FARMACOLOGIA COLINÉRGICA
necessário que a acetilcolina seja liberada na fenda
CASO CLÍNICO I
Paciente DGB, 22 anos, solteiro, natural de Paracatu, foi
admitido no Hospital São Lucas com história de ingestão de
“chumbinho” após desentendimento familiar. O paciente foi
encontrado desacordado e encaminhado à unidade de
emergência. Apresentava pupilas puntiformes,
rebaixamento do nível de consciência, sialorreia intensa,
broncoespasmo e bradicardia. Paciente foi mantido em
dieta zero, com lavagem gástrica utilizando carvão ativado
por 24 horas e iniciado suporte com atropina intravenosa.
1. Correlacione o mecanismo de ação
carbamatos com os sintomas apresentados pelo
paciente.
Os compostos organofosforados e carbamatos são
inibidores da colinesterase, impedin- do
inativação da acetilcolina, permitindo assim,
a ação mais intensa e prolongada do me- diador
químico nas sinapses colinérgicas, a nível de
membrana pós-sináptica.
Os compostos organofosforados e carbamatos são
inibidores da colinesterase, impedindo a inativação
da acetilcolina, permitindo assim, a ação mais
intensa e prolongada do mediador químico nas
sinapses colinérgicas, a nível de membrana pós-
sináptica. A acetilcolina é sintetizada no neurônio a
partir da acetilcoenzima A e da colina. É inativada
por hidrólise sob ação da acetilcolinesterase, com
formação de colina e ácido acético que, por sua
vez, são reutilizados para formação da acetilcolina.
A acetilcolina é o mediador químico necessário
para transmissão do impulso nervoso em todas as
fibras pré ganglionares do SNA, todas as fibras
parassimpáticas pós-ganglionares e algumas fibras
simpáticas pós-ganglionares. Ainda é o transmissor
neuro-humoral do nervo motor do músculo estriado
(placa mioneural) e algumas sinapses interneurais
do SNC. Para que haja a transmissão sináptica é
sináptica e se ligue a um receptor pós-sináptico. Em
seguida, a Ach disponível é hidrolizada pela
acetilcolinesterase. Quando há a inibição da
acetilcolinesterase, ocorre um acúmulo de
acetilcolina na fenda, levando a uma
hiperestimulação colinérgica.
Há três tipos de colinesterase no organismo
humano: a) A Acetilcolinesterase: colinesterase
verdadeira, colinesterase específica ou eritrocitária
- encontrada no tecido nervoso, na junção
neuromuscular e nos eritrócitos. É sintetizada
durante a eritropoiese renovada de 60 a 90 dias e
dos
tem afinidade específica para a acetilcolina. b) A
Pseudocolinesterase: colinesterase inespecífica,
plásmatica ou sérica - hidrolisa vários ésteres, entre
eles a acetilcolina. Localiza-se principalmente no
a
plasma, fígado e intestinos. Sua síntese ocorre a
nível hepático e renovação se dá de 07 a 60 dias.
No SNC está presente em células gliais, mas não
em neurônios. Na superfície da colinesterase existe
um centro ativo para inativação da acetilcolina que
contém um sítio aniônico e um esterásico. A
inibição da colinesterase se dá através da ligação do
composto com o centro esterásico da enzima
diferindo apenas o tipo de ligação (fosforilação em
organofosforado ou carbamilação em carbamatos).
Tais substâncias são posteriormente hidrolisadas e
a enzima regenerada. A taxa de regeneração varia
de acordo com o composto. Se isso não ocorrer,
supõe-se que uma forma fosforilada muito estável
tenha sido produzida pela perda de um grupo alquil.
Tal fenômeno denomina-se “envelhecimento” da
enzima e quando ocorre, esta não mais se regenera.
Esse fato é importante na terapêutica, pois dele
depende a utilização ou não de oximas (reativação
da enzima). A efetividade das oximas é, então,
diretamente proporcional à precocidade de sua
administração e inversamente proporcional à taxa
de “envelhecimento” . Tal fenômeno ocorre com
alguns organofosforados. Os organofosforados são
ditos inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase,
enquanto os carbamatos são ditos inibidores
reversíveis (sofrem hidrólise in vivo em 12 a 48
horas). c) A Esterase Neuropática Alvo: “esterase
neurotóxica” ou (NTE) - a ação neurotóxica tardia
de alguns OF nos nervos periféricos é independente
da inibição da colinesterase, mas parece estar
intimamente relacionada à fosforilação de uma
esterase específica no tecido nervoso. Também no
caso da NTE, o “envelhecimento” da enzima, ou
seja, o estabelecimento de ligações covalentes
estáveis entre a enzima e o grupamento fosfato do
OF, provoca ataxia e agrava o desenvolvimento da
doença. A NTE pode ser também encontrada em
linfócitos periféricos humanos (ainda
estabelecidos como indicadores biológicos de
efeito), no fígado, em plaquetas, entre outros
tecidos. A função fisiológica dessa enzima é ainda
desconhecida bem como a cadeia de eventos que
culmina na polineuropatia em até 2 semanas após a
exposição ao OF. Parece que o efeito neurotóxico
ocorre pela inibição na produção da enzima mais
do que pela inibição de sua atividade (Hayes &
Laws, 1991), ou seja, parece interferir nos
processos de transporte axoplasmático, manutenção
e reparo da integridade das células nervosas (corpo
celular e axônio). A síndrome aparece após
exposições sucessivas mas não necessariamente
constantes dos O.F.. A presença de compostos
fosfinados ou carbamatos bloqueiam a reação. A
fosfotriesterase exógena parece ter um futuro
promissor no tratamento da intoxicação por agentes
anticolinesterásicos, testada hoje
experimentalmente.
Manifestações Clínicas
A intoxicação por inbidores da colinesterase têm
um quadro clínico característico
hiperestimulação colinérgica,. A maioria dos
carbamatos, em geral, não causam sintomatologia
exuberante a nível de sistema nervoso central
(SNC) entretanto, quando esses sinais estão
presentes, são considerados sinais de gravidade.
Ainda com relação à intoxicação por inibidores da
acetilcolinesterase, ambos os grupos levam à
hiperglicemia transitória até 05 vezes superior aos
valores normais, sendo contudo contra-indicado o
uso de Insulina. Há ainda relatos na literatura de
pancreatite com todo o cortejo de manifestações
abdominais, elevação da amilase sanguínea em
valores três ou mais vezes superiores aos normais, e
parotidite, ambas relacionadas à ingestão de
organofosforados e/ou carbamatos. Pode ainda
ocorrer arritmias cardíacas (fibrilação atrial e
ventricular) até 72 horas após a intoxicação.
Apesar da dificuldade em diferenciar o quadro
colinérgico agudo, em relação à classe do agente
etiológico, suspeita-se de intoxicação por
organofosforado quando o paciente é oriundo de
não área rural, tem exposição ocupacional, ou quando
apresenta sintomatologia importante de
acometimento do SNC (convulsões), ou quando a
atropinização é feita corretamente, sem melhora da
sintomatologia muscarínica. Contudo, alguns
carbamatos podem causar intoxicações graves, não
diferenciadas clinicamente dos organofosforados,
como é o caso do Aldicarb.
2. Descreva detalhadamente o mecanismo de ação
da atropina
A atropina é um agente antimuscarínico, uma vez que
antagoniza as ações semelhantes à muscarina da
acetilcolina e outros ésteres de colina. A atropina inibe
as ações muscarínicas da acetilcolina nas estruturas
inervadas pelos nervos colinérgicos pós-ganglionares e
nos músculos lisos que respondem à acetilcolina
endógena, mas não são tão inervados. Como com outros
apenas
agentes antimuscarínicos, a principal ação da atropina é
um antagonismo competitivo ou superável, que pode ser
superada aumentando a concentração de acetilcolina nos
locais receptores do orgão efetor (por exemplo, usando
de
agentes anticolinesterásicos que inibem a destruição
enzimática da acetilcolina). Os receptores
antagonizados pela atropina são as estruturas periféricas
que são estimuladas ou inibidas pela muscarina (isto é,
glândulas exócrinas e músculo liso e cardíaco). As
respostas à estimulação nervosa colinérgica pós-
ganglionar também podem ser inibidas pela atropina,
mas isso ocorre com menos facilidade do que com
respostas a ésteres de colina injetados (exógenos).

CASO CLÍNICO II
LM, estudante de medicina, 22 anos, 65Kg, apresentou em
principio dificuldades para pronunciar a letra “s” que se
acentuava quando a paciente falava durante um período
prolongado. Posteriormente, notou-se também dificuldades
para pronunciar outras sílabas. Há 2 meses, a paciente relata
ter começado a trabalhar como ajudante em um laboratório
de microbiologia, onde o uso do microscópio lhe exigia um
maior esforço visual e, ao final dos dias de trabalho, a
paciente diz ter apresentado visão dupla e muito cansaço.
Além disso a paciente relata estar com dificuldades para
respirar, mastigar e engolir normalmente. Durante o exame
clínico, o neurologista observou, além dos
anteriormente descritos, fraqueza nos músculos peri-
orbitários e uma ligeira ptose palpebral esquerda. O médico
teve a suspeita de Miastenia Gravis e para confirmação foi
realizado o teste de Edrofônio.
1. O que é Miastenia Gravis
A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune da
porção pós-sináptica da junção neuromuscular
caracterizada por fraqueza flutuante que melhora com o
repouso e piora com o exercício, infecções,
menstruação, ansiedade, estresse emocional e gravidez.
A fraqueza pode ser limitada a grupos musculares
específicos (músculos oculares, faciais, bulbares) ou ser
generalizada. A crise miastênica é definida por
insuficiência respiratória associada a fraqueza muscular
grave. A incidência da MG varia de 1-9 por milhão de
habitantes, e a prevalência de 25- 142 por milhão de
habitantes, havendo um discreto predomínio em
mulheres. A idade de início é bimodal, sendo os picos
de ocorrência em torno de 20-34 anos para mulheres e
70-75 anos para homens. Na maioria dos pacientes, a
MG é causada por anticorpos contra receptores de
acetilcolina (ACh). O papel desses anticorpos na
etiologia da MG foi claramente estabelecido nos anos
1970, quando a plasmaférese provou ser eficaz na sua
remoção e na consequente melhora funcional por mais
de 2 meses. Verificam-se também alterações anatômicas
bem estabelecidas, tais como aumento do tamanho da
junção neuromuscular e diminuição do comprimento da
membrana pós-sináptica. Por tratar-se de doença de
caráter autoimune, outras afecções de mesma natureza
podem coexistir em pacientes com diagnóstico de MG,
devendo ser rastreadas de forma racional, especialmente
hipo ou hipertiroidismo e doença do timo. Setenta por
cento dos pacientes têm hiperplasia de timo e
aproximadamente 10% têm timoma – com potencial
para comportamento maligno – sendo este mais comum
em pacientes entre 50 e 70 anos de idade. Entre outras
doenças possivelmente concomitantes, estão artrite
reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de
Sjögren, aplasia de células vermelhas, colite ulcerativa e
doença de Addison. As complicações clínicas mais
relevantes da MG são tetraparesia e insuficiência
sinais respiratória (crise miastênica). A mortalidade dos
pacientes com MG é extremamente baixa (1,7 por
milhão da população geral), graças aos avanços na área
da medicina intensiva. O tratamento da doença objetiva
o controle dos sintomas motores característicos, a
diminuição das exacerbações, o aumento do período em
remissão e o tratamento das crises miastênicas. O
comportamento da MG frente à gestação, a cirurgias de
grande porte e ao uso de anestésicos e outros
medicamentos será abordado a seguir em seções
específicas.
A história e os achados físicos dão usualmente as pistas
iniciais mais importantes para a definição da MG,
seguidos pelos exames complementares. Anamnese:
Uma história detalhada dos sintomas de fraqueza
muscular e fatigabilidade é imprescindível para o
esclarecimento de queixas vagas associadas à MG. É
importante inquirir sobre a progressão dos sintomas
miastênicos, que usualmente afetam os músculos
oculares na fase inicial mas tendem a generalizar-se
dentro de 2-3 anos após o diagnóstico. Anormalidades
oculares: Frequentemente há queixa de ptose palpebral,
visão borrada ou diplopia, particularmente após uma
sessão de leitura ou ao final do dia. O acometimento da
musculatura ocular externa estará presente em 90%-
95% dos casos em algum momento da doença. Uma
maneira de aumentar a sensibilidade da detecção desse
achado é pedir ao paciente que olhe para cima de forma
sustentada ou abra e feche ambos os olhos
 repetidamente. Após a manobra, oftalmoplegia
completa e nistagmo também podem ser vistos, embora
menos frequentemente. Quando a manifestação inicial
de uma síndrome miastênica for de origem ocular, a
hipótese de Síndrome de Eaton-Lambert é virtualmente
excluída. Anormalidades de musculatura bulbar e facial:
Um terço dos pacientes apresenta dificuldade de
mastigação e deglutição, podendo haver inclusive
emagrecimento associado. Regurgitação nasal de
líquidos ou sólidos pode resultar do acometimento dos
músculos faríngeos e palatais. Caso haja fraqueza
concomitante de língua, disartria e voz anasalada
podem sobrevir. Embora menos frequente, a fraqueza
facial pode ser detectada pedindo ao paciente que feche
os olhos contra resistência. Eventualmente, pode
apresentar um “sorriso canino” devido à falência da
musculatura do canto da boca e à retração labial.
Envolvimento apendicular: Fraqueza muscular dos
membros e do pescoço é encontrada em até 30% dos
pacientes, sendo que em apenas 3% destes o predomínio
é distal. Anormalidades respiratórias: Ocasionalmente
os pacientes podem apresentar-se com insuficiência
respiratória por fraqueza diafragmática e de músculos
respiratórios assessórios, configurando a crise
miastênica. Uma maneira eficaz de avaliar disfunção
respiratória à beira do leito é solicitar aos pacientes que
contem em voz alta até 20 após uma inspiração
máxima. Caso seja incapaz de realizar tal tarefa sem
interromper para respirar novamente, sua capacidade
vital forçada pode ser estimada em menos de um litro.
Demais partes do exame neurológico: Sensibilidade e
reflexos usualmente são normais.
Testes laboratoriais confirmatórios são essenciais
para o diagnóstico de MG. A ordem de realização é
sugerida a seguir:
Estudo eletroneuromiográfico: A estimulação elétrica
repetitiva, realizada durante a eletromiografia, é o teste de
escolha para avaliação de pacientes com potencial disfunção
da junção neuromuscular. É o método diagnóstico mais
resolutivo entre os disponíveis para o diagnóstico de MG,
variando a sensibilidade conforme o segmento anatômico e a
classe de doença segundo a classificação de Osserman e
Genkins. A técnica inicial recomendada é a da estimulação
repetitiva a 3-4 Hz. O estudo será positivo caso seja
registrado um decremento do potencial de ação muscular
composto evocado maior que 10% na comparação entre o
primeiro e o quarto ou quinto estímulo, apresentando 75%
de sensibilidad. As conduções neurais sensitiva e motora são
normais, enquanto que a eletromiografia pode
eventualmente demonstrar um padrão miopático
concomitante. Caso o estudo seja normal e ainda permaneça
a suspeita diagnóstica, recomenda-se a realização da
eletromiografia de fibra única, que apresenta uma
sensibilidade de 99%, excluindo virtualmente MG caso sua
análise seja normal. Análise laboratorial: O teste
imunológico mais comumente utilizado para o diagnóstico
de MG mede a quantidade de anticorpo antirreceptor de
ACh marcado por alfa-bungarotoxina (pesquisa de anticorpo
antimúsculo estriado). A sensibilidade do teste é de 50% na
MG ocular e 85% na MG generalizada. Outros exames:
Uma vez confirmado o diagnóstico, deve-se investigar a
ocorrência concomitante de outras doenças frequentemente
associadas com MG. Para tal, recomenda-se realização de
tomografia computadorizada de tórax para investigar
aumento de volume do timo e planejar intervenção cirúrgica,
se indicada. Hemograma, função renal e hepática,
eletrólitos, velocidade de eritrossedimentação, provas de
função tiroidiana e de atividade reumática são exames
necessários para excluir outras doenças.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Doenças que causam
fraqueza muscular sistêmica ou de nervos cranianos podem
ser confundidas com MG. Síndromes miastênicas congênitas
(não confundir com MG juvenil ou neonatal transitória) são
raras e de natureza não autoimune. A MG induzida por
fármacos tem sido associada a penicilamina, curare,
procainamida, quininas e aminoglicosídeos. Quando o
acometimento for proeminente, a MG pode ser confundida
com esclerose lateral amiotrófica. Lesões intracranianas com
efeito de massa ou lesões de tronco encefálico podem causar
achados oculares de nervos cranianos que mimetizam a
miastenia. Outras síndromes incluem a síndrome de Eaton-
Lambert, tiroideopatias, oftalmoplegia externa progressiva e
distrofia óculofaríngea.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos neste
Protocolo os pacientes que apresentarem três dos critérios
abaixo, sendo que pelo menos um deles deve ser baseado
nos achados a exames complementares (estudo Contraindicações
eletroneuromiográfico ou teste imunológico para anticorpo Pessoas com um bloqueio físico no intestino
(obstrução intestinal).
antirreceptor de ACh): - fraqueza adquirida de músculos Pessoas com um bloqueio físico no tracto urinário
voluntários, incluindo aqueles inervados por nervos (obstrução uretral).
Este medicamento não deve ser utilizado se é
cranianos; - flutuação e fatigabilidade; - resposta
alérgico a qualquer um dos seus ingredientes.
eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial Deve informar-se o médico ou farmacêutico se já
tiver tido anteriormente uma alergia.
muscular de pelo menos 10% após estimulação repetitiva a
Se já experimentou uma reacção alérgica
3-5 Hz; ou - melhora clínica objetiva após instituição de anteriormente, deve parar de usar o medicamento e
informar o médico ou farmacêutico imediatamente.
medicamentos anticolinesterásicos realizada em serviço
Efeitos Indesejáveis/Adversos
especializado; ou - eletromiografia de fibra única positiva
Obtenha ajuda médica de emergência se tiver
(com jitter médio maior que 20 microsegundos); ou - algum destes sinais de reacção alérgica: urticária,
concentração de anticorpos antirreceptores de ACh maior dificuldade em respirar, inchaço do rosto, lábios,
língua ou garganta.
que 1 nmol/L.
Informe imediatamente os cuidadores se tiver um
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Serão excluídos deste efeito colateral grave, tais como:
- Frequência cardíaca lenta;
Protocolo os pacientes que apresentarem: - outras formas de
- Dor no peito, pulso fraco, aumento da sudorese e
miastenia que não forem a MG (ver diagnóstico diferencial); tonturas;
- Sensação de que pode desmaiar;
ou - contraindicações ou efeitos adversos intoleráveis aos
- Respiração fraca ou superficial;
medicamentos indicados. - Urinar mais do que o habitual;
- Ataques (convulsões), ou
2. Como é realizado o teste de Edrofônio. Explique - Dificuldade em engolir.

farmacologicamente. Os efeitos secundários menos graves (alguns das

quais podem ser esperados, como parte de uma
O teste edrofônio usa a administração intravenosa de reacção positiva de teste) podem incluir:
- Olhos lacrimejantes, problemas de visão;
cloreto de edrofônio para aliviar muito brevemente - Mudanças na voz;
fraqueza em pessoas com miastenia gravis. A droga - Náuseas ligeiras, vómitos, diarreia, dor de
estômago;
bloqueia a degradação (destruição) da acetilcolina e, - Fraqueza, ou
aumenta temporariamente os níveis de acetilcolina na - Espasmos musculares.

junção neuromuscular. O Edrofónio age prolongando a acção da acetilcolina,

que é encontrado naturalmente no corpo. Ele faz isso
O Edrofónio às vezes é usado para reverter os efeitos de através da inibição da acção da enzima
certos medicamentos para evitar contrações musculares acetilcolinesterase.
durante procedimentos cirúrgicos. A acetilcolina estimula os receptores nicotínicos e
muscarínicos.
O Edrofónio age prolongando a acção da acetilcolina,
Quando estimulados, estes receptores têm uma
que é encontrado naturalmente no corpo. Ele faz isso
variedade de efeitos.
através da inibição da acção da enzima
acetilcolinesterase.
A acetilcolina estimula os receptores nicotínicos e
muscarínicos. CASO CLÍNICO III
Quando estimulados, estes receptores têm uma
variedade de efeitos.
Paciente de 84 anos, bastante ativa, com queixa de perda
3. Quais as possíveis reações adversas essa paciente involuntária de urina há anos, que se agravou há alguns dias
poderá apresentar após a realização do teste. e que, no momento, estava praticamente permanente, dia e
Explique porque essas reações poderão ocorrer. noite (“quando dá vontade tenho que sair correndo para o
banheiro, senão sai na roupa”), prejudicando sua vida social.
Nega quaisquer outros sintomas urinários, ginecológicos ou
em membros inferiores, períneo e região lombar. Para
tratamento foi prescrito 1 comprimido de oxibutinina 5 mg
de 12 em 12 horas.
1. Descreva detalhadamente o mecanismo de ação
desse fármaco.
Mecanismo de acção: a oxibutinina actua como um
antagonista competitivo da acetilcolina nos receptores
muscarínicos pós-ganglionares, resultando no
relaxamento do músculo liso da bexiga. Eefeito direto
na musculatura lisa e inibe a ação da acetilcolina.
Aumenta a capacidade de armazenamento da bexiga;
retarda o impulso motor que desencadeia na bexiga o
desejo de urinar.
O Cloridrato de Oxibutinina exerce seu efeito
antiespasmódico diretamente sobre o músculo liso e
inibe a ação muscarínica da acetilcolina sobre a
musculatura lisa. Não provoca bloqueio dos efeitos da
acetilcolina nas junções neuromusculares, nem nos
gânglios do sistema autônomo (efeitos antinicotínicos).
Não tem efeito sobre os músculos lisos dos vasos
sanguíneos. O Cloridrato de Oxibutinina diminui a
urgência e a frequência urinária, tanto nos episódios de
incontinência como nas fases de micção voluntária. A
droga reune características indispensáveis para qualquer
antiespasmódico: é um potente antiespasmódico com
atividade anticolinérgica-neurotrópica em diversos
órgãos e sistemas.
CASO CLÍNICO IV
Paciente do sexo masculino, 69 anos, tabagista de longa
data, apresenta tosse crônica há 2 anos, geralmente seca,
sendo algumas poucas vezes produtiva, mas sempre
associou ao cigarro e nunca procurou investigar. Relata
também que há 8 meses vem apresentando dispneia aos
moderados esforços, especialmente quando estava pegando
peso no trabalho. Essa dispneia vem piorando, e, nas últimas
2 semanas, está acontecendo, por vezes, até em repouso, o
impedindo de realizar suas atividades diárias, o que o levou
a se afastar da fábrica de cerâmica que trabalhava. Não tem
nada que ele faça que melhore o sintoma, chegou a diminuir
a quantidade de cigarros para 1 maço/dia, mas a dispneia
está cada vez pior. Após a realização de diversos exames o
paciente foi diagnosticado com doença pulmonar obstrutiva
crônica. Para tratamento foi prescrito brometo de tiotrópio
(inalação de duas doses uma vez ao dia).
1. Descreva detalhadamente o mecanismo de
ação desse fármaco.
O brometo de tiotrópio é um anticolinérgico
de longa ação que apresenta afinidade similar
pelos subtipos de receptores muscarínicos M1
a M5. Quando administrado por inalação, é
seletivo para o brônquio, levando à
broncodilatação. Seu efeito broncodilatador
dura mais de 24 horas1,14.
O Tiotrópio é um antagonista do receptor
muscarínico, frequentemente referido como
um agente antimuscarínico ou anticolinérgicos.
Apesar de não apresentar selectividade para
receptores muscarínicos específicos, em
aplicação tópica actua principalmente nos
receptores muscarínicos M3 localizados nas
vias aéreas para produzir relaxamento da
musculatura lisa, produzindo assim um efeito
broncodilatador.
2. Cite outro fármaco com o mesmo
mecanismo de ação.
salmeterol e o formoterol
salbutamol, fenoterol e terbu- talina.