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com

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Mesa 2. Cont.

Nome do Composto / Químico

S/N Fonte Vírus (s) Affectado Modo de inibição proposto Ensaio Usado Ref.
Estrutura

11 Naringenin Frutas cítricas, como toranja, DEN-1 a -4 [106]

bergamota e tomate - Impede o ciclo de replicação DENV - Ensaio de tempo de adição

12 Pinocembrina Mel, chá e vinho tinto ZIKV [107]

- Inibe os processos de pós-entrada do - Tempo de adição e
ciclo de vida viral ensaios de tempo de
- Inibe a produção de RNA viral e a síntese remoção, qRT-PCR e
de proteínas do envelope mancha ocidental

Quercetina Bauhinia longifolia folhas, chá, DEN-2 [108]

13
maçã, cebola e tomate - Inibe a replicação viral - Unidade formadora de focos

intracelular, mas não a fixação ensaio de redução, qRT-PCR

viral e os processos de entrada

MAYV * [82]
- Atividade virucida observada - Rendimento de vírus

ensaio de inibição

14 Quercetagetina Folhas de Eriocaulon espécies. CHIKV [95]

- Inibe a ligação viral às células - Ensaio de tempo de adição,
hospedeiras ensaio de inativação
- Possui potente neutralizante effect
contra extracelular
Partículas de CHIKV
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Mesa 2. Cont.

Nome do Composto / Químico

S/N Fonte Vírus (s) Affectado Modo de inibição proposto Ensaio Usado Ref.
Estrutura

15 Quinina Árvore de quina DEN-1 a -4 [109]

- Inibe a replicação viral reduzindo - Internalização de vírus
o RNA de DENV e a síntese de ensaio, unidade formadora de
proteína viral foco (FFU) ensaio RT-PCR em
tempo real, western blot

16 Resveratrol Uva e amendoim ZIKV [110]

- Inibe a ligação viral às células
hospedeiras
- Atividade virucida observada
- Pré-tratamento e
ensaio pós-tratamento,
ensaio de formação de foco,
qRT-PCR, anti-adsorção e
ensaio de inibição de
internalização de vírus

17 Flavonóide sintético da biblioteca DEN-1 a -4 [111]

derivada de flavonóide - UMAffects a síntese da proteína - Pré-tratamento,
viral e do RNA tempo de adição, e
ensaios de tempo de
remoção, qRT-PCR e
mancha ocidental

* denota arbovírus que não circula atualmente na Ásia.

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Tabela 3. Lista de extratos vegetais que exibiu atividade antiviral contra arbovírus

Extrato vegetal (ativo Vírus (s)

S/N Fonte Modo de Inibição Ensaio Usado Ref.
composto) UMAffectado

Aphloia theiformis DEN-1 a -4 - Formação de focos

1 Aphloia theiformis [81]
extrair - Inibe viral ensaio de imunodetecção,
anexo para ensaio de inativação de vírus

celulas hospedeiras

ZIKV
- Inibe viral
anexo para
celulas hospedeiras

2 Extratos de cogumelosˆ L. rhinocerotis, P. DEN-2 [112]

giganteus, H. - Inibe viral - Estudos de tempo de adição,
Erinaceus e S. apego e ensaio de redução de placa e
comuna entrada para RT-qPCR
celulas hospedeiras

Psiloxylon mauritianum Partes aéreas de DEN-1 a -4

3 - Ensaio de tempo de adição [113]
extrair Psiloxylon
- Inibe viral
mauritianum
anexo para
celulas hospedeiras

ZIKV
- Inibe viral
anexo para
celulas hospedeiras

Complexo de silimarina Sementes de Silybum CHIKV [114]

4 marianum (Leite
(Silybin) - Antiviral in vitro - Tempo de adição e
cardo)
atividade observada estudos de tempo de
- Inibe remoção, qRT-PCR e
pós-entrada mancha ocidental

estágios de viral
ciclo de replicação

MAYV * [115]
- Antiviral in vitro - - Placa redução
atividade observada ensaio, medindo
- Protetora produção de espécies
effect contra reativas de oxigênio de MAYV
induzido por vírus células infectadas antes e depois do
estresse oxidativo tratamento com silimarina

* denota arbovírus não circulando atualmente na Ásia. ˆ denota composto ativo não relatado na literatura.

4.1. Compostos Naturais Antivirais

4.1.1. Curcumina

A curcumina é um pigmento amarelo presente na cúrcuma, uma especiaria amplamente usada em todo
o mundo, e na medicina tradicional asiática e africana para tratar uma ampla gama de doenças por mais de
4000 anos. Foi demonstrado que exibe antioxidantes, antiinflamatórios, antimicrobianos e anticancerígenos eff
ects [94,116] Além disso, a segurança, tolerabilidade e não toxicidade da curcumina em altas doses estão bem
estabelecidas em vários modelos humanos e animais [116-119] Além de ser capaz de inibir DENV, JEV, ZIKV e
CHIKV [97-99], foi relatado que a curcumina exibe atividade antiviral de amplo espectro contra vários vírus
envelopados, incluindo vírus da influenza PR8, vírus da vacínia, vírus da pseudo-raiva, vírus da doença de
Newcastle [98], HCV [120], e vírus da imunode fi ciência humana (HIV) [121] Em contraste, o enterovírus não
envelopado-A71 (EV-A71) permaneceu umffafetado pelo tratamento com curcumina [98] Em geral, os
mecanismos específicos pelos quais a curcumina exerce sua ação antiviralffefeitos contra arbovírus não são
bem compreendidos (consulte a Tabela 2), mas foi proposto que o composto inibe a ligação do vírus às células
hospedeiras [99]
Embora a curcumina seja segura efficurioso, não é um agente terapêutico aprovado devido à sua baixa
biodisponibilidade, baixa solubilidade aquosa e complicações com a administração de drogas, que são
desafios que ainda precisam ser superados [94,116] Para melhorar a estabilidade da curcumina no plasma
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pH, Balasubramanian e colaboradores (2019) geraram quatro análogos de monocetona sintéticos de

curcumina (curcuminóides) e os testaram quanto à sua atividade anti-DENV [97] Três dos quatro
curcuminóides sintéticos - ou seja, os análogos acíclicos, ciclopentanona e ciclohexanona da curcumina -
mostraram possuir melhores atividades antivirais com estabilidade melhorada em comparação com a
curcumina nativa [97] Modi fi cações na estrutura química é uma das muitas estratégias que podem ser
empregadas para melhorar a biodisponibilidade da curcumina [116]

4.1.2. Galato de epigalocatequina (EGCG)

Galato de epigalocatequina (EGCG) é um flavonóide abundante no chá verde e demonstrou possuir

potente atividade antiviral contra HIV, vírus da influenza, vírus herpes simplex (HSV) e HCV [92,101,122,123]
Um virucida direto effO efeito de EGCG foi observado contra DENV, CHIKV, WNV e ZIKV, mas seu mecanismo
específico não é bem compreendido (consulte a Tabela 2) [92,100,101] Três estudos sugeriram coletivamente
que EGCG exerce sua ação antiviral effect nos estágios iniciais da replicação viral, possivelmente ligando-se
diretamente à partícula viral para inibir a fixação da célula hospedeira [92,100,101] Carneiro e colegas (2016)
sugeriram que o mecanismo antiviral pelo qual EGCG exerce sobre o ZIKV (e possivelmente outros arbovírus)
poderia ser o mesmo que o HIV, conforme relatado em um estudo anterior [123] Nesse estudo, foi
estabelecido que o EGCG poderia destruir e desestabilizar os fosfolipídios do envelope viral, levando à
destruição do vírus [123] Apesar de ser um composto natural, o EGCG pode ser tóxico para várias linhagens
celulares em concentrações mais elevadas, mas é considerado seguro para uso em indivíduos saudáveis [101,
124] Além disso, um estudo em ratos mostrou que EGCG pode facilmente cruzar a barreira placentária e se
espalhar para tecidos fetais, como cérebro, olhos e coração [125] Juntos, esses estudos mostram que EGCG é
um candidato antiviral potencial capaz de inibir vários arbovírus e seria especialmente útil para tratar ou
prevenir arbovírus neuroinvasivos como JEV, WNV e ZIKV.

4.1.3. Pinocembrina

A pinocembrina é uma flavanona abundante na própolis, mel, chá e vinho tinto. Amplamente estudado por seu
papel em doenças neurodegenerativas e acidente vascular cerebral isquêmico, possui propriedades neuroprotetoras,
antioxidantes, antiinflamatórias e também antimicrobianas.ffects [126,127] Foi demonstrado que é capaz de cruzar a
BBB por causa de seu baixo peso molecular e boa lipossolubilidade em um modelo in vitro usando células endoteliais
microvasculares de cérebro de rato em cultura (BMECs) [127,128] Recentemente, Lee e colegas (2019) relataram que
a pinocembrina é capaz de inibir a infecção por ZIKV em linhagens de células JEG-3 de placenta humana e hepatoma
humano Huh7. O estudo determinou que a pinocembrina atua nos processos de pós-entrada do ciclo de replicação
do ZIKV, mas seu mecanismo exato ainda precisa ser estudado [107] A atividade antiviral de amplo espectro da
pinocembrina também foi investigada no mesmo estudo usando DEN-2, CHIKV e EV-A71; foi demonstrada inibição
significativa contra DEN-2 e CHIKV [107]
Um ensaio clínico de fase I para pinocembrina como um novo agente neuroprotetor não relatou nenhum efeito adverso
ffefeitos quando 120 mg / dia de pinocembrina foi administrado por via intravenosa a 58 adultos saudáveis por 5 dias, o que
sugere que a pinocembrina é segura e bem tolerada [129] Em relação ao uso da pinocembrina como um medicamento
antiviral, mais estudos precisam ser feitos para validar sua capacidade de reduzir os sintomas neurodegenerativos e
associados ao ZIKV.ffefeitos, bem como para avaliar sua segurança para uso em mulheres grávidas [126]

4.1.4. Quinino / Sulfato de Quinino

Quinino é um composto natural extraído da casca da árvore Cinchona e é um importante agente antimalárico que tem
sido usado para tratar a malária desde 1600 [130] Foi demonstrado que exerce atividade antiviral no HSV [131], gripe [132], e
DENV [109] Um estudo procurou redirecionar quatro drogas como candidatos a drogas anti-DENV, investigando sua
atividade antiviral em todos os quatro sorotipos de DENV [109] O reaproveitamento de medicamentos é uma estratégia que
usa medicamentos estabelecidos para tratar doenças que carecem de tratamentos terapêuticos específicos, pois é um
método mais rápido e de maior custoffabordagem eficaz em comparação com a descoberta e desenvolvimento de
medicamentos de novo [133] Dos quatro medicamentos examinados, a quinina diminuiu acentuadamente a replicação do
DENV ao inibir a replicação do RNA do DENV, a síntese de proteínas e a produção de vírus
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visando os fatores do hospedeiro; no entanto, seu mecanismo antiviral específico não pôde ser determinado [109]
Como a quinina é relatada como atuando nas células hospedeiras em vez de diretamente sobre o vírion, a resistência
ao composto pode ser minimizada [131]
O effOs efeitos da quinina no corpo humano são bem estudados, uma vez que é usada há anos, principalmente
para o tratamento da malária. Foi relatado que o quinino produz o lado e leve a graveffefeitos em concentrações
terapêuticas no tratamento da malária [130] Os sintomas leves incluem dor de cabeça, náusea e zumbido; enquanto o
lado e mais severoffOs efeitos colaterais incluem vertigem, vômito, perda de visão e perda auditiva acentuada [130]
Identificar a quinina como um medicamento antiviral é um bom ponto de partida, mas mais avaliação e calibração
para otimizar a dose e a duração do tratamento para minimizar a exposição prolongada e seu lado associado.ffOs
efeitos colaterais devem ser realizados antes que possa ser prescrito para tratar infecções virais.

4.1.5. Outros compostos antivirais potenciais contra arbovírus

Outros compostos naturais que foram relatados para exibir atividades antivirais, bem como os ensaios
realizados para determinar o modo de ação proposto foram resumidos na Tabela 2. Uma visão geral dos
compostos que podem inibir a diffarbovírus diferentes são fornecidos na Tabela 4.

Tabela 4. Visão geral dos compostos naturais que podem inibir a diffarbovírus erent

Tipo de inibidores Compostos Naturais Antivirais 1

Inibidores DENV Baicaleína, curcumina, delfinidina, EGCG, honokiol, naringenina, quercetina, quinino e ST081006
Inibidores de JEV Baicalein, curcumin e kaempferol
Inibidores de WNV Delphinidina e EGCG
Inibidores de ZIKV Curcumina, delfinidina, EGCG, isoquercitrina, pinocembrina e resveratrol
Inibidores de CHIKV Baicalein, curcumin, EGCG, fi setin, harringtonine e quercetagetina
Inibidor MAYV Quercetina
1 Consulte a Tabela 2 para referências para os respectivos compostos.

4.2. Extratos vegetais antivirais

4.2.1. Psiloxylon mauritianum Extrair

Uma planta medicinal indígena onipresente nas Ilhas Reunião e Maurício,

Psiloxylon mauritianum é amplamente utilizado na medicina tradicional entre a população local para
disenteria e doenças infecciosas comuns [113] Dado o alto teor de polifenóis presentes emP. mauritianum
extrato, um estudo avaliou sua capacidade de inibir infecções por ZIKV e DENV [113] Os dados mostraram que
P. mauritianum extrato foi capaz de inibir a ligação do ZIKV à superfície da célula hospedeira e foi capaz de exercer
atividade antiviral contra quatro sorotipos de DENV [113] O extrato da planta apresentou baixa toxicidade e não
exerceu efeito genotóxico effect em linhas de células primárias humanas testadas [113] No entanto, mais trabalho
precisa ser feito para identificar os compostos ativos responsáveis pela atividade antiviral do extrato da planta e
para investigar seu potencial para ser um agente anti-aviviral.

4.2.2. Complexo silimarina

Silymarin é um complexo extraído do cardo leiteiro (Silybum marianum) sementes, e seu principal composto
ativo é silibina [134] Devido às suas atividades antioxidante, antiinflamatória, anti-brótica e hepatoprotetora, é usado
como tratamento de suporte para doenças hepáticas crônicas, carcinoma hepatocelular e cirrose hepática [134] Em
um estudo de toxicidade de dois anos de silimarina realizado em camundongos, nenhum lado adverso effefeitos
foram relatados [135] Mesmo em humanos, é um composto bem tolerado após uso prolongado e em altas doses,
com o lado mais comum effefeitos sendo dor de cabeça e coceira [136] A silimarina demonstrou inibir o HCV tanto in
vitro quanto in vivo ao inibir a entrada viral, a síntese de RNA e a expressão da proteína viral (consulte a Tabela3) [137
] Em um estudo conduzido por Lani e colaboradores (2015), a silimarina demonstrou atividade antiviral in vitro
significativa contra o CHIKV, suprimindo os estágios pós-entrada do ciclo de replicação do CHIKV e inibindo a morte
celular induzida pelo CHIKV [114] Além disso, foi relatado recentemente que a silimarina é capaz de inibir MAYV, que
é um alfavírus como o CHIKV, suprimindo
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Replicação de MAYV e atenuação do estresse oxidativo induzido por MAYV causado por infecção por MAYV [115] Isso
sugere que pode haver potencial na silimarina para ser uma droga antiviral de amplo espectro, mas sua atividade
contra outros vírus precisará ser investigada mais detalhadamente.

4.2.3. Outros extratos de plantas antivirais potenciais contra arbovírus

Mesa 3 lista dois outros extratos de plantas que foram relatados para exibir atividade antiviral contra
arbovírus, bem como os ensaios realizados para determinar o modo de ação proposto. Aphloia theiformis,
uma planta indígena comestível de La Réunião, bem como extratos de cogumelos derivados de cada um dos
quatro cogumelos culinários e medicinais, Lignosus rhinocerotis, Pleurotus giganteus, Hericium erinaceus e
Schizophyllum commune. Uma visão geral dos extratos de plantas que podem inibir a diffarbovírus diferentes são
fornecidos na Tabela 5.

Tabela 5. Visão geral dos extratos de plantas que podem inibir a diffarbovírus erent

Tipo de inibidores Extratos vegetais antivirais 1

Inibidores DENV Aphloia theiformis extrato, extratos de cogumelos e Psiloxylon mauritianum extrair
Inibidores de ZIKV Aphloia theiformis extrair e Psiloxylon mauritianum extrair
Inibidores de CHIKV Complexo de silimarina
Inibidor MAYV Complexo de silimarina
1 Consulte a Tabela 3 para referências para os respectivos compostos.

5. Conclusões

Para resolver a atual falta de antivirais contra arbovírus, grande effTêm sido feitos esforços para pesquisar
potenciais compostos antivirais contra arbovírus aplicando várias abordagens, desde o reaproveitamento de drogas
até a triagem de diffbibliotecas erent de compostos bioativos, bem como produtos naturais. Em particular, os
polifenóis - que são compostos de ocorrência natural presentes em uma ampla gama de frutas, vegetais e partes de
plantas (raízes, cascas, folhas e flores) - têm ganhado cada vez mais interesse medicinal, pois demonstraram possuir
vários benefícios à saúde e amplos espectro de atividades antivirais em vários estudos. Triagem de produtos naturais
para descobrir novos antivirais offmais uma vezffialternativa eficiente e econômica aos processos tradicionais de
descoberta de medicamentos que envolvem o desenvolvimento de candidatos a medicamentos a partir do zero, o
que pode ser ineffieficiente e caro. Além disso, as estruturas químicas dos novos compostos identificados para exibir
atividade antiviral podem ser utilizadas como um scaffantigo para projetar derivados de drogas semi-sintéticos ou
sintéticos de modo a otimizar sua estabilidade, ou para aumentar sua potência antiviral. Ao desenvolver antivirais
contra arbovírus, o tratamento terapêutico pode ser disponibilizado para pacientes infectados para acelerar a
eliminação viral e reduzir a gravidade da doença [138] Outras aplicações para o desenvolvimento de medicamentos
anti-arbovirais incluem o tratamento profilático ou profilático pós-exposição precoce para pessoas que vivem em
áreas endêmicas de arbovírus onde as vacinas contra os arbovírus ainda não estão disponíveis, ou para viajantes que
visitam países com surtos em andamento [138]
Descobriu-se que muitos candidatos antivirais inibem a replicação viral usando abordagens in vitro, e
apenas alguns foram testados in vivo. Isso indica o difficulty em traduzir os resultados experimentais para
humanos e em completar todo o processo de desenvolvimento de drogas [139] No entanto, uma avaliação
cuidadosa deve ser realizada para compreender o effieficácia, tolerabilidade e segurança do medicamento,
observando qualquer lado adverso effects, ou lado effefeitos associados à exposição de longo prazo antes de
usá-los na prática clínica. As populações-alvo para receber terapia antiviral incluirão crianças, idosos e
pacientes com doenças pré-existentes, bem como mulheres grávidas (risco de infecção pelo ZIKV) que vivem
em áreas endêmicas, pois são especialmente vulneráveis às manifestações graves de doenças arbovirais.
Além disso, trabalhos adicionais são necessários para descobrir os mecanismos de inibição dos candidatos
antivirais, a fim de elucidar o hospedeiro ou os receptores virais envolvidos na supressão da infecção.ff
ectivamente, bem como examinar a possibilidade de terapias combinadas envolvendo outros compostos
naturais ou antivirais estabelecidos.
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A baixa biodisponibilidade de polifenóis no organismo é um dos vários fatores que dificultam o

desenvolvimento de antivirais a partir de compostos naturais. Pode ser atribuído a ineffiabsorção eficiente no
intestino, baixa solubilidade em água, alta taxa de metabolismo, rápida eliminação sistêmica e continua sendo um
desafio enfrentado por muitos [97,101,108,114,137] Estratégias para aumentar a biodisponibilidade de compostos
têm sido empregadas com base nas mudanças na formulação do medicamento ou na modificação da estrutura
química. As formulações de fármacos à base de nanopartículas, micelas e lipossomas que encapsulam o fármaco nas
partículas têm tido sucesso em melhorar a biodisponibilidade [140-144] Devido ao seu pequeno tamanho e
permeabilidade, as nanopartículas podem melhorar a entrega às barreiras da membrana, enquanto as micelas e os
lipossomas podem conter a hidrofobicidade, pois podem transportar moléculas hidrofílicas e hidrofóbicas [94,116]
Além disso, as modificações na estrutura química também podem melhorar a biodisponibilidade adicionando
complexos que são altamente solúveis em água para aumentar a solubilidade aquosa e a absorção no trato
gastrointestinal, ou pela remoção de frações químicas para aumentar a estabilidade da molécula [94,97,145] Por
exemplo, a curcumina A, um análogo da curcumina foi sintetizado removendo o
β-porção dicetona da curcumina para melhorar a estabilidade, pois sua presença a torna propensa a decomposição
em pH fisiológico [145] Foi relatado que a curcumina A resiste à rápida degradação enquanto retém a atividade
antiviral da curcumina contra a infecção por HIV-1 em cultura de células T linfoblastóides e células mononucleares de
sangue periférico [145] Foi demonstrado que melhorou a estabilidade no soro por até 24 h em comparação com a
curcumina, que é degradada pela metade em 10 h [145]
Espera-se que os compostos naturais tenham boa tolerabilidade e lado e mínimoffects, que são características
desejáveis para tratamento terapêutico e profilático. Além do desenvolvimento de vacinas, medicamentos para
profilaxia, profilaxia pós-exposição e tratamento devem ser desenvolvidos para prevenir e mitigar a gravidade das
doenças arbovirais. Como os produtos naturais fornecem uma fonte rica de diversidade química e atividades
farmacológicas, podem potencialmente limitar a resistência antiviral, e também offer fl exibilidade de uso em outros
tratamentos, incluindo câncer, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e diabetes [91,126,146] Com
uma abundância de produtos naturais para triagem de novos compostos antivirais, é altamente otimista que os
produtos naturais continuarão a desempenhar um papel importante na contribuição para o desenvolvimento de
medicamentos antivirais e na redução da carga de infecção que afeta milhões em todo o mundo.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Agradecimentos: Agradecemos o apoio do NUHS Seed Fund (NUHSRO / 2020/010 / RO5 + 5 / Seed-Ago / 08) concedido a
Chee Keng Mok. Devido às limitações de espaço, pedimos desculpas por não poder incluir todos os estudos que foram
relatados.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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