteoblástica
o Estímulo do SN simpático eferente pela LEPTINA inibe a atividade osteoblástica e estimula
a osteoclastogênese
o LEPTINA estimula a diferenciação da linhagem osteoblástica na MO e a síntese de
osteoprotegerina
** Efeito dual da leptina no metabolismo ósseo via SNC
₋ Vitamina K: essencial ao processo de mineralização da matriz óssea → atua como cofator da
enzima glutamato carboxilase responsável pela carboxilação da osteocalcina (proteína não
colágena + abundante no tecido ósseo)

Ossificação:

₋ Inicia entre a 6ª e 7ª semanas de gestação e continua até aproximadamente 25 anos

₋ Mecanismos:
o ENDOCONDRAL:
 Ossos longos e vértebras
 Base: molde de cartilagem hialina
 Expressão de genes (SOX9 e FGFR3) nas células mesenquimais → cartilagem
hialina
 Iniciada pela diáfise dos ossos longos

CT mesenquimais → condrócitos → matriz cartilaginosa (colágenos II, IX e XI) → CT mesenquimais →

osteoblastos → fatores angiogênicos → vascularização → centros de ossificação → reabsorção do tecido
cartilaginoso → osso maduro

o INTRAMEMBRANOSA:
 Ossos chatos (ossos do crânio e face, mandíbula e clavícula)
 Base: mesenquima (tecido conjuntivo primitivo)
 Cels mesenquimais expressam RUNK-2, diferenciando-se em osteoblastos

CT mesenquimais → espaços ricamente vascularizados → vias de sinalização → linhagem osteoblástica

→ matriz orgânica (rica em colágeno tipo I) → mineralização → osso maduro

Determinantes da massa óssea:

1) FATORES GENÉTICOS:
₋ Responsável por 60-80% da variância da MO (aquisição e perda)
₋ Depende da idade e do sítio esquelético (cortical ≠ trabecular)
₋ Maior influência na determinação da MO na juventude
 ₋ + em coluna lombar que esqueleto periférico
₋ Etnia negra e sexo masculino: maior MO

2) FATORES METABÓLICOS:
₋ Trato digestório: processo de absorção de minerais
₋ Função hepática e renal: reações de hidroxilação para ativação da vitamina D em calcidiol e
calcitriol (25 hidroxilação e 1 alfa hidroxilação)
₋ Túbulos renais: controle da reabsorção de cálcio, fósforo e magnésio e equilíbrio ácido-básico

3) FATORES AMBIENTAIS:
₋ Carga mecânica
₋ Nutrição (ingesta diária de cálcio

Evolução da massa óssea:

₋ Conteúdo mineral ósseo:

o Nascimento: 75 a 90g
o Idade adulta: 2400g (mulheres) e 3300g (homens) → dismorfismo sexual a partir da
puberdade
₋ Pico de massa óssea:
o Quantidade disponível ao final da maturação óssea → varia conforme sítio, etnia e sexo
o Principal determinante: genética (60-80%) → principalmente osso CORTICAL
o Maior pico de MO: homens negros
o Quadril e fêmur: mulheres 16-19 anos e homens 16-19 anos (F) e 19-21 anos (quadril)
o Coluna lombar: mulheres 18-32 anos e homens 18-29 anos
₋ Redução da massa óssea:
o Reabsorção > formação (após o pico)
o Dependente do sítio, tipo do osso e sexo
o Osso trabecular: inicia-se na 3ª década em ambos os sexos (antes dos 50 anos a perda é
maior no sexo masculino)
o Osso cortical: comportamento diferente entre os sexos → início entre 40-50 anos (homens)
e após menopausa (mulheres) – antes dos 50 anos é maior nos homens

1) Período fetal e neonatal:

₋ Transporte ativo do cálcio através da placenta (calcemia fetal > materna) – mediado pelo PTHrp e
calcitriol
₋ Conteúdo de cálcio no esqueleto ao nascimento: 21g (80% é acumulado no 3º trimestre →
150mg/Kg/dia)
₋ Transporte ativo de P e Mg para o feto (mecanismo não é bem conhecido)
₋ PTH e calcitriol: baixas concentrações no feto (predomina PTHrp, IGF2 e insulina)
₋ 7ª semana: cartilagem primordial já está formada
₋ 4º mês: início da remodelação → crescimento e formatação geométrica do esqueleto
₋ Estímulo mecânico pelos movimentos fetais é essencial para mineralização do esqueleto
₋ Plasticidade do desenvolvimento: condições ambientais diferentes geram fenótipos distintos
(relação significativa do peso ao nascimento e a MO adulta → aspecto epigenético na evolução da
MO)
₋ Período neonatal: absorção intestinal passiva de cálcio → alta concentração de cálcio no leite
materno é facilitadora (taxa de acúmulo de cálcio no tecido ósseo: 150mg/Kg/dia)

2) Período infantil e pré puberal:

₋ Após período neonatal até 1 ano: taxa de incorporação de minerais no esqueleto é + alta
₋ Aleitamento materno: absorção de 55 a 60% do cálcio
₋ Concentrações séricas de fósforo: idade dependente (+ alta em crianças) RN: 6,0-8,3 → Relação
direta entre taxa de hiperplasia/hipertrofia celular e crescimento do esqueleto com as necessidade
de fósforo

3) Período puberal:
₋ Fase em que ocorre maior acréscimo de MO (40-60%)
 ₋ Dimorfismo sexual: inicia apó; bal adrenarca e intensifica no início da puberdade → regulado por
esteroides sexuais e eixo GH-IGF1
₋ Momento que se estabelece a puberdade é inversamente proporcional ao pico de MO (puberdade
tardia → menor MO)
₋ Homens: ossos + largos e maiores e não + densos (tamanho > densidade)
₋ Assincronia entre pico de VC e pico de aquisição de MO: pico de VC cerca de 0,8 anos antes em
meninas e 0,6 anos antes em meninos → osso cresce longitudinalmente, mas não mineraliza nas
mesmas proporções = + vulneráveis (fragilidade óssea transitória)

4) Gestação e lactação:
₋ Aumento da absorção intestinal do cálcio e desmineralização do esqueleto materno: aumento da
síntese de calcitriol materno e ação da prolactina e lactogênio placentário humano sobre o epitélio
intestinal → absorção duplica próximo a 12ª semana
₋ Balanço de cálcio materno é positivo: aumento da deposição de cálcio no esqueleto materno ates
da demanda fetal
₋ Lactação: desmineralização do esqueleto → DMO pode diminuir 5-10% nos 6 meses de AME,
retorna ao normal 6-12 meses após, mesmo se manter AM. A recuperação da MO da adolescente
se reestabelece SEM prejuízo de seu potencial.

5) Menopausa:
₋ Momento crítico com relação ao volume de MO: insuficiência estrogênica → aumento
desproporcional da osteoclastogênese em detrimento da atividade osteoblástica (perda óssea +
acelerada) = desacoplamento entre formação e reabsorção
₋ Alteração do metabolismo de cálcio: insuficiência estrogênica → menor estímulo de receptores de
estrogênio no intestino
₋ Taxa de perda óssea: 3-7%/ano nos primeiros 5-10 anos e 0,5-2%/ano após

** Nos homens: testosterona tem papel importante na formação óssea e estrógeno e testosterona na
reabsorção óssea (papeis independentes)

6) Outros fatores que interagem no padrão de perda de MO:

₋ Redução de GH e IGF1
₋ Aumento do PTH devido a diminuição da vitamina D (alterações de pele e redução da função renal)
₋ Diminuição da reserva de 7-deidrocolesterol (redução de vitamina D)

Células ósseas:

1) Osteoblastos (4-6%)
₋ Diferenciados a partir de células tronco mesenquimais pluripotentes (mesma origem dos
condrócitos e adipócitos)
₋ Diferenciação: controlada por diversas citocinas - Hedgehons, proteína morfogênica óssea (BMP),
TGF-B, PTH e Wints → Gatilho para diferenciação osteoblástica: RUNX-2
₋ Osteoblastos maduros: células cuboides organizadas em nichos nas superfícies ósseas
₋ Responsáveis pela formação óssea:
o SÍNTESE: sintetizam e depositam matriz orgânica → OSTEOIDE (colágeno tipo I)
o MINERALIZAÇÃO: aumento da atividade de FA induz aumento da [ ] local de cálcio e
fosfato e produção de osteocalcina e proteínas não colágenas (osteonectina, osteopontina e
sialoproteínas) pelos osteoblastos (proteína ligadora do cálcio) contribuindo para aumento
da [ ] de cálcio → CRISTALIZAÇÃO
₋ Vias de regulação dos osteoblastos:

 Wnt/beta-catenina: principal via de regulação

o Wnt: glicoproteína que se liga à beta catenina (ligação com um receptor transmembrana e
correceptores LRP5 e LRP6) para promover a estabilização da beta catenina no citoplasma
→ migração da beta catenina para o núcleo onde ocorre a transcrição de genes
relacionados à formação óssea
 o Ausência de Wnt: beta catenina forma um complexo com outras proteínas (axina, Wtx,
GSK3, CK1 e APC) → fosforilação e degradação da beta catenina (impede sua migração
para o núcleo)
o Ativação da via é essencial para diferenciação de cels mesenquimais em cels das linhagens
esqueléticas ou adipocítica e para diferenciação dos osteoblastos e condrócitos
o Beta catenina também tem papel importante na regulação da massa óssea: aumenta
expressão de OPG → inibe osteoclastogênese
o Inibidores da formação óssea: proteínas Dick kopf (DKK), esclerostina e SOST DC (Wise)
→ mantêm a beta catenina no citoplasma, ligando-se a outras proteínas que impedem que
ela migre para o núcleo

2) Osteoclastos (1-2%)
₋ Derivados dos precursores mononucleares na linhagem mieloide das células hematopoiéticas
(células do sistema macrofágico-monocitário)

CT hematopoiéticas → Pré osteoclastos → Osteoclastos maduros

₋ Responsáveis pela reabsorção óssea (únicos efetores da reabsorção óssea)

₋ Osteoclastos maduros: células com atividade reabsortiva → multinucleados, formados a partir da
fusão dos pré osteoclastos (únicos efetores da reabsorção óssea)
₋ Ativação das células precursoras:

RANKL/RANK → Recrutamento → RANK/TRAF6 → cascata → transcrição de genes → osteoclasto

(via canônica) mol. adaptadoras de sinalização osteoclasto-específicos maduro
(TRAF6)

 Receptor ativador de NF-KB (RANK): receptor transmembrana membro da superfamília dos

receptores de TNF expresso em células da linhagem osteoclástica → ATIVAÇÃO = diferenciação
em osteoclastos
 Ligante do receptor ativador de NF-BK (RANKL): proteína produzida por osteoblastos e
osteócitos → PRINCIPAL EFETOR DA ATIVAÇÃO DO RANK
 Osteoprotegerina (OPG) (+): INIBE a reabsorção óssea
o Regula ativação RANKL/RANK
o Produzida pelas células da linhagem osteoblástica
o Antagonista do RANKL (se liga ao RANKL impedindo que ele se ligue no RANK)
 Fatores humorais que substituem o RANKL na ativação dos osteoclastos: TNF-a, IL1, ligante
indutor de proliferação (APRIL) e fator ativador de células B (BAFF)
 Outros substitutos do RANKL: TGF-B, IL6, IL11, NGF e IGF1 e 2
** Alguns desses fatores podem ativar os osteoclastos de forma RANK independente (em
conjunto e de forma menos intensa)
 Alteração da relação RANKL/OPG:
o 1,25(OH)2 vitamina D e glicocorticoides: AUMENTAM a relação (↑ RANKL e ↓ OPG)
o Estrogênio: DIMINUI a relação (↓ RANKL e ↑ OPG)
o PTH: pode atuar nos 2 sentidos (depende se ação for contínua ou intermitente)
 Calcitonina e estrógeno = efeito DIRETO nos osteoclastos → induzem a apoptose e inibem a
diferenciação

- Ação dos osteoclastos:

Aderência à → Formação da → Conversão de → Secreção de → Microambiente → Dissociação dos

superfície da borda em CO2 e H2O H+ no LEC ácido cristais de hidroxiapatita
+ -
matriz óssea escova em H e HCO3 e liberação de catepsina
K e fosfatase ácida
↓
Migração ou apoptose ← REABSORÇÃO ÓSSEA

*LACUNA DE HOWSHIP: Cavidade formada pelos osteoclastos

3) Osteócitos (90-95%)
₋ Tipos de células mais abundantes e de vida mais longa do esqueleto adulto
₋ Papel central na regulação dinâmica do osso
₋ Derivam dos osteoblastos que ficaram aprisionados na matriz óssea durante a sua formação e
mineralização
₋ Prolongamentos dendríticos que emanam do corpo celular e o conectam a outros osteócitos,
células da superfície óssea e vasos sanguíneos → essenciais na comunicação e nutrição celular
na MO mineralizada
₋ Rede de osteócitos:
o Corpo celular: localizado em um espaço elipsoidal (LACUNA)
o Processos dendríticos: pequenos canais cilíndricos (CANALÍCULOS)
₋ Osteocitogênese:
o Diminuição da expressão de genes de colágeno tipo I, sialoproteína óssea e FA
o Aparecimento de moléculas próprias dos osteócitos: DMP1, PHEX, FGF23, esclerostina
(gene SOST), FA, catepsina K
₋ Morte dos osteócitos: depende da idade do esqueleto, do sexo e de alterações do turnover ósseo
o Envelhecimento: redução da viabilidade
o Diminuição do número de osteócitos: alterações na integridade e segurança da estrutura
óssea → prejuízo na resposta a microdanos e deficiência na habilidade de repara-los =
fragilidade óssea
o Ação fagocítica de osteoclastos e/ou apoptose
o Apoptose de osteócitos leva a forte reabsorção mediada por osteoclastos = perda óssea
o Apoptose é essencial para o reparo de danos e renovação normal do esqueleto)
o Fatores que inibem a apoptose (efeito antiapoptótico): estímulos mecânicos, estrógenos,
moduladores seletivos do receptor de estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina e calbindina
o Fatores que induzem a apoptose: redução de carga mecânica, glicocorticoides
o Condições patológicas: osteoporose e osteoartrite → aumento da fragilidade óssea
(dificuldade de detectar o dano e reagir a ele)
₋ Extensa rede mecanossensora:
o Transformam a tensão mecânica em sinais bioquímicos que modulam os processos de
formação e reabsorção óssea (regulam o remodelamento ósseo)
 Diretamente: via deformação da MO perilacunar → reduz o recrutamento e atividade
dos osteoclastos (mediado pelo NO)
 Indiretamente: via alteração do fluxo de fluído pelo sistema lacunocanalicular (1ª
alteração: aumento de Ca intracelular)
o Falta de tensão mecânica: diminuição dos sinais inibidores dos osteócitos para os
osteoclastos e produção de sinais pró osteoclastogênicos (↑ RANKL e esclerostina) →
reabsorção óssea → perda óssea por desuso
 Esclerostina (-): sintetizada pelos osteócitos; ação parácrina; inibição da atividade
osteoblástica (bloqueia a via Wnt/beta catenina = ligante dos receptores LRP5/6);
estimulação da osteoclastogênese, inibida pela carga mecânica
 Perda de 1% de massa óssea por semana em pacientes acamados
 LEI DE WOLFF: importância da carga mecânica para a estrutura óssea
 Quantidade e intensidade dos exercícios com impacto: preditores + significativos de
mudança na estrutura óssea
₋ Regulação do metabolismo do fósforo:
o Fósforo: essencial para mineralização óssea, constituinte da membrana celular
o Concentração de fósforo é regulada pela absorção intestinal, reabsorção renal e
remodelamento ósseo
o FGF23: principal regulador da fosfatemia (outros reguladores: PTH e 1,25(OH)2D)
 Produzido por osteócitos e osteoblastos → produção é regulada por genes:
 PHEX e DMP1: redução direta dos níveis de FGF23
 MEPE: ação indireta → inibe PHEX
 Estímulos para produção de FGF23: 1,25(OH) 2D, aumento da ingestão dietética de
fósforo e PTH
 Age através da ligação ao complexo receptor FGFR1/co-fator Klotho
 Estimula a fosfatúria → inibição da expressão dos cotransportadores NaPiIIa e
NaPiIIc nos túbulos renais
  Reduz a produção de 1,25(OH)2D → reduz atividade da 1a hidroxilase e aumenta
atividade da 24 hidroxilase
 Inibe a produção de PTH

Doenças relacionadas às vias de diferenciação celular:

1) Displasia cleidocraniana:
₋ Mutações no gene RUNX-2 (gatilho para diferenciação osteoblástica)
₋ Doença autossômica dominante
₋ Defeitos no desenvolvimento dos ossos do crânio
₋ Baixa estatura
₋ Fontanelas patentes
₋ Dentes supranumerários
2) Displasia captomélica:
₋ Mutações no gene SOX9 (regulador da diferenciação dos condrócitos)
₋ Doença autossômica dominante
₋ Deformidades de ossos longos
₋ Óbito neonatal por insuficiência respiratória (maioria)
3) Osteogênese imperfeita:
₋ Mutações dos genes COLIA1 e COLIA2 (codificação do colágeno tipo I – principal
componente da matriz orgânica)
₋ Fragilidade óssea com fenótipo variável
4) Acondroplasia:
₋ Mutações no gene FGF-R3
₋ Alterações na formação de colágeno
₋ Formação óssea intraútero anômala
₋ Baixa estatura
5) Osteoporose-pseudoglioma:
₋ Mutações com perda de função no LRP5
₋ Prejuízo na formação óssea com baixa MO e fragilidade
₋ Amaurose
6) Osteomalácia secundária a displasias ósseas:
Aumento da produção de FGF23 pelos osteócitos → Hipofosfatemia → redução de 1,25(OH)2D →
alteração da mineralização e fraqueza muscular
Ex: Síndrome de McCune-Albright

Metabolismo do cálcio:

₋ Cátion divalente
₋ Funções:
o Divisão e adesão celular
o Estabilidade da membrana plasmática
o Permeabilidade da membrana ao sódio
o Secreção de proteínas
o Contração muscular
o Excitabilidade neuronal
o Metabolismo da glicose
o Cofator no processo de coagulação
₋ Massa total de cálcio em adultos: 1000g
o 99% ossos: cristal de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2] → fonte para vários sistemas
dependentes de cálcio
o 1% sangue: compartimento extracelular e tecidos
₋ Concentração sérica total: 8,5 a 10,5 mg/dL
o 50% fração ionizada biologicamente ativa (4,65-5,25)
o 40% ligado à albumina (mecanismo de ligação dependente de pH)
o 10% complexos com citrato ou fosfato
 Ca total corrigido = Ca total + 0,8 (4 –
albumina)
₋ Alterações no equilíbrio cálcio-albumina dependente de pH (mudança de 0,1 no pH = alteração de
0,16 no Cai)
o Alcalose: ↑ ligação → ↓ Cai (hiperventilação → ↑ pH → parestesias)
o Acidose: ↓ ligação → ↑ Cai
₋ Concentração intracelular: até 10 mil vezes menor que no MEC → polaridade negativa → gradiente
favorável à entrada de cálcio
₋ Controle do cálcio: receptores sensíveis ao cálcio → modulam a produção de hormônios pelas
células paratireoidianas, ósseas, intestinais e renais para manter a [ ] extracelular estável
o Receptor sensor de cálcio (CaSR):
 Superfície da membrana plasmática
 Família de receptores acoplados à proteína G
 7 domínios transmembrana
 Ativado pelo aumento da [Ca] → Ca se liga ao domínio extracelular → mudança
conformacional e ativação da subunidade Gq/11 da proteína G → ativação da
sinalização intracelular via fosfolipases C → inibição da secreção de PTH pré
formado (em minutos)
 ↓ [Ca] → alterações de potencial da membrana plasmática (↑ permeabilidade ao Na
e ↑ excitabilidade) → ↑ PTH (regulado pelo alfa-Klotho)
₋ Homeostase do cálcio:
1. Rins: Balanço é mantido principalmente pelo controle renal
 10g de cálcio filtrado/dia → 99% reabsorvido
 Valores normais de excreção renal: 100 a 300mg/dia
 Túbulo proximal e alça de Henle: ↑ peritubular de Ca e Mg → ↓ reabsorção // ↓ Ca e
Mg → ↑ reabsorção (forma passiva paracelular devido a potencial transepitelial + no
lúmen gerado por transporte de Na, K e Cl por cotransportador Na-K-2Cl apical)
 PTH: aumenta a atividade do cotransportador
 ↑ Ca: inibe a atividade do cotransportador via ativação do CaSR
2. PTH: papel fundamental na regulação fina
 Estimula a reabsorção de Ca no túbulo proximal (35% dependente do PTH)
 Porção ascendente da alça de Henle (transporte paracelular): 20%
 Túbulo contorcido distal (transporte transcelular via TRPV5): 15%
 Regulação indireta do PTH pela vitamina D (através de elementos responsivos a
vit.D na região promotora de CaSR)

↓ Ca → ↑ PTH → ↑ reabsorção de Ca e ↓ reabsorção de P (túbulos distais)

↓
Ativação da enzima CYP27b1 → ↑ conversão de 25(OH)2D em 1,25(OH)2D → ↑ reabsorção intestinal
(1 alfa hidroxilase) de Ca e P
nos túbulos proximais

3. 1,25(OH)2D: se liga ao seu receptor nuclear no túbulo distal → ↑ síntese de proteínas

transportadoras (TRPV5, calpindina, NCX e PMCA1b = transporte transnuclear de Ca)
 ↑ produção de 1,25(OH)2D: renal (crescimento, gestação, lactação, hiperpara
primário e hipercalciúria familiar) e não renal (sarcoidose, linfoma de cels B = ↑
CYP27b1 em macrófagos)
4. CaSR presente no túbulo coletor → ↑ secreção de H+ e inibe a reabsorção de água mediada
por ADH → ↓ reabsorção de água → ↑ diurese → ↓ risco de cálculos
 Fósforo e diuréticos tiazídicos: ↓ excreção de Ca
 Sódio e diuréticos de alça: ↑ excreção de Ca
5. Intestino:
 A cada 1000mg de Ca → < 200mg são absorvidos → 90% duodeno e jejuno
 Processo passivo paracelular: difusão célula a célula, dependente do gradiente
iônico (não saturável) – INDEPENDENTE DA VIT D
 Processo ativo transcelular dependente de 1,25(OH)2D: saturável, estimulado
quando há ↑ necessidades de Ca (10-15% da quantidade absorvida em situações
normais) → canais de Ca: TRVP5, calbindina, D9R e PMCA1b
 Absorção intestinal de Ca depende da idade e da quantidade ingerida (20 a 60%)
 ↑ absorção: crianças, puberdade, gestação e lactação
↓ absorção: idade (homens e mulheres), ↓ 1,25(OH) 2D, deficiência de vit D3,
DRC, hipoparatireoidismo, raquitismo dependente da vit D tipo 1, excesso de
GH e hipertireoidismo
 Biodisponibilidade do cálcio dietético:
 Depende do pH e/ou da presença de outros nutrientes na luz intestinal
 + abundante e biodisponível: leite bovino (absorção ~ 30%) e derivados
 ↓ absorção: fitato (fibras) e oxalato
 ↑ absorção: lactose e vitamina C
 Álcool e cafeína NÃO tem efeito significativo na absorção
 Acloridria: absorção de Ca dietético preservada, porém do CaCO3
prejudicada (administrar APÓS as refeições ou usar citrato de cálcio)
6. Remodelação óssea:
 500mg de Ca liberados do osso e incorporados novamente ao longo do dia
 Receptores para PTH: apenas em osteoblastos
 Baixas [PTH]: estimula a formação do osso trabecular
 Altas [PTH]: ↑ reabsorção de Ca e P no osso
 PTH e 1,25(OH)2D agem sinergicamente nos ossos → ↑ reabsorção de Ca e P (↑
expressão de RANKL → ↑ osteoclastogênese → ↑ reabsorção óssea) e PTH ↓
formação de OPG
 Secreção de calcitonina (efeito hipocalcêmico): ↑ Ca → ↑ secreção de calcitonina por
meio do CaSR → inibição de forma indireta da reabsorção óssea (inativa o receptor
de calcitonina presente nos osteoclastos)

Metabolismo do fósforo:

₋ Maior biodisponibilidade que o cálcio

₋ Funções:
o Composição da massa óssea (cristais de hidroxiapatita)
o Formação da membrana fosfolipídica
o Componente do RNA e DNA
o Participação na fosforilação de proteínas das vias de sinalização intracelular e formação do
ATP
o Geração, estoque e transferência de energia (mitocôndrias)
o Processo de envelhecimento
₋ [P] deve ser mantida em uma estreita faixa de normalidade (pode variar durante o dia)
₋ Distribuição: 0,5 a 0,8 Kg (1% do peso total)
o 85% osso (hidroxiapatita)
o 15% tecidos moles (fosfoproteínas, fosfolipídios e ácidos nucleicos)
o 0,1% LEC
₋ Regulação das [ ] séricas de fósforo varia de acordo com o sexo, idade, consumo alimentar, taxa
de crescimento e hormônios (PTH, GH e vit D)
o PTH é um dos principais reguladores: ↑ excreção urinária
o FGF23 (produzido por osteoblastos e osteócitos): ↓ reabsorção de fosfato, ↓ formação de 1a
hidroxilase e ↑ degradação de 1,25(OH)2D (↑ 25 hidroxilase)
 Gene do FGF23 = cromossomo 12
 Inibição dos cotransportadores Npt2a e Npt2c → ↓ reabsorção renal de fosfato
 Ação mediada pela interação com receptores, principalmente FGFR1c e correceptor
alfa-Klotho
 Potente inibidor da 1 alfa hidroxilase (CYP27B1) → reduz 1,25(OH)2D → ↓ Ca e P
 Ausência de FGF23: hiperfosfatemia (↑ reabsorção renal de P) e hipercalcemia (falta
de inibição da secreção de 1,25(OH)2D = ↑ absorção intestinal e reabsorção óssea)
 Excesso de FGF23: hipofosfatemia com hiperfosfatúria e hipocalcemia
 DRC: aumento progressivo de FGF23 → mecanismo adaptativo para proteger o
organismo da retenção de fosfato
o Absorção intestinal:
 Intestino delgado
 Cotransportador de fosfato dependente de sódio (NPT2b)
  Absorção de 60-65%
 Forma passiva (não saturável)
 ↓ absorção: quelantes de fósforo (Ca e alumínio)
 ↑ absorção: vitamina D, PTH e GH
₋ Oncomalácia oncogênica: síndrome paraneoplásica composta por fragilidade óssea adquirida,
fraqueza, hipofosfatemia e baixos níveis de 1,25(OH)2D → elevação de FGF23

Metabolismo do magnésio:

₋ Distribuição: 25g
o 66% osso (hidroxiapatita e superfície óssea)
o 33% intracelular
o 1% LEC (30% ligado a proteína, 70% livre)
o [ ] LIC ~ LEC
₋ Funções:
o Mineralização
o Cofator e regulador de sistemas biológicos
o Transporte de fosfato nas mitocôndrias
o Cofator na produção de ATP
₋ Regulação: varia com absorção intestinal, reabsorção renal e fluxo ósseo
o Absorção intestinal:
 Paracelular: passiva, voltagem dependente, guiada pela [ ] luminal de Mg (80-90%)
 Transcelular: proteínas transportadoras de Mg (CNMM/Acdp2, MgT1, SLC41A1,
SLC41A2, TRPM6 e TRPM7)
 1,25(OH)2D NÃO participa da absorção intestinal de Mg
o Reabsorção renal:
 95% é reabsorvido (15% túbulo proximal, 70% alça de Henle e 10% túbulo distal)
 ↑ reabsorção: hipomagnesemia, hipercalcemia, IR, expansão do volume extracelular,
depleção de P, ciclosporina e síndrome de Gittelman
 ↓ reabsorção: hipermagnesemia, hipocalcemia, retração do volume extracelular,
infusão de fosfato, alcalose metabólica, PTH e PTHrP
₋ Dieta: presente em todos os tipos de alimentos → não há deficiência por ingesta inadequada sem
que existam alterações graves na absorção intestinal ou na FR
₋ Hipomagnesemia: ↓ absorção intestinal ou reabsorção renal (DM2, hipertensão, osteoporose e
tétano, medicamentos – diuréticos, aminoglicosídeos, imunossupressores e cetuximabe)
₋ Deficiência de Mg contribui para o desenvolvimento de osteoporose:
o Baixa absorção intestinal = retirada de Mg da superfície óssea → perda de resistência dos
cristais de hidroxiapatita → microfraturas
o ↓ Mg → ↑ NO → ↓ atividade dos osteoblastos e ↑ atividade dos osteoclastos
₋ Em transplantados renais, a hipomagnesemia foi precursor independente para DM
₋ Deficiência de Mg pode levar a perda urinária de potássio → inibição do ROMK

VITAMINA D

A) Fisiologia da Vitamina D
- Poucas são as fontes alimentares de Vit D -> dependência da luz solar para suprir necessidades
- É um hormonio esteroide, e seu precursor é o 7-dehidroxicolesteol (7DHC), sintetizado na pele
- Os raios UVB fragmentam uma dupla ligação de carbono do 7-dehidroxicolesterol, formando o pré-
colecalciferol.
- O pré- cholecalciferol é isomerizado por temperatura, convertendo-o em Vit D3 (colecalciferol), de forma
lenta e espontanea.
- A exposição da face, mãos e braços 2-3x/semana de maneira a provocar eritema na pele é suficiente
para aumentar a Vit D3 na mesma intensidade que uma dose de 10.000 a 25.000 UI de Vit D oral.
- A exposição solar exagerada, não leva a intoxicação pois:
- Melanócitos competem com o 7DHC pelos raios solares
- O 7DHC também é convertido em 02 outros produtos biologicamente inativos (lumisterol e
taquisterol), limitando a produção de Vit.D3
OBS: Ergosterol (Vit D2): Mais abundante esterol das plantas -> Metabolismo similar ao da Vit D3,
encontrado também em suplementos. Mesma atividade biológica da Vit D3, porem com meia vida
diferente, e eleva menos a 25OH que o colecalciferol.

- No tecido hepatico, ocorre a primeira etapa da bioativação da Vit D -> Hidroxilaçao do carbono 25 pela
P450, formando a 25 hidroxivitamina D. -> Processo com regulação pouco rigorosa, independente de
PTH.
- 25OH Vit D é o metabólito circulante mais abundante. 99% da 25OH circula ligado a albumina ou à DBP
(proteina ligadora de Vit D) e 1% ligada a alfafetoproteína -> Confere proteção da ViT D à depuração
renal. A 25OH vit D tem ação biológica limitada!
- A 25OH é transportada aos rins (tubulos proximais) onde é endocitada por receptores (megalina e
cubilina) e sofre nova hidroxilação pela enzima 1alfa hidroxilase e torna-se ATIVA -> calcitriol
(1,25OH2D)
- A hidroxilação nos rins é estimulada principalmente pelo PTH, que estimula diretamente a transcrição do
gene da 1alfa hidroxilase. Outros fatores que aumentam a 1,25OH2D: estrogeno, prolactina, GH.
- A hidroxilaçao nos rins é inibida pelo aumento do fosfato sérico, pelo FGF-23, pelo FRP-4 e pela
fosfoglicoproteina de matriz extracelular (MEPE). O proprio aumento da 1,25OH2D faz Feedback
negativo e aumenta a 24alfa- hidrolizase, que produz metabólitos inativos da VitD.
OBS: No ciclo exógeno de VitD, ercocalciferol e colecalciferol sao absorvidos no íleo distal, e exige sais
biliares para absorção.
—> D2 e D3 tem meia vida de 19-25h, mas são estocadas nos adipócitos por mais tempo
—> 25OH VitD tem mais afinidade pela DBP e tem meia vida de aproximadamente 20 dias
—> 1,25OH2D tem meia vida de 15h

B) Ações da Vitamina D
- O receptor da Vit D (VDR) pertence a superfamilia dos receptores nucleares dos fatores reguladores de
transcrição dos esteroides, acido retifico , hormônios tireoidianos e Vit D.
- 1,25OH2D se liga ao VDR, que interage com o receptor do acido retifico, formando um heterodimero
que se liga à sequencias especificas do DNA, conhecidas como elemento responsivo à vit D (VDRE)

—> Ações da Vitamina D no intestino:

- Estimula a síntese de canais vaniloides 5 e 6 (TRPV 5 e 6) na membrana apical do enterócito, que
permite a entrada do calcio do lume intestinal para o enterócito (transporte ativo, transcelular, saturável,
que aumenta com o deficit de calcio)
- Estimula a síntese de calbidina D, que participa do transporte de calcio e fosforo do intestino para a
corrente sanguinea.
- Estimula a síntese de canais de calcio/ATPase, que permitem a saída do calcio do enterocito para a
corrente sanguina (transporte ativo)
- Estimula a síntese de claudicas 2 e 12, aquaporina 8 e cadeira 17, que são transportadores
paracelulares de cálcio (transporte passivo, não saturavel)

—> Ações da Vitamina D na paratireoide:

- O aumento da 1,25OH2D reduz a síntese de PTH por ação direta no VDR expresso nas paratireoides e
também por aumento do cálcio ionizo.
- Possivelmente a 25OH também atua como sinalizador de estoque de Vit D, visto que há aumento de
PTH em pacientes com deficiência de 25OH, mesmo com 1,25OH2D normal.

—> Ação da Vitamina D nos rins:

- Aumenta a reabsorção transcelular de cálcio no tubulo contorcido distal por aumento da síntese de
canais Vaniloides 5 e calbidina D
- Estimula a síntese de NCX1 e Ca/ATPase que promovem a extrusão do calcio da célula renal para a
corrente sanguina
- O aumento da 1,25OH2D inibe sua propria síntese, estimulando a atividade de 24alfa- hidroxilase
- Indiretamente, por reduzir o PTH, aumenta a reabsorção de fósforo
—> Ação da Vitamina D no osso:
- Estimula indiretamente a mineralização óssea, pois fornece aumento dos minerais necessários para
incorporar a matriz óssea
- Em doses fisiológicas, promove a mobilização de cálcio para o osso (Na intoxicação produz
remodelação óssea excessiva) -> 1,25 promove tanto formação quanto absorção ossea.

—> Ação da Vitamina D nos músculos:

- Tecido muscular apresenta VDR e pacientes com hipovitaminose grave apresentam fraqueza muscular,
miopatia e aumento do numero de quedas.

C) Fatores determinantes da concentração de Vit D

C1) Genética:
- 20-40% da concentração sérica de Vit D é influenciada geneticamente, devido a mutação ou
polimorfismos em genes envolvidos em seu metabolismo, catabolismo, transporte ou de ligação ao VDR

C2) Idade:
- Modificaçoes da epiderme com o envelhecimento levam a menor eficiência da síntese cutânea de VitD,
com menor formação do precursor 7DHC.
- Com aumento da idade ocorre menor ingesta de cálcio e Vit D, menor exposição a luz solar, aumentam
o numero de doenças crônicas e o numero de medicamentos que interferem com metabolismo da Vit D
- Com o aumento da idade, a 1alfa hidroxilase se torna menos eficiente.
C3) Latitude, estação do ano, hora do dia:
- Sol a pino fornece maior radiação UVB (meio dia)
- No inverno, o sol nao atinge a posição “A Pino” (angulo de zênite solar aumentado) -> Menor radiação
UVB disponível
- No inverno temos menor exposição solar por reduzirmos atividade ao ar livre e pelo uso de vestimentas
mais pesadas
- Em altas latitudes, o sol não atinge a posição “A Pino” (angulo de zênite solar aumentado).
C4) Habitos de vida e exposição solar:
- Atualmente usamos mais protetor solar para evitar Ca de pele
- Tendencia a menor exposição solar e maior uso de roupas no dia a dia.
C5) Ensaios laboratoriais:
- HPLC/ espectometria de massa em Tandem -> padrão Ouro -> Podem distinguir níveis individuais de
D2 e D3, apresentam menor interferência analítica
- Radioimunoensaio é o mais utilizada (D2 e D3 DOSADOS JUNTOS)
- Quimioluminescencia: Tecnica mais rapida e simples
D) Valores de Normalidade:

D1) Endocrino Society:

- Normalidade: > 30ng/ml
- Insuficiencia: 20-30ng/ml
- Deficiencia: <20ng/ml
D2) SBEM:
- Valores maiores que 20 são desejáveis na população saudável, até os 60anos de idade
- Valores entre 30-60ng/ml são recomendados para população de risco (idosos, gestantes, lactante,
raquitismo, osteomalácia, osteoporose, uso de glicocorticoides, uso de anticonvulsivantes,
hiperparatireoidismo, DRC, doenças auto-imunes, má absorção, obesos)
- Nao há beneficios em manter Vit D >60 ng/ml e níveis acima de 100ng/ml aumentam o risco de
intoxicação, com sinais e sintomas de hipercalcemia.

E) Hipovitaminose D no Brasil:
- Apesar de ser país tropical, hipovitaminose D é frequente
- Niveis mais elevados de Vit D são vistos em jovens, pacientes com vida na comunidade (não
institucionalizados), que fazem exercícios físicos ao ar livre, durante a primavera-verão, residentes de
cidades litorâneas e em latitudes mais baixas.
OSTEOPOROSE
OSTEOPOROSE PÓS-MENOPAUSA (VILAR)
- 2 ossos > compacto cortical (+ sensível à ação do PTH – fêmur e rádio 33%)
esponjoso trabecular (interior de ossos longos e esqueleto axial – mais sensível à esteróides
sexuais e glicocorticóides)

- Osteoclastos (reabsorção) dão lugar a osteoblastos (construção) que preenchem essas cavidades
com nova matriz protéica (osteoide), que será mineralizada, demora 3-4 meses
- Osteócitos ficam sepultados nas lacunas no interior da matriz óssea calcificada.
- Mulheres: menor pico de massa óssea e queda abrupta estrogênica na menopausa.
>> Fatores de risco Osteoporose: sexo feminino; raça caucasiana ou asiática; baixa densidade mineral
óssea, idade, história familiar de fratura por fragilidade, fratura prévia, sedentarismo, distúrbio
neuromuscular, tagabismo, uso de corticóide, artrite reumatóide, DM, IMC<18, amenorréia, quedas,
causas secundárias de osteoporose.
 Risco fratura vertebral: perda histórica de >4 cm de altura

FRAX: calcular a probabilidade de fraturas de quadril e fraturas maiores (coluna, antebraço, quadril ou
ombro) do indivíduo nos próximos 10 anos. >> TTO FRAX 10 anos >3% quadril ou > 20% fratura maior
(nos EUA)
- limiar de intervenção
- limiar de avaliação
- limiar de indicação de avaliação de DMO por DXA (se não houver)
> limitações do FRAX: NÃO avalia dose de GC, nº doses de álcool, duração de tabagismo e nº de
cigarros/dia, DMO quadril, nº de fraturas prévias, não contempla quedas e marcadores bioquímicos, não
se aplica na pré-menopausa. Subestima o risco de fraturas no paciente DM.
FRAX:

Idade 40 a 90 anos
Gênero M/F
Peso Kg
Altura Cm
Fratura prévia Sim/não
Pais com fratura de quadril Sim/não
Tabagismo atual Sim/não
Glicocorticóide >= 5 mg de prednisona por > 3 meses
Artrite reumatóide
Osteoporose secundária DM1, osteogenese imperfeita,
hipertireoidismo não tratado,
hipogonadismo ou Falência Ovariana
Precoce <45 anos, má nutrição crônica
ou má absorção ou doença hepática
crônica)
Álcool >=3 doses/dia
DMO Colo fêmur (g/cm²)

Controle de atividade do sistema RANK/RANKL/OPG

 RANK L OPG
1,25 (OH)2VITD AUMENTA
PTH AUMENTA
GLICOCORTICOIDE AUMENTA
T3 AUMENTA
CARGA MECÂNICA CAI AUMENTA
E2 (ESTROGÊNIO) CAI AUMENTA

Obs: 1 alfa hidroxilase:

(+) PTH, estrogênio, prolactina, IGF-1, hipocalcemia
(-) calcitriol

# OTEOPOROSE SECUNDÁRIA: causas:

 Endocrinológicas: hipogonadismo, hipercortisolismo, hiperparatireoidismo, hipertireoidismo, DM1 e

2, osteomalácia, acromegalia, deficiência de GH; hiperprolactinemia; menopausa precoce;
 Drogas: corticóide, inibidores de aromatase, anticonvulsivantes, imunossupressores, quimioterapia,
excesso LT4, heparina, tiazídicos, antiretrovirais, análogos de GnRH, antiácidos, inibidores de
bomba prótons
 Sd má absorção e nutricionais: PO bariátrica, doença colestática, doença celíaca, doença de
Crohn, nutrição parenteral, PO gastrectomia, deficiência de cálcio, deficiência de VitD
 Miscelânea: tabagismo, etilismo, DPOC, anorexia nervosa, hipercalciuria, acidose tubular renal,
DRC
 Reumatológica: espondilite anquilosante, AR, LES
 Hematológicas: mastoicitose, MM, linfoma/leucemia, Doença Gaucher
 Neurologicos: Parkinson, paralisia cerebral, distrofias musculares
 Genéticas: osteogenesis imperfeita, Sd Marfan, homocistinuria, hemocromatose

# Laboratório:
- sem fratura: Ca, Cr, hemograma, 25-hidroxivitaminaD, calciúria 24h
- com fratura: P, PTH, FA, TSH, eletroforese de proteínas, testosterona, marcadores de remodelação
óssea
Marcadores de Formação óssea: FA, osteocalcina, pró-peptídeos do colágeno tipo I (PINP,
PICP)
Marcadores de Reabsorção óssea: fosfatase ácida tartarato-resistente; hidroxiprolina;
interligadores de colágeno (piridinolina, deoxipiridinolina livre ou ligada a peptídeo, CTX, NTX)
>> Hmg, VHS, glicemia; Ca, albumina, P, PTH, FA, Mg, 25hidroxivitaminaD, calciúria 24hrs (Ca e ClCr);
Cr, TGO, TGP, TSH;
Outros: testosterona total, LH e FSH homens; eletroforese proteínas; antiendomísio e
antitransglutaminases; marcadores de remodelação óssea (CTX), triptase (mastocitose sistêmica),
prolactina, anti-HIV, ferro e ferritina (hemocromatose); teste genético para COL1 A (osteogênese
imperfeita), gasometria venosa (acidose tubular renal), GH e IGF-1 (acromegalia), proteína Bence-Jones,
cortisol livre urinário, histamina (mastocitose sistêmica)
DMO, Rx lateral coluna torácica e lombar (avaliar fratura vertebral assintomática).

FORMAÇÃO REABSORÇÃO
PINP (pro-peptídeo aminoterminal do CTX (telopeptídeo de porção
colágeno tipo I) carboxiterminal do colágeno tipo I) – soro
ou urina, deriva da hidrólise de colágeno,

PICP (pró-peptideo C-terminal do
colágeno tipo I)
FA óssea – osteoblastos (50%),
hepatócitos (50%), baixa sensibilidade a
intervenções de curto prazo
Osteocalcina – proteína não colágena
produzida por osteoblastos
soro em jjeum, pode alterar pela função
renal e hepática
NTX (telopeptideo da porção
aminoterminal do colágeno tipo I)
TRAP 5b (isoforma 5b fosfatase AC
tártaro resistente) – hemodiálise interfere
na sua interpretação
DPD (deoxipirinolina) e piridinolina –
proteólise do colágeno

DXA: coluna lombar (L1-L4), fêmur total e colo fêmur, antebraço distal (rádio 33% - mais afetado no
hiperpara primário);
Z-score: número de desvios padrões distantes da média para a própria idade do paciente (<= -2
pode sugerir causas de osteoporose secundária)
T-score: número de desvios padrões distantes da DMO em adultos jovens (20-30 anos)
- deve ser avaliado em homens >50 anos e mulheres na pós-menopausa (>65 anos)
- NORMAL ATÉ -1
- OSTEOPENIA -1,01 A -2,49
- OSTEOPOROSE <= -2,5
- OSTEOPOROSE GRAVE <= -2,5 (+) FRATURAS
- DXA: indicações de realizar: mulher com >= 65 anos OU pós-menopausa e <64 anos OU transição
menopausal (+) baixo peso, fratura prévia, medicações, doenças de risco
- homem >= 70 anos OU <70 anos (+) baixo peso fratura prévia
- adultos com fratura por fragilidade, doenças (DRC, hiperpara, hipertireoidismo, fibrose cística, doença
celíaca, DII, osteogênese imperfeita, depressão, Ca mama, hipogonadismo); medicamentos (heparina,
varfarina, ciclosporina, GC, medroxiprogesterona, quimio, LT4), em tratamento de osteoporose, mulheres
que interromperam a terapia estrogênica.
Obs: cada serviço tem seu erro de precisão calculado para encontrar a mínima variação significativa
(MVS) de cada sítio esquelético, a MVS é importante para exames comparativos para confirmar se houve
perda, estabilização ou ganho de massa. >> para comparação, utilizar o valor absoluto de DMO em g/cm ²
e não o T-score.
Obs: pessoas de baixa estatura podem ter sua DMO subestimada. Utilizar T-score apenas em indivíduos
que não estejam em fase de crescimento.

Crianças, mulheres pré-menopausa, homens <50 anos:

Z-score <= -2,0 baixa massa óssea
Z-score > -2 normal
* osteoporose se história de fratura por fragilidade ou causa secundária para osteoporose.
CRIANÇAS E ADOLESCENTES: DXA corpo todo (excluindo cabeça) e coluna vertebral
 Baixa massa óssea e história de fratura por fragilidade significativa (crianças)

 >= 1 fratura vertebral de compressão por fragilidade

 >=2 fraturas de ossos longos antes dos 10 anos de idade por fragilidade
 >=3 fraturas de ossos longos dos 10 aos 19 anos de idade por fragilidade
- Rx coluna lombar e torácica anteroposterior e perfil: avaliar fraturas vertebrais
- OBS: Hipercalciúria: 250 mg/dia em mulheres na urina 24h; 275 a 300 mg/dia homens urina 24h;
relação Ca(MG)/Cr(MG) amostra isolada de urina >0,3 mg.
# Tratamento:
CÁLCIO:
Dieta 1.000-1.200mg/dia

Leite integral 250 ml 278 mg Ca

Iogurte 150g (1 copo) 243 mg Ca
Queijo branco 100g 100 mg Ca

- Carbonato de cálcio (40% Ca elemento), com as refeições, pode causar constipação; 500 a 1000mg, 2-
3x/dia
- Citrato de cálcio (21% Ca elemento), pacientes com acloridria, gastoplastia, uso de IBP, historia de litíase
renal; 1000 a 2000 mg 2-3x/dia
- Gluconato de cálcio (9% Ca elemento); raramente usado na prevenção de fraturas; 500,648,972mg
- Lactato de cálcio (13% Ca elemento); 300-325 mg; raramente usado na prevenção de fraturas;
Vitamina D (>30 ng/dl se osteoporose) ex: 50.000ui/semana 6 a 8 semanas e 7.000UI/semana para
manutenção.
# Indicação de tratamento:
 Presença de fratura por fragilidade, independente do T-score
 T-score <= -2,5 em coluna, fêmur total ou colo de fêmur
 T-score entre -1,0 e -2,5 (osteopenia) e FRAX 10 anos >3% quadril e >20% qualquer sítio (ou
de acordo com o limiar de intervenção)

1) Inibidores de Reabsorção Óssea

BISFOSFONATOS (1º LINHA)
Diminui a atividade de Osteoclastos (antirreabsortivos)
- Alendronato: 10mg/dia ou 70 mg/semana VO, diminui risco de fratura vertebral, não vertebral e quadril
- estudo FIT e FLEX

- Risedronato: 5mg/dia, 35mg/semana e 150 mg/mês VO, sem jejum, previne fratura vertebral, não-
vertebral e quadril
- estudo VERT

- Ibandronato: 2,5mg/dia e 150 mg/mês, VO, previne fratura vertebral e não vertebral; 3mg/trimestral EV
não avaliado
- estudo BONE, DIVA, MOBILE

- Ácido zoledrônico: 5mg/anual, EV, previne fratura vertebral, não vertebral e quadril; evitar se alto risco
para FA ou FA presente.
- estudo HORIZON; infusão por 15 minutos;

- Pamidronato: 60mg/trimestral OU 90mg seguidos de 30 mg trimestral EV, não avaliado para

Osteoporose. Uso na osteogênese imperfeita, doença de Paget óssea, hipercalcemia, doença óssea
associada à malignidade.

Obs: pode haver hipocalcemia transitória; medicação EV (febre baixa, mialgia, cefaléia, artralgia, dor
óssea), risco de fratura atípica de fêmur (subtrocantérica ou diafisária).
- NÃO RECOMENDADO SE ClCr <30ml/min(risedronato e ibandronato) e 35 ml/min (alendronato e
ácido zoledrônico)
- VO não deve ser usada se doença esofágica significativa (DRGE), idade fértil
- Osteonecrose de mandíbula: exposição de osso necrótico na cavidade oral que não cicatriza em 8
semanas. Mais comum em pacientes com câncer, doses cumulativas de BF EV, higiene oral precária e
uso concomitante de glicocorticóides ou imunossupressores. OBS: não há indicação de alterar o
tratamento antes de procedimentos dentários.
ESTRÓGENOS
- aumento de DMO e diminuição do risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril;
- se sintomas de climatério;
- terapia hormonal: <60 anos que estejam no período pós-menopausico por <10 anos; baixo risco para
doenças trombólicas, sem indicação para uso de bisfosfonatos ou denosumabe, sintomas vasomotores,
com sintomas climatéricos adicionais, sem história de doença isquêmica (coronariana ou AVC), sem
evidência de Ca de mama, concorda em fazer TRH.
- inibe osteoclastos (reabsorção), reduzindo RANKL e aumentando Osteoprotegerina (OPG).
- EEC 0,625 mg/dia ou 1-2 mg 17-betaestradiol/dia
MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTOR DE ESTRÓGENO (SERM)
-Tamoxifeno: antiestrogênico na mama, agonista no endométrio, NÃO esta indicado para prevenção ou
tratamento da osteoporose pós-menopausa.
-Raloxifeno 60 mg/dia VO, previne fratura vertebral em 40%, diminui risco de Ca mama e aumenta
fogachos, trombose
-Basedoxifeno: reduz risco de fraturas vertebrais, pode ser usado combinado ao estrógeno (diminui
sintomas vasomotores, atrofia vaginal, aumenta DMO na coluna vertebral e quadril)
-Lasofoxifeno: reduz risco de fratura vertebrais e não vertebrais, risco de Ca mama e DCV
-Arzoxifeno: reduz risco fratura vertebral, aumenta TVP, fogachos, Ca endométrio
-Ospemifeno
CALCITONINA
- nasal, SC e IM
DENOSUMABE (Prolia 60 mg)
-anticorpo monoclonal humano que se direciona e se liga com alta afinidade e especificidade ao RANKL,
evitando a ativação do seu receptor, RANK, na superfície dos osteoclastos e seus precursores.
- Osteoprotegerina inibe a osteoclastogênese competitivamente, controlando a quantidade de ligante do
RANK disponível para se ligar e ativar o RANK.
-previne fratura vertebral, não-vertebral e de quadril
- 60 mg SC a cada 6 meses
- a interrupção do tratamento determina rápida diminuição da DMO, fraturas vertebrais de rebote
- pode ser usado se Doença renal crônica (não tem eliminação renal); não usar na gravidez.
- estudo FREEDOM: reduziu incidência de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em
mulheres pós-osteoporose;
- estudo DECIDE: denosumabe x alendronato;
- estudo STAND: ganho após uso de alendronato.
- estudo DATA: uso conjunto de Teriparatida e Denosumabe; na prática clínica é não recomendado. (off
label para casos muito graves);
2) ESTIMULADORES DA FORMAÇÃO ÓSSEA
TERIPARATIDA (Forteo - análogo PTH): 20 Mcg/dia SC, por no máximo 2 anos (risco de
osteossarcoma)
- administração intermitente de PTH apresenta efeito anabólico sobre o osso
- previne fratura vertebral, não-vertebral
- estudo VERO (compara Teriparatida com Risedronato);
-reduz esclerostina (esclerostina é produzida no osteocito- inibidor da via Wingless-INT Wnt), diferenciação
e ativação do osteoblasto;
- avaliar hipercalcemia e hipercalciúria; elevação de ácido úrico, vertigem e cãibras em membros
inferiores.
- contra-indicada: doença de Paget, irradiação óssea, elevação de FA óssea, crianças ou adultos jovens
sem fechamento epifisário, presença de metástase óssea, tumores ósseos.
- não há CI se disfunção hepática ou insuficiência renal leve a moderada (TFG 30-79 ml/min)
- após curso de Teriparatida, iniciar agentes antirreabsortivos;
ABALOPARATIDA
-droga anabólica, análogo do PTH, período máximo de uso de 24 meses,
- previne fratura vertebral, não-vertebral, osteoporótica maior e clínica
- risco de Osteossarcoma
- CI: crianças ou adolescentes com epífises abertas, em pacientes com doença de Paget, irradiação prévia
do esqueleto, metástase ou neoplasia óssea, doenças osteometabólicas, hipercalcemia ou nefrolitíase;
- 80mcg/dia, SC > seqüenciar sempre com bisfosfonatos (estudo ACTIVE)
- estudo ACTIVE: placebo x abalopararida x teriparatida

3) MISTA
Ranelato de estrôncio: somente osteoporose grave e impossibilidade de outras medicações, eleva
risco de doenças cardiovasculares.
CI: doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica ou doença cerebrovascular, TEV,
imobilização e hipertensão não controlada.

ROMOSOZUMABE
- anticorpo monoclonal que inibe a esclerostina (efeito anabólico e antirreabsortivo), estimula via
Wnt
- 210 mg/mês SC
- previne fraturas vertebrais
-estudo FRAME (romosozumabe seqüenciado por denosumabe)
-estudo ARCH (romosozumabe x alendronato)
#################################################################
RESUMO AULA Bárbara - 2020
Qual paciente tem indicação de receber tratamento farmacológico?

RISCO FRATURA PRÉVIA DXA BMD T-score FRAX

 DE COLUNA OU
FÊMUR
Baixo Não >= -1,0 Baixo risco
Moderado Não Entre -1,0 e -2,5 Baixo risco
Alto Sim OU <= -2,5 OU Alto risco
Muito alto Múltiplas fx <= -2,5
vertebrais E

Risco iminente de fratura: risco de fratura nos próximos 12 a 24 meses >> risco de nova fratura é
especialmente alto nos primeiros 2 anos após a fratura (vertebral ou não vertebral) >> iniciar medicação
osteoporótica o quanto antes após uma fratura – em casos de fratura de fêmur, aguardar 2 semanas após
a fratura para iniciar a medicação.

 Risco baixo ou moderado: não tratar (maioria dos casos) e reavaliar o risco de fratura em 2 a 4
anos.

 Paciente de alto risco (T-score <= -2,5; fratura; FRAX elevado) ou de muito alto risco (T-score <=
-2,5 + fraturas vertebrais)

MEV + cálcio (dieta ou suplemento) e Vitamina D

- terapia adjunta pois todos os estudos incluem Ca e VitD em ambos os braços.
- 25OHD deve ser medida em todos com osteoporose e níveis séricos acima de 20 ng/ml (SBEM
considera que deve ser >30 ng/ml)
- Ca e vitD isolado para quem não tolera todos os outros tratamentos (prevenção de fx de fêmur em idosos
institucionalizados)

1º linha: BISFOSFONATOS Alendronato, Riseedronato ou ácido

1º linha alternativa: DENOSUMABE
1º linha para Muito alto risco:
Teriparatida ou abaloparatida ou
romosozumabe (210mg/m) >
contraindicado em paciente alto risco CV
(passado de IAM ou AVC)
zoledrônico
- Não se recomenda Ibandronato para
redução de risco de fx não vertebral ou
de fêmur.
60 mg a cada 6 meses, não interromper o
tratamento.
Pode ser usado na TFG de 15 ml/min;
checar calcemia antes de cada dose; boa
opção para pacientes com intolerância GI
Ou 2º linha se não resposta a
bisfosfonatos

 Medicações alternativas: intolerância ou contraindicação aos bisfosfonatos, denosumabe,

teriparatida, abaloparatida, romosozumabe

Menores de 60 anos ou <10 anos  Sem sintomas vasomotores e/ou

menopausa e com baixo risco de alto risco de câncer de mama:
fenômeno troboembólico SERM (raloxifeno)
 Com sintomas vasomotores esem
doença aterosclerótica prévia:
terapia hormonal (E ou E+P) ou
tibolona

Maiores de 60 anos Considerar nesta ordem:

1º SERM (raloxifeno)
 2º TH ou tibolona
3º calcitonina
4º cálcio e vitamina D isolados

SERM: redução de fratura vertebral apenas; aumento de fogachos (opção bazedoxifeno com estrogênios
conjugados 0,45 mg – prevenção); aumento risco de fenômenos tromboembólicos.
Estrogênio proteção de fraturas em todos os sítios.
Tibolona reduz fx vertebral e não vertebral; aumenta risco de AVC.

 Por quanto tempo tratar e como descontinuar o tratamento?

1) Anabólicos: teriparatida e abaloparatida/Romosozumabe

- tratamento por até 1 ano (romo) ou 2 anos (teri ou abalo), seqüenciar com antirreabsortivo.
2) Terapia hormonal/tibolona
3) SERM
4) Denosumabe
5) Calcitonina
- quando interrompidos, há perda de proteção anti-fratura, declínio de massa óssea.
- no caso de denosumabe, há rebote de remodelação óssea e risco de múltiplas fx vertebrais.
Sempre seqüenciar com bisfosfonato ou não interromper se paciente de alto risco.
6) Bisfosfonatos
- podem ser interrompidos em pacientes de baixo risco; seguir recomendação da ASBMR (2016)

 Uso de bisfosfoato oral por 5 anos ou venoso por 3 anos: reavaliar risco de fratura

Risco baixo ou moderado Considerar “drug Holiday” por até 5 anos

(pode ser mais longo ou mais breve)
Reavaliar em 2 a 4 anos (ideal fazer DXA
em 2 anos)

Alto risco Manter medicação ou usar droga

alternativa.
- alguns autores sugerem prosseguir do
5º ao 10º ano com metade da dose do
alendronato, mas não há evidência de
que isso reduza o risco de fratura atípica.
Mais estudos são necessários para que
tal recomendação seja feita.

 Uso de Denosumabe por 5 a 10 anos: reavaliar risco de fratura (estudo de eficácia até 10 anos)

Baixo risco ou moderado Considerar trocar para bisfosfonatos e,

depois, fazer “drug Holiday”
Reavaliar em 1 a 3 anos

Alto risco Manter denosumabe ou usar droga

alternativa

- alendronato: estudo com 1 ano de alendronato após 1 ano de denosumabe mostrou manutenção da
massa óssea. Iniciar 6 meses após a última dose.
- Ácido zoledrônico: estudo após 1 ano de romo e 2 anos de denosumabe mostrou manutenção de massa
óssea. Iniciar 8 meses após a última dose de denosumabe; usar pelo menos 2 doses de ácido
zoledrônico.
OUTRO RESUMO

 Mulher pós-menopausa tratada com Bisfosfonato oral (5 anos) ou venoso (3

anos)

Fx fêmur, vértebra (mesmo se assintomática) ou múltiplasfx osteoporóticas antes do

início do tratamento
OU
Fx osteoporótica maior (vert, fêmur, úmero ou antebraço) durante o tratamento

SIM
- Avaliar causa secundária e adesão
- Considerar continuar BP ou mudar para
tratamento alternativo
- Reavaliar a cada 2-3 anos
NÃO
- T-score do fêmur <= -2,5 OU risco
elevado de fratura *
SIM: considerar continuar BP por até 10
anos ou mudar para tratamento
alternativo
- reavaliar a cada 2-3 anos
Tratamento alternativo:
1º linha: Teriparatida ou DMAb
2º linha: Raloxifeno ou ranelato de
estrôncio (se risco CV não for elevado)

NÃO: considerar “drug Holiday” e

reavaliar a cada 2-3 anos
 Reavaliação mais precoce (1 ano)
se risedronato/ibandronato OU
quando antevir perda óssea
rápida (uso de GC ou IA) ou
fratura incidente

Obs: * risco elevado de fratura: idade >70-75 anos; uso de GC ou IA; quedas freqüentes; FRAX elevado.

Antirreabsortivos: quando interromper?

- Pacientes de baixo risco não necessitam de drogas alternativas durante as férias.
- “DRUG” não “Patient Holiday” > necessário o acompanhamento, manter Ca e VitD, pesquisar e tratar
causas secundárias.
- Quando interromper férias? > tempo ideal não estabelecido (Zol>ALE>RIS)
- considerar reintrodução da medicação: fraturas, perda significativa de DMO ou aumento de MRO para
novéis pré-tratamento; alto risco de fratura.
>> Pesquisa de fraturas vertebrais: Rx coluna

Mulheres >65 anos e homens >70 anos com T-score <=-1,0

Mulheres >70 anos e homens >80 anos independente do T-score
Mulheres após menopausa e homens >50 anos com história de fratura atraumática
Redução documentada de estatura >2cm ou >4 cm em relação à juventude
Uso crônico de glicocorticóide
Condições de risco (baixa ingesta de laticínios, exposição solar, tabagismo, etc)

RX coluna lombar e torácica (AP e perfil) >> avaliar diminuição de altura de corpo vertebral (fratura)
- repetir RX de coluna: se houver dor nova durante o tratamento; se houver diminuição de altura (<2 cm);
durante “drug Holiday”
1 copo de leite = 250 mg Ca // 200 mg Ca (dieta)
FALHA TERAPÊUTICA

2 ou mais novas fraturas por fragilidade

1 nova fratura por fragilidade +

ausência de redução significativa de biomarcadores e/ou redução significativa de
DMO

Ausência de redução significativa de biomarcadores + redução significativa de DMO

- Quando trocar o tratamento? Antes de trocar, avaliar: a fratura foi por fragilidade? A osteoporose primária
é mesmo a causa da fragilidade óssea? Adesão e persistência do tratamento foram adequadas? O
paciente foi adequadamente reposto de vitamina D e Cálcio? A medicação é eficaz para prevenir o tipo de
fratura que ocorreu? O tempo de tratamento foi adequado (mínimo de 1 ano de uso regular >80%)?
Obs: CTX ajuda a avaliar a adesão do paciente (se uso de antireabsortivos: CTX cai)
Troca: (opinião de especialista) > antirreabsortivo fraco por um mais potente da mesma classe; troca de
oral por injetável; antirreabsortivo por anabólico;
OSTEOPOROSE INDUZIDA POR GLICOCORTICÓIDES
- é a forma mais comum de osteoporose secundária
- corticóides interferem na diferenciação de osteoblastos, atuando na:
> medula óssea estimulando a maior formação de células da linhagem adipocitária em relação às células
da linhagem osteoblástica; Diminui função dos osteoblastos e aumento de apoptose
> reduz formação óssea, perda de osteócitos
> diminui resistência óssea e aumento da fragilidade
- aumentam a sobrevida de osteoclastos, estimulo de RANKL e efeito supressor sobre OPG.
- inibe a reabsorção de Ca no TGI, inibição da reabsorção de Ca no túbulo renal.
Diminui Ca sérico, Aumento PTH = hiperparatireoidismo secundário
- sarcopenia
# Manejo: se uso de >= 5 mg de prednisona/dia >=3 meses
- DXO (crianças e adolescentes: coluna lombar e corpo total – GC >0,16 mg/Kg/dia ou uso > 4x ocasiões)
- dosar 25 OH vitaminaD
- suplementar Ca+vitD (1.200mg-1.500mg; 800-1.000UI)
> mulheres na pós-menopausa e homens acima de 50 anos que iniciam terapia com GC com
expectativa de tempo de tratamento >= 3 meses
- bisfosfonato (70mg Alendronato/semana; Risedronato e ácido zoledrônico)
-se risco alto: Teriparatida, ou se falha com bisfosfonato
> mulheres pré-menopausa e homens com idade inferior a 50 anos: medidas preventivas;
bisfosfonatos apenas se fratura por fragilidade óssea; se Z-score <-2,0 após 2 anos de uso de corticóide.
OBS: padrão bifásico na redução da DMO (a perda óssea ocorre inicialmente de forma rápida, a qual é
seguida por perda lenta e persistente que perdura ao longo e seu uso)
- efeitos não são detectados precocemente pela DXA.
- osteócito: ativação da caspase 3 = eleva apoptose, diminui formação óssea
- osteoblasto: ativação da caspase 3 = eleva apoptose, diminui proliferação, diminui diferenciação, diminui
formação
- osteoclasto: aumento RANKL e diminui OPG = diminui apoptose, aumento reabsorção
- resulta perda massa óssea e diminui resistência óssea
FRAX BRASIL (WWW.abrasso.org.br)
- zona vermelha (paciente alto risco – que deve ser tratado)
- zona verde (paciente de baixo risco, sem necessidade de tratamento)
- sem DXA (zona amarela – indicação de avaliação mais precisa e a DXA pode avaliar na decisão)

Dose prednisona Fraturas maiores Fraturas quadril

>= 7,5 mg/dia x 1,15 X 1,20
2,5-7,5 mg/dia - -
<2,5 mg/dia X 0,80 X 0,65

- atualmente a recomendação é que pacientes com >=40 anos e de risco moderado a alto, com
previsão de Glicocorticóide por >3 meses deve ser tratado
- suplementação de Ca e Vitamina D (1.000 a 1.200 mg e 800 a 1.000 UI/dia)

 Adultos <40 anos e baixo risco FRAX e clínicos: suplementação de Ca e VitD

 Adultos < 40 anos e risco moderado-alto:

>> mulher sem risco de gravidez ou homens: >=2,5 mg Pred (+) >=3 meses: Ca e VitD 1.000-1.200mg
(+) 600-800UI/dia; bisfosfonatos VO (alendronato, risedronato) > EV (AC zoledrômico) > teriparatida >
denosumabe
>> mulher em idade fértil que não pretende engravidar no período: >=2,5mg Pred (+) >=3 meses: Ca
e VitD 1.000-1.200mg (+) 600-800UI/dia; bisfosfonato VO (alendronato, risedronato) > teriparatida
OBS: futuro: Romosozumabe: anticorpo monoclonal humanizado antiesclerostina
RESUMO: PODE SER USADO:
Bisfosfonatos (Alendronato, Risedronato e ácido zoledrônico)
Teriparatida
Denosumabe

OSTEOPOROSE EM HOMENS

- A perda de massa óssea nos homens é gradual, sem queda rápida igual observada nas mulheres no
período de transição da menopausa
- Fraturas costumam ocorrer após 01 década após as mulheres, porem tendem a ser mais graves e cim
maior mortalidade
- A queda do estrógeno e da testosterona no homem favorecem a reabsorção ossea, com adelgaçamento
das trabéculas ósseas por atividade osteoblástica reduzida (nas mulheres ocorre mais a perda de
conectividade trabecular por aumento da atividade osteoclástica)
- O estrógeno tem papel importante na manutenção da massa óssea nos homens. A deficiência de
estrógeno no homem também leva a osteopenia, mesmo se suficientes de testosterona.
- A redução dos hormônios sexuais no homem com a idade, também leva a menor absorção de cálcio,
aumentando PTH e consequentemente aumentando a perda de massa ossea.
- No homem, a causa mais comum de osteoporose é a secundária, principalmente por excesso de
corticoide, hipogonadismo, alcoolismo e tabagismo.
- Fatores de risco: IMC, Idade, consumo excessivo de alcool (>10 porções por semana), tabagismo, uso
de corticoide cronico, HP de quedas, HP de fraturas, hipogonadismo, HP de AVE, DM, raça caucasiana.

- Quem investigar?
- Todos os homens acima de 70 anos
- Adultos com fratura de fragilidade
- Homens com >50 anos e fator de risco ou se comorbidades ou uso de medicamentos que levam a
baixa massa óssea.

- Como investigar? DXA coluna e femur. Se houver deprivação androgenica ou hiperparatireoidismo,

solicitar radio 33% (ex: ca de próstata em uso de castração hormonal)

- Quem tratar?
- Homens com fraturas prévias osteoporóticas
- Homens com alto risco de fratura pelo FRAX (>20% MOF e >3% quadril)
- Considerar T-score e fatores de risco associados, ja que há menos pesquisas em osteoporose em
homens.

- Abordagem terapeutica não medicamentosa:

- Avaliar causa secundária e tratar causa secundaria
- Atividade Fisica (exercicios resistidos e de impacto)
- Cessar etilismo e tabagismo
- Ingesta suficiente da calcio e Vit D (Em metanalise, a suplementada de calcio aumentou o risco
cardiovascular em mulheres, porem isso nao foi confirmado em homens. Entretanto, a IOM considera
segura a reposição de ate 2000mg de calcio/dia e 4000ui de Vit D.

- Abordagem medicamentosa:
- A maioria dos estudos com relação ao tratamento de osteoporose em homens é de pequena
amostragem e se apoia em estudos realizados em mulheres pós menopausa.

A) Bisfosfonatos:
- Droga de primeira escolha nos homens. Eficaz também em causas secundárias
- Aprovado em bula para tratamento de homens -> Alendronato, Risendronato, Acido Zoledronico.
- Em estudos mostram ganho de DMO em todos os sítios, com redução do risco de fratura principalmente
vertebral (amostragem pequena, muitas vezes nao alcançam significaria estatística para femur)
- Não há estudos de longo prazo com BP em homens, e tratamento deve seguir recomendações iguais
para as mulheres
- Se fratura de femur em homens, preferir Ac. Zoledronico
B) Teriparatida:
- Aprovada para uso nos homens assumindo que os benefícios vistos para as mulheres também se
aplicavam para os homens.
- Indicado para Osteoporose grave, múltiplos fatores de risco ou caso haja falha de tratamento com BP
- Dose, tempo máximo de uso por 2 anos e feitos adversos iguais aos vistos nas mulheres
- Sempre sequenciar com outra droga antirreabsortiva
C) Denosumab:
- Aprovado para uso em homens com osteoporose em terapia de privação androgenica, fraturas
osteoporoticas previas + múltiplos fatores de risco e falha de tratamento com outras terapias.

OBS: Calcitonina e SERM nao devem ser utilizados em homens, não há estudos que avaliem redução do
risco de fraturas
OBS: Reposição de testosterona só apresenta benefício com ganho de DMO em paciente com baixos
níveis de testosterona e não há estudos avaliando redução do risco de fraturas.
 HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO E SECUNDÁRIO

₋ Causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente.

₋ Mais frequente entre 40 e 65 anos.
₋ Sexo feminino (3:1).
₋ Relativamente comum (1-7 casos por 1.000 adultos).

Fisiologia:

4) Paratireóides:
₋ Células principais (secretam PTH) e células oxifílicas (função desconhecida)
₋ Função principal: manter calcemia normal
₋ Receptores do sensor de cálcio são ativados quando o cálcio atinge níveis baixos, liberando PTH.
₋ Cálcio total: ligado a proteínas, principalmente albumina e globulinas

5) PTH:
₋ Gene do PTH: cromossomo 11
₋ Precursor: pré-pró-PTH
₋ 84 aminoácidos
₋ Produção regulada por: aumento da calcemia e da 1,25OHD (calcitriol).
₋ Mecanismos:
o Estimulação da reabsorção de cálcio no túbulo distal
o Estímulo da reabsorção osteoclástica no osso
o Ativação da 1 alfa hidroxilase 25 (OH) vitamina D3 no túbulo proximal renal => síntese de
calcitriol => aumento da absorção de cálcio no intestino delgado.
o Ação catabólica no esqueleto apendicular (principalmente nos terços médio e distal do
rádio)
o Ação anabólica no esqueleto axial (vértebras)
Etiologia:

₋ Adenoma único (85-90%)

₋ Hiperplasia
₋ Adenomas múltiplos (2-4%)
₋ Carcinoma (< 1%)
₋ Terapia crônica com lítio 5% (hiperpara leve a moderado) - geralmente persiste após suspensão.
₋ Irradiação externa do pescoço
₋ Ectópicos (1-5%): tireoide, mediastino ou ângulo da mandíbula

OBS: Raramente, adenoma e carcinoma podem cursar sem hiperpara.

10% dos casos: familiares (maioria esporádico).

Genes relacionados:

₋ Oncogene ciclina D1 (PRAD1): 20-30% de adenomas esporádicos e grande parte dos carcinomas
(expressão aumentada)
₋ Gene HRPT2: localizado no cromossomo 1q21-q31 >> 20% dos casos de carcinomas esporádicos
e na maioria dos pacientes com síndrome hiperpara-tu mandíbula. Rara em adenomas
esporádicos.
₋ HPTP neonatal grave: mutação no gene CaSR

Hiperparatireoidismo familiar:

₋ MEN-1 (manifestação + comum)

₋ MEN-2A (20-30%)
₋ MEN-4 (mutações germinativas no gene CDKN1B)
₋ Síndrome do hiperpara-tu mandíbula (tumores de paratireoide e fibromas ossificantes da
mandíbula) >> hipercalcemia na infância e na adolescência. Adenoma é + comum do que
 hiperplasia. Risco aumentado de carcinoma (15-20% dos casos). Outras lesões: lesões renais, rins
policísticos, hamartomas, lesões uterinas (mutações no gene CDC73)
₋ Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH): 2% dos casos assintomáticos de hipercalcemia.
Síndrome heterogênea, autossômica dominante.
o FHH tipo 1: elevações ao longo da vida do calcio sérico com baixa excreção urinária de
cálcio (razão cálcio urinário/clearance de creatinina < 0,01) e PTH normal em 80% dos
pacientes. Mutações inativadoras no gene que codifica o CaSR >> aumento do limiar de
supressão do cálcio sobre a secreção do PTH >> pequenas elevações nos níveis de PTH e
hipercalcemia leve a moderada, não progressiva, presente desde o nascimento e na maioria
dos pacientes não responsiva a cirurgia. Indivíduos homozigóticos: hiperpara neonatal
grave (hipercalcemia, desmineralização óssea e hiperplasia das paratireoides). Nos rins:
aumento da reabsorção tubular de cálcio >> hipocalciúria.
o FHH tipo 2: mutações de perda de função no gene GNA11 que codifica a subunidade G-11
da proteína adaptadora
o FHH tipo 3: mutações de perda de função no gene AP2S1 que codifica a subunidade 2alfa
da proteína adaptadora
₋ Hiperpara familiar isolado: pode ser variante alélica do MEN-1, HTM, CDC73, CASR. Dx: após
excluir outras causas

Quadro clínico:

₋ Assintomático (maioria dos casos): ausência de envolvimento ósseo e renal. Podem apresentar
sintomas vagos ou inespecíficos (astenia, cansaço, depressão, distúrbio de memória)
₋ Deficiência de vitamina D exacerba a gravidade do acometimento esquelético
₋ Manifestações renais: nefrolitíase recorrente (15-20%), alteração da função renal, nefrocalcinose.
₋ Envolvimento ósseo (osteíte fibrosa cística): maior perda de osso CORTICAL >> dores ósseas,
fraturas patológicas (ossos longos das extremidades inferiores), fraqueza muscular (geralmente
proximal = reflexos tendinosos profundos hiperativos), deformidades e comprometimento
progressivo da deambulação.
o Achado radiológico + sensível e específico: reabsorção óssea subperiosteal, mais bem
evidenciadas nas falanges e porções distais das clavículas.
o Outros achados: osteopenia generalizada, desmineralização em sal e pimenta do crânio e
tumores marrons (osteoclastomas).
o Tumores marrons: processo reativo não neoplásico devido a reabsorção óssea e lesão
óssea localizada induzido pelo PTH. Radiologicamente: lesões líticas, bem definidas, que
expandem ou erodem o osso afetado. Podem simular uma neo primária ou lesão
metastática. Locais + frequentes: pelve, ossos longos e clavícula. Tumor marrom
mandibular ou maxilofacial pode ser manifestação inicial do hiperpara.
o DXA: predomínio da perda óssea no osso cortical (mais evidente em terço distal do rádio).
Na coluna lombar, DMO pode estar preservada. Em casos avançados, todo o esqueleto
pode estar envolvido.
o TBS baixo
o Cintilografia óssea: áreas de hipercaptação focal ou difusa.
₋ Manifestações cardiovasculares: HAS, hipertrofia ventricular esquerda, doença coronariana,
calcificações valvulares e miocárdica, anormalidades nas funções cardíaca e vascular, dislipidemia
(aumento de trig e diminuição de HDL).
₋ Manifestações psiquiátricas: até 23% dos pacientes - 78% depressão e ansiedade.
₋ Outras manifestações: poliúria, polidipsia, prurido, alterações gastrointestinais (esteatorreia,
doença ulcerosa péptica, anorexia, constipação, náusea/vômitos), pancreatite aguda ou crônica,
calcificações ectópicas (pulmões, rins, artérias e pele), ceratopatia em banda, neuropatia periférica,
manifestações articulares (condrocalcinose, erosões justarticulares, fraturas subcondrais, sinovites
traumáticas, gota úrica, baqueteamento digital).

Diagnóstico laboratorial:

₋ Dosar: cálcio, fósforo, albumina, fosfatase alcalina, PTH intacto, vitamina D, ureia e creatinina,
ácido úrico, cálcio urinário 24h e marcadores de reabsorção óssea.
₋ Dosagem de cálcio ionizado: pacientes com hiper ou hipoalbuminemia, trombocitose,
macroglobulinemia de Waldenstrom e mieloma e na suspeita de hiperpara normocalcêmico.
 ₋ Ca normal: atentar para flutuações nas concentrações do cálcio
₋ Deficiência de vitamina D pode mascarar a hipercalcemia
₋ 90% elevação do PTH; até 10% PTH normal ou no limite superior da normalidade
(inapropriadamente normal).
₋ PTH > 20 (VR 10-65) + hipercalcemia = diagnóstico de HPTP.
₋ Fósforo (2,7 a 4,5): faixa normal-baixa
₋ Marcadores bioquímicos de formação óssea (FA, P1NP e osteocalcina) e reabsorção óssea (CTX
ou NTX): faixa normal-alta ou discretamente elevados
₋ Hipercalciúria (Ca urinário > 250mg/24h): 30% assintomáticos, 50% ureterolitíase e 40% osteoíte
fibrosa cística.
₋ Relação cálcio urinário/clearance de creatinina > 0,02 (10-20% dos casos < 0,01)
₋ Acidose metabólica hiperclorêmica: casos com níveis muito altos de PTH levando a inibição da
reabsorção tubular de fosfato (hipercloremia e diminuição do HCO3 séricos).
₋ Hipomagnesemia: reabsorção tubular de magnésio é inibida pela hipercalcemia.
₋ Baixos níveis de 25OHD: aceleração da conversão de 25OHD em 1,25OHD mediada pelos altos
níveis de PTH.
₋ Aumento da 1,25OHD em 1/3 dos casos
₋ Inventário ósseo radiológico e DXA em coluna, fêmur proximal e rádio 1/3 distal.
₋ Pesquisa de nefrolitíase: US (mesmo em pacientes assintomáticos ou normocalcêmicos).
₋ Crise hipercalcêmica: Ca > 15 + depressão dos níveis de consciência + desidratação

Diagnóstico diferencial:

A- Hipercalcemia osteolítica local: envolvimento do esqueleto por metástases: produção de citocinas

pela medula óssea estimuladoras da reabsorção óssea (TNF-b, TNF-a, IL-1, IL-6, TGF-a e TGF-b)
e produção de PTH-rP e citocinas pelas metástases (contribui para osteólise) => Carcinoma de
mama e pulmão (exceto pequenas células) e Mieloma múltiplo: RANKL pode estimular a atividade
osteoclástica

B- Hipercalcemia humoral da malignidade: produção de PTH-rP => Carcinomas escamosos (pulmão,

rim, esôfago, língua, pele, cérvice e vulva), carcinoma de bexiga, rim e ovário

C- Produção ectópica tumoral de PTH: carcinoma de tireoide (papilífero e medular), tumores

neuroendócrinos, paraganglioma cervical, carcinomas

D- Hipercalcemia não tumoral:

₋ Lítio
₋ Doenças granulomatosas (aumento da concentração de 1,25OH por hidroxilação extrarrenal) e
infecciosas
₋ Hipercalcemia hipocalciúria familiar (calciúria < 100mg/24h e HF de hipercalcemia; relação
cálcio urinário/clearance de creatinina < 0,01; PTH normal ou levemente aumentados,
hipercalcemia leve, hiperfosfatemia // defeito genético no CaSR autossômico dominante //
complicações de hipercalcemia raras)
₋ Doenças endócrinas (IA, hipertireoidismo)
₋ Síndrome do leite-alcalino: ingestão excessiva de leite ou carbonato de cálcio (hipercalcemia,
alcalose metabólica e IR)
₋ Intoxicação por vitamina A ou D
₋ Imobilização prolongada
₋ IR
₋ LES
₋ Condrodisplasia metafisária de Jansen: baixa estatura, hipercalcemia e hipofosfatemia com
PTH e PTH-rP normais ou baixos >> mutação no gene do receptor do PTH-rP que leva à
ativação contínua desse receptor

Hiperpara primário normocalcêmico: 

 ₋ PTH elevado e cálcio persistentemente normal, sem outras causas de elevação de PTH (excluir
deficiência de vitamina D < 20, uso de lítio e diuréticos tiazídicos e terapia com bisfosfonatos ou
denosumabe).
₋ Ainda não se sabe se representa uma forma incipiente de hiperpara primário clássico ou um
diferente espectro dessa doença (apresentação fenotípica variada).
₋ História natural incerta – progressão para hipercalcêmico em 40%
₋ Não é indolente: altas taxas de nefrolitíase e doença óssea metabólica (acima das taxas de
pacientes com HPTP hipercalcêmico).
₋ 4-10% dos casos de cálcio sérico normal tem valores elevados de cálcio ionizado.

Exames de imagem:

NÃO são indicados para diagnóstico, apenas para localização da lesão paratireoidiana.

1. Cintilografia com sestamibi: exame padrão-ouro

₋ Diferencia tecido paratireoidiano tópico ou ectópico
₋ Efetividade depende do tamanho e peso da paratireoide
₋ Menor sensibilidade para hiperplasia ou adenomas múltiplos (raramente detectam hiperplasia
multiglandular)
₋ Maior sensibilidade: TC-MIBI SPECT/CT
₋ Resultado falso positivo na presença de nódulos tireoidianos ou outros tecidos (linfonodos,
metástastes)
₋ Resultado falso negativo em função do tamanho e localização
₋ Pode ser capturado por tumor marrom (osteoclastomas) simulando a existência de metástases

2. US de paratireoides:
₋ Sensibilidade: 64-100%
₋ Eficaz, barata e não invasiva
₋ Dificuldade na distinção entre adenoma de paratireoide e nódulos tireoidianos
₋ Operador-dependente
3. Dosagem de PTH no aspirado de PAAF: geralmente, valores de PTH > 4.000

4. TC e RNM: particularmente úteis em caso de lesões no mediastino e para doença persistente após
cirurgia. TC 4D: método superior ao US e cintilografia (alto custo e baixo acesso)

Tratamento:

1. Cirurgia:

Indicação:

₋ Todos os pacientes com HTPT sintomático

₋ Assintomáticos: ao Dx ou durante o seguimento apresentem 1 ou mais das seguintes:
(1) Cálcio sérico > 1mg/dL acima do LSN
(2) T-score do rádio 1/3 distal, coluna ou colo femoral < -2,5
(3) Redução do ClCr para < 60 ml/min
(4) Fraturas vertebrais morfométricas
(5) Hipercalciúria > 400mg/24h + perfil bioquímico de risco para cálculos renais
(6) Idade < 50 anos
(7) Localização inequívoca por métodos de imagem
(8) Nefrolitíase ou nefrocalcinose por exame de imagem

Extensão da cirurgia:

₋ Exploração cervical bilateral com identificação de todas as paratireoides e retirada das anormais
(15-20% há detecção de aumento de mais de uma paratireoide)
₋ Cirurgia minimamente invasiva: anestesia locorregional, exploração unilateral e que pode ser
conduzida ambulatorialmente com alta no mesmo dia
 ₋ Paratireoidectomia subtotal: retirada de 3 paratireoides e metade daquela com aspecto mais
normal
₋ Dosagem intraoperatória do PTH (coleta após 10-15 min da retirada): queda de PTH >= 50% é
indicativo de cura (paratireoidectomia minimamente invasiva); < 50% doença de múltiplas glândulas
ou lento metabolismo do PTH (exploração bilateral). Aumenta os custos sem elevar as taxas de
cura significativamente.

Eficácia da cirurgia:

₋ Adenoma único: Cura cirúrgica após exploração cervical bilateral 95-98% / Recidiva: 2-5%
₋ Hiperplasia ou doença multiglandular: taxa de sucesso menor; depende do tipo de cirurgia /
Recidiva após paratireoidectomia subtotal: risco a longo prazo de aproximadamente 10 a 20% e
pode chegar a 50% nos pacientes com MEN / Recidivas mais raras após paratireoidectomia total e
reimplante de tecido paratireoidiano no antebraço
₋ Cirurgia bem-sucedida: normalização da calcemia em 4 a 12 horas, nadir geralmente 4 a 7 dias
após
₋ PTH pode permanecer elevado em cerca de 20% dos pacientes a despeito da normalização da
calcemia (transitório ou 4 anos ou mais) >> possíveis causas: deficiência de vitamina D ou
resistência renal à 1-alfa hidroxilação da 25-OHD mediada pelo PTH

Benefícios da cirurgia:

₋ Aumento na DMO: principalmente na coluna lombar e colo do fêmur, geralmente após 6 meses da
cirurgia (mais expressivo nos pacientes com doença óssea grave) – redução no risco de fraturas??
₋ Redução no risco de nefrolitíase
₋ Melhora da qualidade de vida
₋ Aumento na DMO: principalmente na coluna lombar e colo do fêmur, geralmente após 6 meses da
cirurgia (mais expressivo nos pacientes com doença óssea grave) - redução no risco de fraturas

Complicações:

₋ Sangramento, hipocalcemia pós-operatória (geralmente, transitória) e lesão do nervo recorrente

laríngeo: infrequentes se cirurgia experiente (1 a 3%).
₋ 2a cirurgia: frequência de hipoparatireoidismo aumenta para 10%
₋ Hipocalcemia: hipoparatireoidismo transitório, hipomagnesemia (inibe secreção e ação do PTH) e
síndrome da fome óssea (geralmente encontrada em pacientes com elevação pré-operatória da
fosfatase alcalina sérica e envolvimento ósseo acentuado em 25 a 90% dos casos)
₋ Síndrome da fome óssea: episódio prolongado de hipocalcemia sintomática, 3 a 7 dias após a cura
cirúrgica >> ávida captação de cálcio e fosfato pelos ossos (diferencia-se do hipoparatireoidismo
pelos níveis séricos do fósforo - elevados no hipoparatireoidismo e baixos na SFO)

2. Tratamento não cirúrgico:

₋ Indicação: sem critérios cirúrgicos, contraindicações ou falha cirúrgica

₋ Medidas gerais: hidratação, evitar diuréticos tiazídicos e lítio, dieta normocalcêmica (1000-
1200mg/dia)
₋ Fármacos:
o Vitamina D: manter vitamina D > 20 ou 30 (monitorar níveis de cálcio - risco de
hipercalcemia) => 1.000Ui/dia
o Bisfosfonatos: evidência comprovada de melhora da DMO. Não modifica níveis de cálcio ou
PTH. Diminuição do risco de fraturas?
o Estrogênio: aumento significativo da DMO na coluna lombar e colo femoral, sem
modificação nos valores do cálcio ionizado e PTH.
o Moduladores seletivos do receptor do estrogênio (raloxifeno): diminuição do cálcio sérico,
dos marcadores ósseos e da excreção urinária de cálcio. Diminuição do PTH após 6 meses,
com retorno aos valores iniciais após 1 ano.
o Cinacalcete: agente calcimimético que atua aumentando a sensibilidade do receptor do
sensor de cálcio aos níveis circulantes de cálcio, reduzindo a secreção de PTH e calcemia.
 Dose inicial recomendada: 30mg (até 300mg/dia). Reduz o número e tamanho dos cálculos
renais. Inconveniente: NÃO aumenta DMO. Principais efeitos colaterais: artralgias, mialgias,
cefaleia, diarreia e nauseas (geralmente bem tolerado)
₋ Monitoramento no tratamento conservador:
o Cálcio sérico: anualmente
o Esqueleto: DXA óssea a cada 1 a 2 anos e imagem de coluna para avaliar fratura vertebral
se suspeita clínica (perda de altura, dor nas costas)
o Renal: creatinina e TFG anualmente; se suspeita clínica de cálculo renal = perfil bioquímico
de 24h, Rx abdominal, US ou TC.

Hiperparatireoidismo durante a gestação:

₋ Riscos para mãe e feto (CIUR e morte fetal).

₋ Sintomas maternos: hiperêmese, fraqueza muscular, pancreatite, litíase renal, alterações do estado
mental e crise hipercalcêmica.
₋ Paratireoidectomia: se necessária, deve ser realizada no 2º trimestre e com abordagem minimante
invasiva (taxas de abortamento e outras complicações obstétricas não diferiram nas pacientes
submetidas a paratireoidectomia e naquelas não cirurgicamente tratadas).

Carcinoma de paratireoide:

₋ + jovens, prevalência semelhante em homens e mulheres

₋ Adesão do tecido glandular às estruturas adjacentes
₋ Crescimento lento
₋ Maioria indolente
₋ Metástases: manifestação tardia (hematogênica e linfática) - Gânglios regionais, tireoide (25%),
pulmão (40%) e fígado (10%)
₋ Raramente podem ser duplos ou localizados no mediastino
₋ Tamanho: 3-3,5 cm
₋ Adenoma de cels oxifílicas: pode mimetizar as manifestações do carcinoma (tumores muito
grandes e grave doença óssea)
₋ Níveis de PTH muito elevados (> 5x VR)
₋ Cálcio > 14 em 50-75% dos pacientes
₋ BHCG pode estar elevado
₋ Forma assintomática é rara
₋ Manifestações renais (90%) e ósseas (70%). Renais + ósseas 50%.
₋ Crise hipercalcêmica: 14% é a manifestação inicial
₋ Rouquidão em 10% dos casos (sintomas compressivos)
₋ Raramente não funcionantes
₋ Tratamento:
o Paratireoidectomia: tratamento de escolha. Ressecção completa nem sempre é possível e
cura é rara. Recorrência do HPTP ocorre em 40-60% dentro de 2 a 5 anos. Marcador
tumoral: PTH e cálcio. Hipercalcemia precede a evidência física de doença recorrente na
maioria dos casos (linfonodos cervicais ou outros tecidos do pescoço em 2/3 dos casos).
Metástase a distância em 25% dos casos (pulmão, ossos, fígado).
o Quimioterapia e radioterapia: papel limitado – pouco resultado.
o Tratamento da hipercalcemia: maior risco de crise hipercalcêmica – tratamento inicial:
reposição volêmica agressiva com solução salina normal. Após correção do status
volêmico, furosemida pode ser usada para aumentar excreção renal de cálcio. Se
permanecer com hipercalcemia, bisfosfonatos IV ou denosumabe podem ser usados.
Cinacelcete pode ser utilizado nos casos refratários.
₋ Prognóstico: bastante variável. Nenhuma característica tem valor preditivo. Taxas de sobrevida: 40-
85% em 5 anos e 49-70% em 10 anos.

Hiperparatireoidismo secundário:
 ₋ Aumento do PTH com cálcio normal
₋ Resulta da falência de um ou mais componentes dos mecanismos de homeostase do cálcio
(mecanismo compensatório à diminuição do cálcio)
₋ Causas:
o Redução da absorção de cálcio: deficiência de vitamina D - < 20 (causa mais comum),
cirurgia bariátrica, doenças disabsortivas, redução da ingesta de cálcio
o Renais: doença renal crônica (ClCr < 60), hipercalciúria e tiazídicos
o Desordens do metabolismo do fósforo: raquitismo vitamina D-dependente, osteomalácia
oncogênica (tumor produtor de FGF 23), síndromes disabsortivas com hipofosfatemia.
o Pseudo-hipoparatireoidismo (síndrome da resistência ao PTH)
o Drogas: bisfosfonatos, glicocorticoides, uso de lítio em curto prazo, anticonvulsivantes,
denosumabe
o Outros: intolerância a lactose (baixa ingesta de cálcio), insuficiência hepática (redução da
hidroxilação da vitamina D), síndrome da fome óssea, lactação
₋ Causa mais comum: deficiência de vitamina D (< 20) => correção do HPTS: > 30 ou 40.
₋ Insuficiência de ingestão de cálcio e/ou má absorção do cálcio pode ser avaliada indiretamente
pela avaliação da excreção de cálcio: < 2mg/kg/dia ou < 100mg/24h na suficiência de vitamina D
₋ DRC: hiperfosfatemia, deficiência de 1,25OHD (redução da 1-alfa-hidroxilase), diminuição do
clearance de PTH e resistência ao PTH.

Cálcio Fósforo PTH 25OHD FA

Má absorção ↓ ↓ ↑ ↓ N/↑
Insuficiência hepática N/↓ N/↓ N/↑ ↓ ↑
Deficiência de vitamina
↓ ↓ ↑ ↓ ↑
D
DRC N/↓ ↑ ↑ N/↓ ↑
Pseudohipopara ↓ ↑ ↑ N/↓ N/↑

Hiperparatireoidismo terciário: evolução do hiperparatireoidismo secundário para hipersecreção

autônoma de PTH + hipercalcemia (pacientes dialíticos).

Diferenças laboratoriais dos tipos de hiperparatireoidismo:

Condição PTH Cálcio Fósforo 25OHD 1,25OHD

Primário ↑ N/↑ ↓/N N ↑ ou LSN
Secundário ↑ N/↓ Variável N/↓ Variável
Terciário ↑ N/↑ Normalmente ↑ N ↓

HIPOPARATIREOIDISMO

Conceito: hipocalcemia associada a hiperfosfatemia e baixas concentrações de PTH

● Doença rara, incidência estimada em, 24 a 37 pacientes para cada 100 mil pessoas/ano nos EUA.
● Mais frequente no sexo feminino e acima dos 45 anos de idade.

Etiologia :
As etiologias do Hipoparatireoidismo pode ser por danos as glândulas paratiróides,
Prejuízo da secreção do PTH ou causas genéticas
 ● Hipoparatireoidismo pós cirúrgico - A etiologia mais comum de HPT em adultos são cirurgias na
região cervical, em especial tireoidectomia, paratireoidectomia . (75% dos casos das causas
adquiridas)
- O HPT pós-operatório em geral ocorre devido à remoção acidental ou inevitável das paratireoides
e/ou em função de dano ao suprimento sanguíneo dessas glândulas.
- Transitório ->> duração< 6 meses , mais frequente , ocorrendo em 20-30% das tireoidectomia
total , sendo que 1-7% destes cursam com hipopara crônico
- Critérios para definir recuperação das Paratiróides
● Valores normais de cálcio e PTH sem uso de PTH recombinante por pelo menos 1 semana
● Necessidade de suplementação de cálcio abaixo de 1g ao dia
● Ausência da necessidade de suplementação com calcitriol
● A concentração do PTH sozinha não determina a recuperação do hipopara

* Costuma ocorrer dentro das primeiras 24 horas após a tireoidectomia. No entanto, em cerca de 60 a
70% dos casos os níveis séricos de cálcio costumam voltar ao normal após 4 a 6 semanas de evolução.
Após este período, o risco de HPT crônico aumenta, ocorrendo em 15 a 25% dos casos.
● Hipoparatireoidismo auto-imune - Segunda causa mais comum no adulto
- Destruição autoimune das paratiróides pode ser um fenômeno isolado ou vir associada a outras
deficiências endócrinas.
 ● Na prática clínica, a presença de outras manifestações autoimunes ajuda na sua identificação, uma
vez que a detecção de anticorpos específicos ( Anti-IFNw e Anti-NALP5 ) se restringe a pesquisa
clínica
Hipoparatireoidismo Funcional -
- Hipermagnesemia quanto a hipomagnesemia podem resultar em baixa concentrações de PTH.
Hipermagnesemia (excesso de administração, DRC, ou genéticas) - Aumento de MG > ativam o
receptor-sensor de cálcio (CaSR ) pelo aumento da fosfolipase C e A2 >> diminuição do AMPC >
redução da liberação de PTH
Hipomagnesemia (quadros disabsortivos, alcoolismo, pancreatite, DM mal controlado, etc) também
prejudica a ação e liberação do PTH pois o MG participa dos dois processos.
● Causas genéticas podem levar ao ao hipopara isolado ou associado a outras manifestações

Hipoparatireoidismo Isolado
Mutações no gene do PTH - Autossômico dominante ou recessivo
- Alteram o processamento do pre-pro-PTH , cujas mutações homozigóticas levam a concentrações muito
baixas de PTH secretado e/ou a formas mutantes de PTH , causando apoptose ainda durante sua
passagem pelo retículo endoplasmático.
Mutações do CaSR e da proteína G - no receptor sensor de cálcio ( causam ganho de função do CaSR
e levam a hipocalcemia com hipercalciuria e PTH baixo ou inapropriadamente normal.
- São considerados a principal causa genética de hipopara - transmissão autossômica dominante de alta
penetrância
> Formas Isoladas
- Hipoparatireoidismo autossômico dominante tipo I ou ADH1 (por mutações ativadoras do CaSR)
- ou ADH 2 ( mutações ativadoras da proteína G )
A administração de vitamina D deve ser feita com cautela nesses casos pois pode levar a hipercalciúria e
nefrocalcinose com prejuízo da função renal
● Hipotireoidismo
○ Hipoparatireoidismo ligado ao X
- descrita em várias gerações de uma mesma família , afetando apenas homens ,levando a
hipocalcemia e convulsões ainda na infância
- mutação no locus Xq26-27 - afetando a transcrição do gene SOX3 e prejudicando o
desenvolvimento das paratiróides

Hipoparatireoidismo associado a outras manifestações

➔ APS1 Síndrome Glandular autoimune do tipo 1 ou APECED
- Caracterizado por Insuficiência adrenal + candidíase mucocutânea + hipoparatireoidismo
- é herdada como um traço autossômico recessivo
- decorre de mutações no gene AIRE (gene regulador autoimune) - localizado no cromossomo 21q22.3
- Candidíase mucocutânea crônica – em mucosa oral, unhas e esôfago (mais raro) – quase sempre é a
primeira manifestação a surgir (em geral, em torno dos 5 anos de idade).
- O Hipopara , presente em 80 a 85% dos casos, costuma aparecer ao final da primeira década
- e a doença de Addison (DA), por volta dos 14 anos ( presente em 78% dos casos)
 - a presença de pelo menos dias desses três condições é suficiente para o diagnóstico. Pode estar
associado ainda a outras manifestações autoimunes como gastrite atrófica, má absorção intestinal,
hepatite autoimune, alopecia, vitiligo distrofia ungueal etc.
Além disso, o Hipertireoidismo ocorre em cerca de 5% dos casos de SPA tipo 2 que surgem na vida
adulta e têm como manifestações mais comuns doença autoimune tireoidianas (DAT), DM1 e DA.
➔ Síndrome de DiGeorge :
- hipoparatireoidismo neonatal
- Encontrada em 40 a 60% dos casos, a hipocalcemia geralmente assintomática pode ser transitória ou
permanente, bem como se manifestar apenas na idade adulta
- Mutações de novo ou por herança autossômica dominante
- Ocorre devido a uma microdeleções no cromossomo 22q11.2.
Por isso, a SDG é com frequência citada pelo acrônimo CATCH 22 (cardiac defects [defeitos cardíacos],
abnormal facies [anormalidades faciais], thymic hypoplasia [hipoplasia tímica], cleft palate [palato em
ogiva], hypocalcemia [hipocalcemia] e 22q11 deletions [deleção 22q11]).
➔ Síndrome hipoparatireoidismo surdez displasia renal (HDR)
- Transmissão autossómica dominante
- Causada pela haploinsuficiência do fator de transcrição GATA 3 - fundamental para o desenvolvimento das
paratireóide, vesícula auditiva e rins.
- Caracteriza se por hipoparatireoidismo,surdez neurossensorial
(moderada a profunda) e anomalias ou disfunção renal (p. ex., nefrose e acidose tubular renal
➔ Síndrome hipoparatireoidismo retardo - dismorfismo (HRD)
- Transmissão autossómica recessiva
- Compreende duas síndromes —- Kenny-Caffey e Sanjad-Sakati
Hipocalcemia retardo do crescimento dimorfismo facial ,podem apresentar esclerose medular
Sanjad-Sakadi - autossômica recessiva , retardo intelectual
Kenny-caffey - autossômico dominante com inteligência normal e espessamento cortical dos ossos
tubulares
➔ Distúrbios Mitocondriais - Mutações no DNA mitocondrial
➔ Síndrome de Kearns-Sayer) - hipoparatireoidismo, oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia
pigmentar , bloqueio cardíaco ou cardiomiopatia
- Tem transmissão materna, defeitos em genes mitocondriais
➔ Síndrome MELAS - miopatia, encefalopatia, acidose láctica e episódios stroke like

➔ Neonatal : Secundário a hiperparatireoidismo materno - hipercalcemia materna // Secundário a

hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) materna
O bebê exposto a hipercalcemia função paratireoidiana suprimida com retardo do crescimento intrauterino,
parto prematuro, hipocalcemia e tetania pós parto ou óbito fetal.

PSEUDOHIPOPARATIREOIDISMO (PHP)
● O PHP é um distúrbio genético da não responsividade dos órgãos alvos ao PTH.
● PHP e suas doenças relacionadas são causados por defeitos na sinalização via receptor acoplado
a subunidade alfa da proteína G estimulatória (Gsⲁ, codificada pelo gene GNAS) que em condições
normais ativa a AMPc.
 ● Em alguns casos podem haver resistência a outros hormônios que também agem via proteína G
omo GH,TSH, LH e FSH.
● Defeitos de pós receptortor são vistas no PHP1A (e sua variante PHP1C), PHP1B, PHP2, acrodisostose
tipo 1 (ACRD1) e ACRD2.
● As demais doenças relacionadas ao PHP (osteoma cutis, pseudopseudo-hipoparatireirosimo -
PPHP - e heterodisplasia óssea progressiva - HOP) não apresentam resistência hormonal

- Para fazer o diagnóstico chegar se VitD, Mg, e Função renal normais.

❖ Laboratório - hipocalcemia, hiperfosfatemia e níveis elevados de PTH.

★ Dois tipos:

- PHP 1B - falta de metilação em qualquer um dos alelos do GNAS

- è um distúrbio de resistência isolada ao PTH , que apresenta características bioquímicas de
hipocalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatireoidismo secundário. Resistência ao PTH
porém sem fenótipo somático.

- PHP 1A - Traço autossômico Dominante

- Inativação em Heterozigose pela GNAS em alelo materno leva ao PHP1A
- é caracterizado pela presença de atividade diminuída (em torno de 50% do normal) da Gsα,
a subunidade α da proteína G estimuladora, Gs essencial para a ação celular do PTH.
➢ O PHP1a,herdado como um traço autossômico dominante, decorre de mutações no gene da
proteína Gsα (GNAS1), mapeado no cromossomo 20q13.3.
➢ O gene mutante é herdado da mãe. A Gsα acopla o receptor do PTH à adenilciclase. Assim, a
resposta do AMPc à administração do PTH está bastante
diminuída ou bloqueada no PHP tipo 1a. Como a Gsα também acopla vários outros receptores à
adenilciclase, pode ocorrer resistência parcial a outros hormônios (gonadotrofinas, TSH, GH, GnRh e
prolactina). além destas características bioquímicas, um fenótipo somático característico conhecido
como Osteodistrofia hereditária de Albright - baixa estatura, face arredondada, pescoço curto,
obesidade, braquidactilia (dedos curtos), encurtamento de metatarso(encurtamento do 4 dedo),
ossificações subcutâneas e frequentemente redução da inteligência. Podem ter hipotireoidismo primário e
hipogonadismo primário associado( resistência ao TSH, FSH e LH associados)
Causado por perda da função de alelo (haploinsuficiência) do gene codificador da subunidade alfa da
proteína G (G, alfa ou GNAS)
➔ Tratamento é direcionado às manifestações clínicas
➔ A hipocalcemia por resistência ao PTH é tratada com cálcio e análogos de Vitamina D,
visando deixar o PTH perto do limite superior da normalidade.
➔ O PTH cronicamente muito elevado pode levar ao hiperparatiroidismo terciário e a uma quadro de
desmineralização óssea semelhante ao raquitismo. Ja o PTH suprimido pode levar a hipercalciuria
e lesão renal.

Laboratório:
* baixos níveis de Ca ++ sérico - HIPOCALCEMIA
* elevação da concentração sérica de fósforo -HIPERFOSFATEMIA
* PTH está ausente ou inadequadamente baixo na circulação. PTH BAIXO OU AUSENTE
* No entanto, ele pode estar elevado nos raros casos de resistência dos órgãos alvo ao PTH. 1–3
(hipoparatireoidismo por resistência à ação do PTH >>>> Pseudohipoparatireoidismo
QUADRO CLÍNICO:
● Sintomas: Geralmente decorrem da hipocalcemia - devido ao aumento da excitabilidade
neuromuscular, tanto da musculatura esquelética quanto da miocárdica, decorrente de
hipocalcemia
● Intensidade Dos Sintomas depende da rapidez de instalação da gravidade da hipocalcemia
● As complicações crônicas podem estar associadas tanto a progressão da doença quanto ao
tratamento - como as concentrações de fósforo costumam ser mais elevada pela falta do PTH , se
os valores de calcemia se elevarem também ocorrera aumento do produto cálcio x fósforo
aumentando a possibilidade de depósito mineral em diversos órgãos.

* Rins : Nefrolitíase (manifestação renal mais comum ) , nefrocalcinose e insuficiência renal (redução da
taxa de filtração glomerular. ) causada por hipercalciúria resultante do tratamento com suplementos cálcio
e calcitriol(risco maior em pacientes mutação ativadora do CaSR), aumento do produto cálcio-fósforo.
● A calciúria de 24 horas e a creatinina para cálculo da taxa de filtração glomerular devem ser
solicitadas periodicamente ( a cada 6 meses)
objetivo manter a calciúria dentro do normal. , abaixo de 300mg/dia ou de 4mg/kg/dia.
>>> Atentar para uso de Tiazídicos que reduzem a calciúria e podem levar a hipercalcemia
* Efeitos cardíacos - podem ocorrer independentemente da etiologia , apesar de um grupo dinamarquês
ter sugerido que apenas os pacientes com hipopara não cirúrgico apresentam maior risco de arritmias e
doenças cardiovasculares, ainda que a mortalidade geral não seja maior do que a população controle. não
há recomendações de investigação de rotina mas dependendo das comorbidades presentes o
monitoramento deve ser realizado
● a repolarização encontra se retardada, com prolongamento do intervalo QT. A excitação-contração
pode estar afetada , ICC refratária é observada , principalmente em pacientes que já tem ICC.
Prolongamento do Segmento ST. Ondas T anormais
* Efeitos Oftalmológicos : Catarata Subcapsular (resultante da hipocalcemia? Precipitação Fosfato
Cálcio cristalino?)
● estudos mostraram que pacientes com hipoparatireoidismo não cirúrgico apresentam 4X mais
chances de ter catarata precoce do que a população geral.
*Manifestações neuropsiquiátricas
- Parestesia periorais e em extremidades sao sintomas classicos de hipocalcemia
* Calcificações Dos Gânglios Da Base: pode ocorrer em até 74% dos pacientes e estão associados ao
tempo de doença.
Calcificações dos gânglios da base e cerebelo são mais comuns nos tipos idiopático ou autoimune.podem
ser assintomáticas,ou cursar com sintomas neurológicos extrapiramidais, convulsões . sao descritos
também surtos de depressão, desordens afetivas e outras manifestações psiquiátricas.
- A hipocalcemia crônica pode também propiciar o surgimento de disfunção extrapiramidal
(parkinsonismo, coreia, disartria etc.) e cerebelar (anormalidades da marcha, instabilidade postural etc.).
Sintomas extrapiramidais estão em geral associados à calcificação dos gânglios da base e costumam ser
detectados pela tomografia computadorizada.
* Dentes: Hipoplasia do esmalte dentário //Raízes Curtas // faltou trasona erupção dentária
//Predisposição a cáries
* Osso : a falta da ação do PTH em quaisquer das etiologias leva a redução do processo de remodelação,
com aumento tanto do compartimento cortical quanto do trabecular , resultando em ossos mais densos
porém hipermaduros
No entanto um estudo de pacientes com hipoparatireoidismo pós cirúrgico tem menos fratura de úmero
proximal e os não cirúrgicos, mais de fraturas de antebraço, apesar de a ocorrências de fraturas em geral
nao ter sido diferente da população controle
● Controle densitométrico feito de acordo com as recomendações da população geral.
● Um estudo mostrou que pacientes com hipopara podem apresentar maior frequência de fraturas
vertebrais morfométricas do que a população geral

*Manifestações neuromusculares
- ocorrem independente da etiologia
- a hipocalcemia leva a um estado de hiperexcitabilidade muscular que pode se manifestar da forma
de câimbras, contrações involuntárias, tetania e reflexos alterados.
1. Chvostek. Este último é obtido pela rápida percussão sobre o nervo facial em seu trajeto (cerca de 2
cm anterior ao lobo da orelha), o que resulta na contração dos músculos faciais ipsilaterais e do lábio
superior. Em torno de 10-25 % das pessoas normocalcêmicas apresentam esse sinal.
2. O sinal de Trousseau é mais específico (observado em 1 a 4% dos indivíduos normais) e é obtido
inflando se um esfigmomanômetro de pressão cerca de 20 mmHg acima da pressão sistólica, durante 3
minutos. Começa por adução do polegar, seguida da flexão das articulações metacarpofalangianas,
extensão das articulações interfalangianas e flexão do punho, produzindo a postura da main d'accoucher
(mão de obstetra)
Ambos os sinais podem ser mascarados pelo uso de hidantoína.
● Síndrome da Fome Óssea
Pode acontecer no pós operatório de uma paratireoidectomia bem sucedida em pacientes com
hiperparatireoidismo
primário (mais comum naqueles com envolvimento ósseo intenso). A síndrome da fome óssea (SFO)
resulta da ávida
captação de cálcio e fósforo pelos ossos. Caracteriza- se por sintomas de hipocalcemia associados a
níveis baixos de
cálcio e fósforo. Em geral, pode ser diferenciada do hipoparatireoidismo pós cirúrgico pelos valores séricos
de fosfato
(elevados no HPT e baixos na SFO).
SFO foi também percebida em casos de metástases osteoblásticas de câncer de próstata.
TRATAMENTO
● Objetivo do tratamento da hipocalcemia crônica é corrigir as concentrações de cálcio e fósforo,
reduzindo os sintomas do pacientes e a ocorrência de complicações crônicas graves.
● Manter a calcemia perto do limite inferior da normalidade do método e a fosfatemia no limite
superior com atenção a calciúria
 ● Vitamina D (calcitriol/alfacalcidol) = 0.25a 2 mcg/dia
No tratamento do hipoparatireoidismo permanente, além do cálcio, em geral é preciso administrar a
vitamina D. Como no hipoparatireoidismo a 1αhidroxilação está prejudicada, a preferência é para
metabólitos que não requeiram essa modificação: calcitriol (fármaco de escolha) e alfacalcidol.
● As doses devem ser ajustadas de acordo com a sintomatologia e a calcemia. CALCITRIOL -
Trata-se do tipo mais ativo da vitamina D (1,25[OH]2D3).
● É considerada a opção de escolha em virtude de apresentar maior rapidez de ação, curta meia
vida biológica (cerca de 4 a 6 horas), baixo risco de intoxicação, além de não requerer a
hidroxilação renal, prejudicada no hipoparatireoidismo
Contudo, o calcitriol também promove a remodelação óssea, por meio da sinalização da via RANKL.
● Os indivíduos em uso de calcitriol devem ser orientados a manter uma dieta pobre em fósforo, uma
vez que o análogo de vitamina D aumenta também a absorção intestinal desse mineral, o que pode
facilitar o desenvolvimento de hiperfosfatemia e o aumento do produto cálcio fósforo, com
consequente aumento do risco de calcificações extra esqueléticas. Portanto, naqueles pacientes
que cursam com níveis de fósforo acima do normal em vigência do tratamento com calcitriol, deve--
se diminuir a sua dose diária e aumentar a suplementação oral de cálcio (considerando o efeito dos
suplementos de cálcio em diminuir a absorção intestinal de fósforo).
• Cálcio dietético suplementos cálcio = 1- 9 g de cálcio elementar/ dia
Cada 1.000 mg de CaCO3 fornecem 400 mg de cálcio elementar.
● Como requer acidificação para ter uma absorção eficaz, o CaCO3 deve ser ingerido durante ou
após uma refeição ou com bebidas cítricas, pois ajuda também a quelar o fósforo contido nestas.
● Esse composto é menos absorvido em pacientes idosos, pacientes com acloridria ou naqueles em
uso de inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol, lansoprazol). Nesses casos, tem
preferência o citrato de cálcio, a menos que o paciente tenha insuficiência renal (contraindicação
para o citrato)- Indica-se que os suplementos de cálcio sejam tomados em doses fracionadas de 1
g ou menos, 3 considerando a provável saturação da capacidade absortiva intestinal de cálcio a
cada refeição
● Colecalciferol:Maior meia vida permite controle mais estável da calcemia
Outros benefícios não diretamente relacionados à 1,25(OH)2D Ø Se calcitriol não é factível, altas doses
de VD podem ser usadas, com cuidado
-As desvantagens incluem a necessidade do metabolismo hepático e renal, bem como início de
ação mais lento (10 a 14 dias) e duração de ação mais prolongada. Assim, caso aconteça hipercalcemia, o
efeito dessas vitaminas pode persistir por várias semanas (14 a 75 dias) após a interrupção do tratamento.
Portanto, uma vez existindo a disponibilidade do tratamento com calcitriol, seu uso em altas doses não tem
sido mais necessário.
 - No entanto, colecalciferol ou ergocalciferol são, muitas vezes, usados em conjunto com o calcitriol. A
meia-vida deles (2 a 3 semanas) ajuda a propiciar um controle mais suave, em função da meia-vida muito
curta do calcitriol, que é medida em horas. Além disso, a reposição com o calcitriol não assegura a
manutenção de níveis séricos adequados de 25 hidroxicolecalciferol, que devem ser mantidos acima de 30
ng/mℓ, mesmo em pacientes com HPT. O racional para essa recomendação baseia-se no fato de que a
ativação celular do colecalciferol, a partir de hidroxilases teciduais, ocorre em alguns tecidos extrarrenais,
sendo importante para determinadas funções celulares. Portanto, recomenda-se iniciar reposição de
colecalciferol nos pacientes com hipoparatireoidismo e deficiência de vitamina D associada (níveis abaixo
de 20 ng/mℓ), independentemente do uso concomitante de calcitriol
- Uso do PTH RECOMBINANTE
PTHrh(1-84 - aprovado em 2015 pelo FDA para p tratamento do hipoparatireoidismo
● pode ser administrado 1x/dia via subcutânea reduzindo as doses extras de cálcio e vitamina D
● Dose varia de 50-100 ug ao dia
● indicação se reserva para os casos de difícil controle em adultos, com comprometimento renal
grave, dificuldade de absorção intestinal ou doses muito elevadas de cálcio e vitamina D , apesar
de a medicacao não estar ainda disponível no Brasil,
● ja o PTHrh (1-34) a teriparatida. esta liberado para tratamento da osteoporose, porém em bula não
consta a indicação para hipoparatismos. Tem meia vida mais curta, nenecestiara ser aplicada mais
vezes ao dia
• Tiazídicos
– diminui hipercalciúria
- Em função de aumentarem a reabsorção de cálcio no túbulo distal, os tiazídicos podem ser úteis para
reduzir ou evitar a hipercalciúria causada pela terapia com cálcio e vitamina D
Quando a excreção urinária de cálcio nas 24 horas se aproximar de 250 mg, recomenda se utilizar um
diurético tiazídico (p. ex., hidroclorotiazida ou clortalidona, 25 a 100 mg/dia) junto com dieta hipossódica.
O efeito sobre a calciúria é dose dependente, podendo ser necessário chegar a uma dose 100 mg/dia,
dividida em duas tomadas diárias. Durante o tratamento, distúrbios hidroeletrolíticos e a pressão arterial
devem ser monitorados.
● Monitorar hipomagnesemia e hipopotassemia
Não usar se insuficiência adrenal (Síndrome poliendócrina múltipla apo 1 ou algumas formas de hipopara
dominante associada a síndrome de Barter)
Hipocalcemia aguda
* Embora o valor real do Ca ++ sérico corrigido seja quase sempre considerado um limiar para o
manuseio agudo (ou seja, 7,5 mg/dℓ , são os sintomas que em geral ditam a decisão de se administrar ou
não cálcio por via intravenosa (IV). Assim, pacientes com sintomas graves (p. ex., tetania, laringospasmo,
broncospasmo, convulsões, insuficiência cardíaca ou status mental alterado) requerem a administração
imediata de cálcio IV, mesmo se o Ca ++ sérico estiver apenas um pouco reduzido (p. ex., 7 a 8 mg/dℓ
[1,75 a 2 mmol/ℓ]).
* Gluconato de cálcio a 10% = 90 mg de calcio elementar /10 ml )
Fase aguda
• Gluconato deCa(10%):1a2ampolasEVem 10-20min
• Gluc.Ca em 8 a 10 Horas (0,5a1,5mg/Kg/h)
Diluição : 5 ampolas de gluconato de cálcio a 10% + 450 ml de soro glicosado a 5% :
OU SEJA 450 MG DE CÁLCIO ELEMENTO DILUÍDOS EM 450 ML DE GLICOSADO : 1MG/ML >>>> SE
COLOCAR 1MG/KG/HORA >>>PACIENTE DE 50 KG >>>>> DEVERÁ CORRER A 50 ML/HORA
exemplo : paciente de 50 kg pode correr a 50 ml/hora
 O ideal é manter a infusão IV de cálcio até que o paciente receba um esquema efetivo de reposição oral
de cálcio e vitamina D.

METAS DO TRATAMENTO:
* controlar os sintomas e manter os níveis de Ca ++ sérico total corrigido pela albumina próximo ao limite
inferior da normalidade (algum valor entre 8 e 8,5 mg/dℓ)
* fósforo sérico próximo ao limite superior da normalidade (normal, 2,7 a 4,5 mg/dℓ),
* o cálcio urinário < 300 mg/24 hrs ou 4mg/kg/dia
* produto calcio × fósforo < 55 mg 2 /dℓ 2 (4,4 mmol 2 /ℓ 2

TRATAMENTO A LONGO PRAZO:

* Objetivo: alívio dos sintomas
* manutenção dos valores cálcio total entre 8-8,5mg/dL
* Evitar hipercalcemia
* Produto cálcio x fósforo < 55
* Calciúria de 24 horas < 300 mg
* Prevenir complicações (calcificações renais ou outras calcificações extra-esqueléticas)

MONITORAMENTO
* Anual/ semestral ou mais frequentemente, se clinicamente indicado
* Dosagens Séricas De Cálcio,fósforo, magnésio, 25OHD, Creatinina(RFG)
*Dosagens Em U24h:cálcio
* US renal a cada 5 anos
* DXA de acordo com recomendação da população geral
* Exame oftalmológico anual
* TC de crânio se sintomas
Gravidez e lactação
● As adaptações fisiológicas durante a gravidez e a lactação afetam o manejo do hipoparatireoidismo
● A absorção de cálcio é facilitada durante a gravidez pelo aumento da síntese do calcitriol pela
placenta, assim como da proteína relacionada ao PTH(PTHrP).
● Nessa fase a secreção materna de PTH é inibida, mas o cálcio sérico corrigido pela albumina
permanece normal
● Em contraste a ação do PTHrP produzida pela glândula mamária tende a mobilizar o cálcio do
esqueleto durante a lactação
● O aumento da demanda de cálcio para a mineralização do esqueleto no último trimestre aumenta a
necessidade de calcitriol para evitar a hipocalcemia
● Dose diária de cálcio no início da gestação 800-1500 mg
● Dose diária cálcio no final da gestação 2.000-3.000mg terceiro Trimestre
● Durante a gravidez a dose diária de calcitriol recomendada está entre 0,25-3,0 ug.
● Deve ser feita avaliação laboratorial frequente e doses individualizadas . Após o desmame, a
mulher geralmente retoma a dose de medicamento usado antes da gravidez.
● Cuidados devem ser tomados com a hipercalcemia manterna que suprime a produção de PTH do
feto , e pode levar a hipocalcemia neonatal
● Por outro lado a hipocalcemia materna pode levar a Hiperparatireoidismo secundário fetal e
anormalidades esqueléticas .

REPLACE - ESTUDO QUE AVALIOU A REPOSIÇÃO DE PTH NO INTUITO DE REDUZIR AS DOSES DE

VIT D E CÁLCIO TOMADOS COM PTH (1-84)
• Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico (EUA, Europa)
• Hipopara ≥ 18 meses •
Exclusão: Mutação ativadora do CaSR; IR (ClCr> 30 em duas ocasiões ou >60 em uma)
• Desenho: PTH(1-84) adicionado ao tratamento (tentativa de redução de Ca e VD – redução da VD antes
do cálcio)
• Início de PLB ou PTH(1-84), 50mcg/dia, SC, administrado na coxa
• Dose de PTH poderia ser aumentada para 75 ou 100mcg (máximo) com o obje vo de susp
RESULTADOS : fim da 24ª semana: Ca: redução de 52% (PTH) vs. aumento de 6% (PLB) (p<0.0001)
Calcitriol: redução de 78% (PTH) vs. redução de 30% (PLB) (p<0.0001)
• Fosfato sérico teve redução significativa no grupo do PTH(1-84), enquanto os níveis não se alteraram no
grupo do placebo Ø Ao final da 24ª semana: níveis séricos de fosfato foram menores no grupo do PTH (-
184) do que no placebo (p<0.05) • Produto cálcio-fosfato teve redução significativa no grupo do PTH(1-84)
(p=0.0001), e não se alterou no grupo do placebo (p=0.11) • Calciúria reduziu em ambos os grupos e foi
similar ao final da 24ª semana • Nível sérico de 25OHD reduziu no grupo do PTH (-28nmol/L) e foi manado
no grupo do placebo (-3.5 nmol/L)
LIMITAÇÕES - Curto período de TTO: não há como estimar incidência de complicações crônicas • Efeito
ósseo e em MRO?
INDICAÇÕES : Indicações para o uso de PTH(1-84) de acordo com 1º Workshop em
Hipoparatireoidismo
Indicações para se considerar o uso do rhPTH(1-84) no hipoparatireoidismo

● Controle inadequado da calcemia - Doença intercorrente //Má adesão //Alterações de absorção

● Necessidade de doses maiores que 2,5g/dia de cálcio ou 1,5mcg de calcitriol ou 3 mcg de
alfacalcidol para controle dos sintomas ou para se aangir os níveis mínimos de calcemia.
● Hipercalciúria, litiase renal ou risco, nefrocalcinose, diminuição do RFG (<60mL/min)
● Hiperfosfatemia e/ou CaxP>55mg2/dl2
● Alteração GI associada a malabsorção •
● Diminuição da qualidade de vida (exceto hipocalcemia autossômica dominante – mutação
ativadora do CaSR)
● Objetivos terapêuticos: rhPTH(1-84)
● Minimizar ou eliminar a necessidade do calcitriol
● Diminuir a suplementação de cálcio para 500mg/dia
● Manter a calcemia no limite inferior da normalidade

COMO USAR :

● Dose inicial 50mcg/dia SC (coxa) + diminuição da dose de calcitriol em 50% (ou dose de cálcio em
50%)
● Titulação: aumento de 25mcg até atingir 100mcg/dia
● Monitorar calcemia na primeira semana de uso
● Manter níveis de 25OHD entre 20 e 50ng/mL
● Caso haja interrupção do PTH(1-84), essa deve ser cuidadosa: risco de crise hipoglicêmica!
Considerar dobrar ou triplicar a dose de cálcio e vitamina D e redução gradual da dose de PTH (1-
84)
● Preocupações com a segurança
● Hipercalcemia 12 episódios de hipercalcemia em 9 adultos em estudo de 6 anos
● Osteosarcoma (Black box) =Em ratos ØNão se observou com a teriparaada (aprovada em 2002)
ØExposição em humanos em todo o mundo: > 1,5 millhões • Não há limite de tempo para o uso

CONCLUSÕES
• Hipoparatireoidismo está associado a complicações a despeito do tratamento
• Complicações mais frequentes em casos congênitos ou naqueles de longa data
• Não há consenso de como e quando devemos investigar complicações (US renal a cada 5 anos; oftalmo
anual; DXA deve seguir indicação de costume; TC de crânio apenas se sintomas)
• Uso de PTH (1-84) indicado em casos específicos

DOENÇA DE PAGET

● A doença de Paget óssea (DPO), também chamada osteíte deformante, e uma desordem
esquelética, localizada, caracterizada por anormalidade na remodelação óssea, afetando um
(forma monostótica) ou mais sítios do esqueleto (forma poliostótica).
● Inicialmente existe uma excessiva reabsorção óssea osteoclástica seguida de aumento da
atividade osteoblástica, levando a substituição do osso normal por um osso desorganizado,
aumentado e com estrutura enfraquecida, propenso a deformidades e fraturas.
● Distribuição geográfica variável em todo mundo.
 ● Mais encontrado em brancos europeus e descendentes de europeus com mais de 55 anos.
● Principais sítios acometidos- Vértebras, ossos longos dos membros inferiores, pelve e crânio.
● Mais prevalente no sexo masculino,
● Raramente aparece antes dos 40 anos, mas sua prevalência tende a dobrar a cada década a partir
de 50 anos de idade,aumentando para cerca de 10% após a nona década.
● Prevalência em torno de 3% na população com idade superior a 40 anos.

ETIOLOGIA
1- Genética

● A exata etiologia da DPO é desconhecida;

● Fatores genéticos e ambientais estão envolvidos.
● O sequestossomo 1, SQSTM1 e tnfrsf11a (codificador do sistema Rank)
● O SQSMTM1 - também conhecido como p62, é o mais importante gene associado à doença
identificado até o momento. Localizado no cromossomo 5q35, é uma proteína de sinalização
que parece estar envolvida nos mecanismo patogênicos que aumentam a atividade dos
osteoclastos, resultando em osteoclastogênese aumentada. Mutações aleatórias desse gene foram
detectados em 30% dos membros da familia com DPO.
● O papel do SQSTM1/p62 não foi ainda totalmente esclarecido. Há evidências de que as mutações
possam reduzir a capacidade de sequestrar proteínas citoplasmáticas e alterar o fator nuclear
κB (NFκB), resultando em osteoclastogênese aumentada.
● Tambem e descrita a acao da Osteoprotegerina (OPG) no receptor RANK. O efeito inibitorio da
OPG no sistema RANK/RANKL sugere que mutacoes que causam a perda da funcao no gene
TNFRSF11B que codifica a OPG, tambem levam a aumento da osteoclastogenese.
● Cerca de 15 a 30% dos pacientes têm um parente em primeiro grau com a doença, o que aponta
para uma tendência à transmissão autossômica dominante

2- Viral
● Estudos biológicos de hibridização in situ e imunohistoquímica também têm sugerido a
possibilidade de infecção dos osteoclastos por um vírus, principalmente o paramixovírus,
como causa da DPO, incluindo o do sarampo e o da raiva canina.

3. Citocinas Inflamatórias:
● Estudos recentes também sugerem que citocinas pró inflamatórias estão envolvidas na
fisiopatologia da doença.
● Dentre estas, são citadas a interleucina 1α, interleucina β-6 , interleucina 6 (IL6) e fator de necrose
tumoral α.

PATOGÊNESE :
A anormalidade primária na DPO é a formação localizada e descontrolada de grandes osteoclastos
altamente ativos.
A alteração inicial é um aumento da reabsorção óssea. A resposta a essa reabsorção, especialmente nos
ossos que estão sujeitos à força mecânica, é um aumento intenso, mas caótico, na atividade osteoblástica
HISTOLOGICAMENTE = A aparência histológica característica é a de lesões focais com muitos
osteoclastos gigantes e osteoblastos ativos, O osso que se forma é desorganizado e tem um padrão de
mosaico com a perda da estrutura lamelar habitual. A medula apresenta um padrão de fibrose e aumento
da vascularização

● A reabsorção óssea osteoclástica anormal é provavelmente o evento desencadeador na doença de

Paget. Medula vai ser substituída por células estromais extremamente vascularizados
 ● Não apenas os osteoclastos são bastante anormais histologicamente e propensos a
comportamento errático, como algumas formas da doença são por uma fase de ressorção precoce
na qual ocorre uma osteólise pura sem uma resposta osteoblástica
● A taxa de ressorção óssea frequentemente é aumentada em até 10 a 20 vezes, e isso é refletido
nos índices bioquímicas de ressorção óssea.

Manifestações clínicas

● A maioria dos pacientes com DPO são assintomáticos

● Espectro clínico altamente variável dependendo do local afetado, do tipo e da magnitude das
complicações e da atividade metabólica.
● Dor Óssea ( mais comum - até 30% dos pacientes )
● Deformidades - segunda manifestação mais frequente , mais comum no fêmur e tíbia ,
causando encurvamento, que caracteristicamente é anterolateral no fêmur e anterior na tíbia. a
fíbula quase nunca é acometida. No crânio, podemos observar aumento de seu volume e
protuberância frontal. Outras deformidades incluem protrusão acetabular das costelas, cifose
e escoliose.
● Da mesma maneira, o acometimento da mandíbula e dos ossos da face pode levar à desfiguração
facial ou “leontíase óssea”, bem como a problemas dentários e, raramente, estreitamento das vias
respiratórias. Tais alterações mecânicas podem levar à nasalização da voz
● Fraturas - Fraturas são uma complicação ocasional, mas séria, da DPO. Podem acontecer
mesmo após mínimos traumatismos, sob a forma de fissuras ou fraturas completas. a fraturas
completas.
● Essas são mais comuns no fêmur, seguido da tíbia e do antebraço, os quais, juntos,
respondem por até 90% das fraturas em ossos longos. coluna e úmero são menos
acometidos .
● A maioria dos pacientes são assintomáticos.
● Desse modo, o diagnóstico em geral é feito casualmente, quando se detecta a elevação dos níveis
da fosfatase alcalina sérica (FAS) em investigação bioquímica de rotina ou pelo achado acidental
de alterações radiológicas sugestivas da doença.
● O padrão clássico, extenso e incapacitante, inicialmente descrito por Sir James Paget em
1876, atualmente limita se apenas a 5% dos pacientes sintomáticos.
● A DPO deve, portanto, ser sempre considerada em indivíduos com mais de 50 anos de idade que
se apresentem com elevação da FAS, bem como com dor ou deformidades ósseas.
● A DPO pode ser monostótica, envolvendo apenas um osso ou uma parte dele, ou poliostótica
(dois ou mais ossos afetados).
● A doença poliostótica é encontrada em até 80 a 90% dos pacientes sintomáticos e,
caracteristicamente, é assimétrica.
● Qualquer osso pode ser acometido, mas as regiões mais usuais são pelve, coluna vertebral,
crânio, fêmur e tíbia
● A consequência mais comum do acometimento do crânio é a perda auditiva, que pode ser
condutiva e neurossensorial

DIAGNÓSTICO:

● Quadro clínico + alterações radiológicas + cintilográficas características + níveis elevados de um

ou mais dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea.

ACHADOS LABORATORIAIS :

● O diagnóstico é usualmente feito por meio de um exame bioquímico de rotina, mostrando uma
fosfatase alcalina sérica elevada, ou por achados radiológicos ou de uma cintilografia.
● A DPO está associada a aumento da remodelação óssea, indicado pela elevação dos marcadores
de formação e reabsorção óssea.
 ● Elevação dos marcadores bioquímicos de formação óssea (fosfatase alcalina total sérica e
óssea, própeptídeos do colágeno tipo 1- P1NP - refletem o aumento da atividade osteoblastica.
● Elevação dos marcadores de Reabsorção óssea (Ntelopeptídeo [NTx] e Ctelopeptídeo [CTx] )
refletem o aumento da atividade osteoclastica.
● O marcador mais utilizado é a fosfatase alcalina sérica (FAS) com sensibilidade de 78%e
especificidade de quase 100%, cujos valores podem, contudo, estar normais em até 20% dos
pacientes, sobretudo naqueles com doença monostótica. Pode sofrer elevação em casos de
doença hepática,devendo solicitar a FA óssea que e mais sensível e específica
● O CTX e P1NP sao marcadores mais sensiveis e devem ser solicitados em pacientes com
doença hepática ou FA normal.
● O aumento desses marcadores é proporcional à intensidade , ao tamanho e a quantidade de
lesões e pode ser mais pronunciado em pacientes com envolvimento craniano.
● Os níveis séricos de cálcio e fósforo são normais na maioria dos casos. Hipercalcemia e
Hipercalciúria pode ocorrer no caso de imobilizacao,fratura ou surgimento de osteossarcoma. O
achado de hipercalcemia geralmente aponta para uma doença secundária como o
hiperparatireoidismo.

EXAMES DE IMAGEM:

● A cintilografia óssea seguida de radiografia das áreas afetadas determinam o grau de envolvimento
do osso na doença de Paget.
● As lesões osteolíticas, características da fase precoce da doença, são comumente vistas no crânio
(osteoporose circunscrita) ou nos ossos longos (lesão em chama de vela)
● Achados característicos do RX - espessamento cortical, padrão trabecular grosseiro, deformidades,
lesões escleróticas e expansão óssea.
● A cintilografia óssea com MDPTc 99 tem baixa especificidade, mas é o teste de maior
sensibilidade para demonstrar o envolvimento do esqueleto na DPO, revelando uma
captação do traçador intensamente aumentada no(s) osso(s) afetados - o guideline orienta
sempre fazer pra pegar outros sítios que podem existir mas sao desconhecidos.
● A tomografia computadorizada ou ressonância magnética podem ser úteis no diagnóstico
diferencial entre uma lesão óssea patética e o osteossarcoma. Podem também, eventualmente, ser
de valor na distinção entre doença monostótica na vértebra e lesão metastática.
● Se dúvidas avaliar a possibilidade de biopsia.

COMPLICAÇÕES: NEUROLÓGICAS, REUMATOLÓGICAS, NEOPLÁSICAS, CARDÍACAS OU

METABÓLICAS.
NEUROLÓGICAS:
● Perda auditiva (neurossensorial ou condutiva) , cefaleia , tonturas e mais raramente demência
vascular e hidrocefalia.
● Surdez de condução ou neurossensorial é a complicação neurológica mais frequente, sendo
observada em 12 a 50% dos pacientes com envolvimento do crânio - Resulta da compressão
do oitavo par craniano, do acometimento dos ossículos da orelha média ou otosclerose - lesão
coclear
● Distúrbios visuais e paralisia facial - quando acometimento do 2, 5 e 7 pares cranianos
● Compressão do cordão medular e de nervos espinais é comum em pacientes com doença de
Paget da coluna (efeito direto de vértebras aumentadas com margens espessadas ou por colapso
vertebral).
● Como consequência surgem dor, parestesias ou, mais raramente, prejuízo da função neurológica
ou paraplegia.

A mais temível complicação da DPO é o sarcoma ósseo, que surge em menos de 1% dos pacientes,
mas, nos que apresentam doença extensa, esse percentual pode chegar a 10%.
 ● Essa complicação resulta em prognóstico bastante desfavorável, com sobrevida de 7,5% em 5
anos (37% nos pacientes com sarcoma, mas sem DPO) A maioria dos pacientes não vivem mais
de 1 a 3 anos
● Dor, massa tumoral e/ou fraturas em locais previamente acometidos pela doença, associados a um
súbito aumento da fosfatase alcalina, são as manifestações mais usuais do sarcoma
● Na série da Mayo Clinic, o local mais comum de transformação sarcomatosa foi a pelve,
seguida do fêmur e do úmero.

Cardiológicas

● ICC de alto débito

● Estenose de valvula aórtica e distúrbios de condução (bloqueio AV incompleto e bloqueio de
condução.

Metabólicas

● Cálcio e Fósforo estão normais

● Hipercalciúria e hipercalcemia podem surgir em casos de imobilização prolongada e fratura, em
decorrência do aumento da absorção óssea
● Pode ocorrer hiperparatireoidismo primário associado (descrito em 15-20% dos casos de Doença
de paget ) — correção ao do hiperpara leva a melhora dos sintomas ósseos da DPO e redução da
FAS - O tratamento da Doenca de Paget pode induzir ao hiperpara o que pode ser evitado com
suplementação de cálcio e vitamina D

Outras complicações > Isquemia aguda de Membro inferior causado por compressão da artéria femoral
entre os músculos adutores e uma exostose do fêmur ,foi descrita em uma paciente com paget.

TRATAMENTO:
Os objetivos principais do tratamento da DPO são restabelecer o metabolismo ósseo normal, aliviar a dor
óssea e prevenir futuras complicações, especialmente deformidades ósseas, osteoartrite secundária,
fratura e compressão de estruturas nervosas
Indicações para o tratamento
- Duas principais indicações de tratamento >> alívio dos sintomas e prevenção de futuras
complicações
- Em se tratando de pacientes assintomáticos com doença em atividade, em que haja o
envolvimento de locais com potencial de complicações, como pelve, vértebras , crânio e
ossos longos dos MMII.
- Paciente sintomáticos devem ser tratados, o início de terapia nesses casos [e normalmente
indicado por uma elevação concomitante da FA.
● Dor em ossos e articulações
● Complicações neurológicas
● Lesões osteolíticas significativas com risco de fratura
● Envolvimento dos ossos longos , vértebras e base do crânio (razão do risco de fratura ou estenose
medular)
● Perda de audição
● Hipercalcemia secundária a imobilização
● ICC de alto débito
● Déficit neurológico associado a doença vertebral
● Pacientes que irão submeter se a cirurgia em ossos patéticos - afim de reduzir o risco de
sangramento (incluindo a perda de sangue durante a cirurgia.)
● Indica se tratamento também com valores de fosfatase alcalinas em 2-4 vezes o valor normal de
referência
 ● Estudo PRISM-EZ - concluiu que a tentativa de suprimir o turnover ósseo e normalizar a FA no
grupo do tratamento intensivo não proporcionou vantagem nos desfechos analisados quando
comparados com os sintomáticos - com base nesse estudo recomendaram que o objetivo do
tratamento seja o controle da dor óssea associado a doença de paget,em vez de normalizar a FA,
e que ainda não há evidências suficientes para usar bisfosfonato para qualidade de vida,
progressão da perda da audição, deformidade e fratura.

Bisfosfonatos
● Inibidores da proliferação e atividade dos osteoclastos ,além de induzirem a apoptose dessas
células > melhor opção para tratamento

Ácido Zoledrónico

● É a primeira escolha no tratamento da DPO.

● Sua potência é superior à dos outros BFN disponíveis (100 vezes mais, em relação ao
pamidronato)
● Propicia normalização da FAS em até 93% dos pacientes.
● Remissões mais precoces e mais duradouras da DPO em relação aos demais BFN (até 6 anos)
● BFN orais Alendronato (40 mg/dia), risedronato (30 mg/dia) e ibandronato (150 mg/mês) precisam
ser administrados durante 6, 2–3 meses e 6 meses, respectivamente.
● Um potencial inconveniente dos BFN orais é baixa tolerabilidade às doses elevadas necessárias
para tratar a DPO
● Não é recomendado em pacientes com clearance menor que 30.

Calcitonina

● A calcitonina sintética derivada do salmão foi o primeiro agente disponível efetivo para o tratamento
da DPO. Porém, é menos efetiva que os bisfosfonatos
● Após o advento dos bisfosfonatos mais potentes, a calcitonina praticamente deixou de ser
empregada no manuseio da DPO
Seguimento

A fosfatase alcalina, marcador para remodelação óssea, e usada como parâmetro para a medição da
resposta bioquímica ao tratamento com bisfosfonatos.

1. Remissão total : níveis normais dos marcadores bioquímicos, como a fosfatase alcalina sérica

2. Remissão parcial : quando há queda de mais de 75%, 3 a 6 meses após o início do tratamento.
 ● A FAS deve ser dosada inicialmente após 3-6 meses do tratamento e depois de 6-6 meses como
um marcador de atividade da doença.
● um novo tratamento deverá ser instituído quando ela voltar a elevar -se , no caso de normalização
com o tratamento,
● Ou quando houver elevação de mais de 25% em relação ao nível pós tratamento.
● Ou também com dor recorrente e progressão óssea radiológica .

* Marcadores de reabsorção óssea, como o CTx, apresentam alta sensibilidade, principalmente em

indivíduos com FA normal.

Cirurgia

● A partir do momento em que ocorre lesão articular irreversível, principalmente nas articulações que
suportam mais peso, há pouco a fazer, a não ser considerar a reposição cirúrgica, quando
apropriado.
● A maioria dos pacientes apresenta boa resposta à cirurgia. Deve ser lembrado que a reabilitação é
sempre uma intervenção importante na doença de Paget óssea, e a administração de agentes anti
reabsortivos nas semanas que antecederam o ato cirúrgico é útil para reduzir a hipervascularização
óssea associada a essa patologia.
● Complicações da cirurgia no osso pagético incluem hemorragia, infecção, fraturas patológicas,
união retardada e falta de união, dentre outras

* Esperar 4 meses após ácido zoledrônico para fazer a cirurgia

RAQUITISMO E OSTEOMALÁCIA

₋ Defeitos da mineralização óssea com acúmulo de matriz óssea não mineralizada (osteóide).
₋ Raquitismo: ocorre diminuição da mineralização da placa de crescimento;
₋ Osteomalácia: a mineralização é deficiente no osso cortical e trabecular.
₋ Causas e classificação:

Forma calciopênica (PTH aumentado): carência nutricional de cálcio, deficiência de vitamina D (má
absorção, doença hepática ou renal, baixa exposição à luz solar, drogas), defeitos genéticos do
metabolismo e ação da vitamina D.
Raquitismo dependente de vitamina D tipo 1, ocorre defeito na 1αhidroxilase com tratamento com cálcio e
calcitriol.
Raquitismo dependente de vitamina D tipo 2, ocorre defeito no receptor da 25-OH-vitamina D, associado
com alopecia, deformidades e baixa estatura. O tratamento é realizado com altas doses de cálcio (6 a 10
gr/dia) e calcitriol e não ocorre normalização bioquímica e radiológica. Nas outras causas o tratamento é
realizado com cálcio e colecalciferol.

₋ Forma hipofosfatêmica (PTH normal e fósforo diminuído): Ocorre geralmente por perda renal,
doença hereditária ou adquirida. Ingestão insuficiente de fósforo é rara.
Causas hereditárias:
Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X é o mais comum, ocorre defeito do gene PHEX que codifica
proteínas endopeptidase responsável por inibir o FGF23, a sua não inibição leva ao aumento da fosfatúria.
Raquitismo autossômico dominante é causado pela mutação do FGF23 com ganho de função devido à
resistência na sua metabolização.
Raquitismo autossômico recessivo com hipercalciúria ocorre com o defeito no gene SLC34A3 (mutação
NaPT/2C) que aumenta hipercalciúria.
Raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo tipo 1 é causado pela mutação no gene DMP1 que
codifica uma fosfoproteína que inibe o FGF23.

Doenças Tubulares Renais: Síndrome de Fanconi com perda de fosfato, glicose, bicarbonato e
aminoácidos e redução da produção de calcitriol.
Osteomalácia Oncogênica (PROVA!!): tumor produtor de fator fosfatúrico, o principal é o FGF23.
Tratamento é a exérese do tumor.
Forma com disponibilidade normal de minerais (PTH, cálcio e fósforo normais): síntese da matriz anormal
(osteogênese imperfeita, fibromogênese imperfeita), defeitos enzimáticos que levam à redução da
disponibilidade de fósforo e drogas inibidoras da mineralização: fluoreto, alumínio, bifosfonatos).

₋ Quadro Clínico: pode variar de acordo a idade da apresentação. Fontanelas abertas, tórax em
quilha ou em pombo, membros superiores alargados, membros inferiores com joelho e tornozelos
alargados, curvatura da tíbia, fíbula e fêmur, baixa estatura, dentição atrasada. Fraturas de
insuficiência em dois esqueletos.

₋ Diagnóstico: avaliação do cálcio e fósforo sérico e urinário, 25-VitaminaD, PTH, fosfatase alcalina
(sempre aumentada), gasometria venosa e EAS. A caracterização da perda renal de fósforo é feita
pela fração de excreção urinária de fósforo em urina de 24 horas superior a 15%.
Histomorfometria óssea é um método diagnóstico por meio da biópsia óssea que avalia a remodelação
óssea com a medida da espessura do osteóide.

₋ Burosumabe (novo!) é um anticorpo monoclonal recombinante anti-FGF23 com aplicação

subcutânea a cada 2 semanas. Foi desenvolvido para o tratamento do raquitismo hipofosfatêmico
ligado ao X para melhorar a reabsorção tubular de fosfato com redução da dor e melhora da função
física.
OSTEOGÊNESE IMPERFEITA

₋ É a fragilidade óssea primária mais comum em crianças e adolescentes.

₋ É uma desordem genética causada por mutações dominantes ou recessivas que afetam a síntese
e/ou estrutura do pró-colageno tipo 1. Ocorre aumento da fragilidade óssea, baixa massa óssea,
deformidades progressivas, perda da mobilidade e dor óssea crônica.
₋ Em 1979, Selene descreveu 4 tipos de acordo com as características clínicas (85-90% dos casos).
Com a descoberta de novos genes, essa classificação foi expandida. 85 a 90% são formas
dominantes com alterações dos genes COL1A1-cadeiaα1 do colágeno tipo 1 e COL1A2 –
cadeiaα2.
₋ Manifestações extra-esqueléticas: escleras azuladas, anormalidades dentárias, hiperelasticidade
cutânea, hipermobilidade articular, valvulopatia, invaginação basilar, perda auditiva prematura,
macrocefalia/hidrocefalia.
PROVA:

₋ Tipo I: Mais comum. Deficiência quantitativa do colágeno. Ausência de deformidades ósseas.

Fraturas vertebrais são típicas, fratura de ossos longos, osteoporose.
₋ Tipo II: Letal no período perinatal devido múltiplas fraturas de costelas levando à insuficiência
respiratória. Múltiplas fraturas e deformidades. Mutação com alteração da estrutura do colágeno.
₋ Tipo III: Forma mais grave em crianças que sobrevivem ao período neonatal. Paciente com baixa
estatura, deformidades. Fáscies triangular, dentinogênese ruim.
₋ Tipo IV: Diversidade clínica. Deformidades leves a moderadas, baixa estatura. São independentes
(cadeirantes). Entre tipo I e III.

₋ Diagnóstico: fenótipo e história familiar. Estudos genéticos devem iniciar pelo sequenciamento dos
genes COL1A1 e COL1A2.

₋ Tratamento: Bifosfonato endovenoso nas formas graves da doença (criança com múltiplas fraturas,
deformidades dos ossos longos e desmineralização) e crianças com formas leves na presença de
duas ou mais fraturas vertebrais e/ou em ossos longos em um intervalo de um ano e Z-score de
coluna lombar ou corpo total sem cabeça ≤ -2,0.
Ingestão de cálcio e vitamina D.
Tratamento com pamidronato de 9,0 mg/kg/anual e ácido zolendrônico 0,1 mg/kg/anual.
 No seguimento, a dose anual dos bifosfonatos devem ser reduzidas pela metade da dose se Z-
score for ≥ -2,0. Deve interromper tratamento ao final da fase de crescimento.
HIPOFOSFATASIA

₋ Tipo raro de raquitismo e osteomalácia

₋ Redução da atividade da fosfatase alcalina tecidual não específica (TNSALP), principalmente em
fígado, osso e rim.
₋ Mutações no gene que codifica a enzima fosfatase alcalina localizado no 1p36
₋ Pode se expressar em qualquer fase da vida
o Intraútero: redução da mineralização óssea, polidrâmnio, membros curtos e deformados,
pode ser letal
o Forma infantil: herança autossômica recessiva, pode estar associada a hipercalcemia, IR e
aumento de pressão intracraniana
o Adulto: pode ter transmissão autossômica dominante, cálcio e fósforo NORMAIS,
deformidades raquíticas, osteoporose e perda precoce de dentes decíduos na infância
 Em geral, Ca, P, 25OHD, 1,25(OH)2D e PTH NORMAIS na fase juvenil e adulta. FA
BAIXA.
₋ Vitamina B6 (piridoxal 5´-fosfato) elevada → hidrolise extracelular insuficiente (BOM
MARCADOR DA DOENÇA)
₋ Tratamento: ainda não há tratamento estabelecido. Asfotase alfa (TNSALP recombinante) pode
ser usado para pacientes pediátricos com doença grave.