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com

Contracepção masculina
John K. Amory, MD, MPH
Centro de Pesquisa em Reprodução e Contracepção, Departamento de Medicina, Universidade de Washington, Seattle,
Washington

Embora os anticoncepcionais femininos sejam muito eficazes na prevenção da gravidez indesejada, algumas mulheres não podem usá-los por causa
de problemas de saúde ou efeitos colaterais, deixando alguns casais sem opções anticoncepcionais eficazes. Além disso, muitos homens desejam
assumir responsabilidade ativa pelo planejamento familiar. Portanto, há uma grande necessidade de contraceptivos masculinos para prevenir
gravidezes indesejadas, das quais 80-90 milhões ocorrem anualmente. Atualmente, as opções eficazes de contraceptivos masculinos são os
preservativos e a vasectomia, que não são ideais para todos os homens. Portanto, esforços estão em andamento para desenvolver novos
contraceptivos masculinos. Este artigo faz uma breve revisão das vantagens e desvantagens dos preservativos e vasectomias e, em seguida, discute
a pesquisa direcionada ao desenvolvimento de novos métodos de contracepção masculina. (Fertil Steril 2016; 106: 1303–9.
Palavras-chave: Espermatogênese, testículos, preservativos, vasectomia, gravidez indesejada, espermatozóides, novos contraceptivos masculinos

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fertilidade-e-esterilidade / posts / 12470-22685

VISÃO GERAL DO MACHO produção de esperma e mantém a função Esta última categoria de anticoncepcionais,

REPRODUTIVO
FISIOLOGIA
A produção de espermatozoides maduros nos
testículos humanos leva 72 dias (1). Após a
puberdade, a produção de espermatozoides é
contínua e ocorre em quatro fases distintas: 1)
uma fase mitótica em que as células-tronco, as
espermatogônias, dão origem aos
espermatócitos diplóides; 2) uma fase meiótica
na qual os espermatócitos dobram seu
complemento cromossômico e passam por dois
ciclos de divisão celular resultando em
espermátides haplóides; 3) espermiogênese, que
envolve a condensação nuclear das espermátides
e a formação do flagelo; e 4) espermiação, que
envolve a liberação dos espermatozóides no
lúmen tubular(2). O armazenamento e posterior
maturação dos espermatozoides ocorrem no
epidídimo. Os espermatozoides aspirados da
cauda do epidídimo são capazes de fertilizar um
óvulo in vitro(3). Os testículos também sintetizam
testosterona, um hormônio esteróide. A
testosterona é necessária para
sexual, bem como a massa muscular e óssea
(4). A testosterona é produzida pelas células
de Leydig no interstício dos testículos quando
estimulada pelo LH. A produção de
espermatozoides ocorre nos túbulos
seminíferos, onde os espermatozoides são
nutridos por células de Sertoli estimuladas
por FSH e altas concentrações de
testosterona intratesticular (Figura 1A) (5).
Dada a fisiologia da produção de esperma,
um contraceptivo masculino pode funcionar
de várias maneiras:
1. Impedindo que os espermatozoides cheguem
ao óvulo por meio de barreiras físicas
(preservativos, vasectomia e métodos
experimentais de oclusão do vaso).
2. Ao prevenir a produção de
esperma (experimental hormonal e
métodos não hormonais).
3. Matando ou inibindo a função do
esperma ou a capacidade do esperma
de se ligar ao óvulo após a ejaculação
(espermicidas, agentes antimotilidade
experimentais).
como os espermicidas, geralmente se destina ao
uso intravaginal pela mulher e, portanto, são
considerados mais apropriadamente como
anticoncepcionais femininos, portanto não serão
discutidos mais adiante nesta revisão. Em vez
disso, o presente artigo irá descrever a eficácia
dos métodos existentes de contracepção
masculina e, em seguida, discutir a pesquisa
direcionada ao desenvolvimento de novos
métodos de contracepção masculina que
funcionam inibindo a produção de
espermatozóides ou impedindo que os
espermatozoides cheguem ao trato reprodutivo
feminino.
DISPONÍVEL ATUALMENTE
CONTRACEPTIVO MASCULINO
MÉTODOS
Vasectomia
A vasectomia é uma cirurgia ambulatorial
simples realizada sob anestesia local, na qual o
canal deferente é interrompido cirurgicamente
bilateralmente por meio de uma pequena incisão
escrotal. Existem 500.000

Recebido em 28 de junho de 2016; revisado em 4 de agosto de 2016; aceito em 17 de agosto de 2016; publicado online vasectomias realizadas nos Estados
24 de setembro de 2016. Unidos anualmente e em todo o mundo>
JKA recebeu financiamento para pesquisa da Clarus Therapeutics. Apoiado peloEunice Kennedy Shriver
Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano
50 milhões de homens foram submetidos
mento, uma divisão do Instituto Nacional de Saúde por meio do acordo cooperativo U54 HD04245 e ao procedimento (6), embora existam
K24 HD082231 (JKA).
diferenças culturais significativas na
Pedidos de reimpressão: John K. Amory, MD, MPH, University of Washington, Box 356429, 1959 NE Pacific
St., Seattle, Washington 98195 (e-mail: jamory@u.washington.edu) aceitabilidade deste procedimento em
diferentes ambientes. As vasectomias são
Fertility and Sterility® Vol. 106, No. 6, novembro de 2016 0015-0282 / $ 36,00
Copyright © 2016 American Society for Reproductive Medicine, publicado pela Elsevier Inc.
altamente eficazes, com uma taxa de falha
http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.036 <1% e uma baixa taxa de complicações

VOL. 106 NO. 6 / NOVEMBRO 2016 1303

VIEWS AND REVIEWS

FIGURA 1

(UMA) Função normal do eixo hipotálamo-hipófise-testicular, com FSH e LH estimulando os testículos a produzirem esperma e testosterona, e testosterona
fornecendo regulação de feedback da produção de FSH e LH na pituitária. (B) Supressão da produção de FSH e LH por andrógenos e progestágenos
administrados exogenamente, o que reduz as concentrações de FSH e LH, privando os testículos dos sinais necessários para a produção de espermatozoides
e levando à contracepção.
Amory. Contracepção masculina. Fertil Steril 2016.

(tabela 1) (7, 8). A '' técnica sem bisturi '', desenvolvida na China
(9) que se baseia em uma única punção mediana na rafe
escrotal com o uso de tesoura, foi amplamente adotado (10,
11). As desvantagens da vasectomia incluem um retardo no
início da azoospermia de 3-4 meses, dor pós-operatória e
infecções raras. Embora a maior parte da dor pós-operatória
remova rapidamente, 10% a 15% dos homens experimentam
desconforto testicular crônico(12). Em um estudo com esses
homens, 27 de 33 tiveram alívio de seu desconforto após a
reversão da vasectomia(13).
As vasectomias são mais apropriadas para homens que não desejam
fertilidade futura. No entanto, 3% a 5% dos homens com vasectomias
eventualmente solicitam a reversão, geralmente por causa de um novo casamento
(14). Por esse motivo, alguns urologistas recomendam o congelamento de uma
amostra de sêmen antes do procedimento. Vasectomia
a reversão, ou vasovasostomia, restaura a fertilidade na maioria
dos casos; no entanto, as taxas de gravidez variam de 50% a 75%
dependendo do tempo entre a vasectomia e a vasovasostomia por
dois motivos. Em primeiro lugar, em alguns homens a
vasovasostomia é incapaz de restaurar a patência do canal,
especialmente se> 8 anos se passaram desde a vasectomia original
(15). Em segundo lugar, 20% a 30% dos homens permanecem inférteis,
apesar da permeabilidade restaurada dos vasos, conforme documentado
por técnicas de imagem, provavelmente devido à presença de anticorpos
anti-espermatozoides(16). Por essas razões, a vasectomia não pode ser
recomendada como um método anticoncepcional verdadeiramente
reversível. A vasectomia é segura em termos de saúde masculina geral.
Relatórios de associações entre vasectomia e doença cardiovascular e câncer
de próstata relatados pela primeira vez na década de 1980 provaram ser
incorretos(17, 18). Em resumo, a vasectomia é

1304 VOL. 106 NO. 6 / NOVEMBRO 2016


TABELA 1
Porcentagens de casais que usam anticoncepcionais masculinos e eficácia
desses métodos na prevenção de gravidez indesejada (20, 21).
Ano
Gravidez indesejada
Método 1992 1995 2002 2008 taxa por ano (%)
Vasectomia 11 11 9 10 0,1
Preservativos 12 20 18 16 15-20
Cancelamento 2 3 4 5 25-30
Total 25 34 31 31
Amory. Contracepção masculina. Fertil Steril 2016.
altamente eficaz e muito seguro. As principais desvantagens são o
desconforto testicular crônico em alguns homens e a incapacidade da
vasovasostomia de restaurar a fertilidade de forma confiável em todos os
casos, quando desejado.
Preservativos
Os preservativos, originalmente feitos de intestino de animal, têm sido
usados para contracepção e como proteção contra infecções
sexualmente transmissíveis por várias centenas de anos. Desde 1920, a
maioria dos preservativos é feita de látex. Os preservativos de látex são
únicos entre os anticoncepcionais, pois protegem contra muitas
doenças sexualmente transmissíveis, incluindo o vírus da
imunodeficiência humana. Os preservativos são relativamente livres de
efeitos colaterais. A principal desvantagem dos preservativos é sua
eficácia contraceptiva marginal, que resulta principalmente do uso
impróprio ou inconsistente ou quebra, que ocorre em até 4% dos casos
(19). As taxas de gravidez para casais que usam preservativos como
único meio de contracepção se aproximam de 15% a 20% ao ano(20),
embora as taxas de fracasso sejam provavelmente mais altas em casais
jovens com alta fertilidade espontânea (21). Além disso, alguns homens
não gostam de preservativos porque acham que eles diminuem o
prazer sexual ou são difíceis de usar(22). Finalmente, alguns homens e
mulheres desenvolvem reações alérgicas ao látex, que é derivado da
seringueira, causando irritação na pele e, raramente, anafilaxia
(23). Preservativos de poliuretano estão disponíveis para casais em que um
dos parceiros tem alergia ao látex. Esses preservativos são ligeiramente
menos eficazes do que os preservativos de látex, no entanto, principalmente
devido ao deslizamento de seu ajuste mais frouxo(24-26).
CONTRACEPTIVOS EXPERIMENTAIS MASCULINOS
Contraceptivos masculinos hormonais
Devido à necessidade de métodos melhorados de contracepção masculina,
esforços têm sido feitos para desenvolver um contraceptivo derivado de
hormônios análogo à pílula anticoncepcional de estrogênio-progesterona
para mulheres. Um contraceptivo hormonal masculino tem potencial para
ser fácil de usar e reversível. A testosterona funciona como um contraceptivo
masculino, suprimindo a secreção de LH e FSH da pituitária por meio de
feedback negativo (Figura 1B). Baixas concentrações de LH e FSH privam o
testículo dos sinais necessários para a espermatogênese. Isso leva a
contagens de espermatozóides marcadamente diminuídas na maioria dos
homens, mas não em todos, após 3-4 meses de administração de
testosterona. A contagem de espermatozoides retorna aos níveis de pré-
tratamento 3-6 meses após a interrupção da administração de testosterona
na maioria dos homens(27). Pesquisas realizadas em vários países sugerem
que um contraceptivo masculino derivado de hormônios
VOL. 106 NO. 6 / NOVEMBRO 2016
Fertility and Sterility®
seria bem recebido por uma grande porcentagem de homens e, mais
importante, a maioria das mulheres confiaria em seu parceiro para usá-lo
(28, 29). Em homens normais, as concentrações de espermatozoides na
ejaculação variam de 15 a 150 milhões de espermatozoides por mililitro de
ejaculação. A ausência de espermatozóides na ejaculação, uma condição
denominada azoospermia, torna a fertilização impossível e é, portanto, o
objetivo final dos anticoncepcionais hormonais masculinos - um objetivo que
ainda não foi alcançado. Em todos os estudos desta abordagem de
contracepção, um subconjunto de homens experimenta uma redução de
suas contagens de esperma para <15 milhões por mililitro, chamada de
oligospermia, sem se tornar azoospérmico(30). A oligospermia severa
(concentrações de <1 milhão de espermatozoides por mililitro) parece
diminuir as chances de concepção para <1% ao ano(31). Portanto, a
supressão de 100% dos homens tratados para concentrações de esperma <1
milhão de espermatozóides por mililitro é considerada uma meta razoável
para a pesquisa de anticoncepcionais masculinos(32).
Curiosamente, existem diferenças étnicas na resposta à
contracepção hormonal masculina. Os voluntários do estudo na
Ásia são mais suscetíveis à supressão da espermatogênese
induzida por testosterona, com taxas de azoospermia na faixa de
90% –100%, enquanto os homens estudados na Europa, América
do Norte e Austrália têm taxas de azoospermia próximas de 60% –
80% nos mesmos regimes(30, 31). Não há uma explicação clara
para essa diferença. No entanto, é importante na interpretação
dos resultados dos ensaios e dificulta a extrapolação das taxas de
supressão entre ensaios realizados em diferentes áreas
geográficas.
A administração de testosterona não esterificada por via oral ou
parenteral é ineficaz porque é rapidamente degradada pelo fígado.
Portanto, a maioria dos regimes anticoncepcionais hormonais tem
usado ésteres de testosterona injetáveis de ação mais longa, como o
enantato de testosterona (TE), administrado por meio de injeção
intramuscular semanalmente. Dois ensaios multicêntricos de injeções
semanais de TE como anticoncepcional masculino foram conduzidos
pela Organização Mundial da Saúde (OMS). O primeiro estudo envolveu
271 indivíduos que receberam doses de 200 mg de TE por via
intramuscular semanalmente(30). Sessenta por cento dos homens
tornaram-se azoospérmicos e outros 30% tornaram-se severamente
oligospérmicos. Cento e dezenove dos homens que se tornaram
azoospérmicos descontinuaram outros métodos anticoncepcionais e
continuaram com as injeções de TE como seu único método de
contracepção por 1 ano. Durante esse período, ocorreu apenas uma
gravidez, demonstrando que a azoospermia induzida por testosterona
era um anticoncepcional altamente eficaz.
O segundo estudo da OMS examinou a eficácia contraceptiva das
injeções de TE em homens que se tornaram azoospérmicos ou
oligospérmicos para <3 milhões de espermatozoides por mililitro de
ejaculação com o uso de injeções de TE (31). Trezentos e noventa e nove
homens, a maioria asiáticos, foram incluídos neste estudo. Trezentos e
noventa e um (98%) dos homens tornaram-se oligospérmicos ou
azoospérmicos. Não houve gravidez causada pelos homens que se tornaram
azoospérmicos, e nos homens que se tornaram oligospérmicos a fertilidade
foi reduzida para oito gravidezes por 100 pessoas / ano. A taxa geral de falha
(incluindo os oito homens que não conseguiram suprimir suas contagens de
esperma) foi de 3,4%, para uma eficácia contraceptiva geral de 96,6%. Em
ambos os grupos, a contagem de espermatozoides voltou ao normal após a
interrupção das injeções de testosterona e não houve efeitos colaterais
importantes.
1305
VIEWS AND REVIEWS
Esses estudos demonstraram que as injeções de testosterona são
eficazes como anticoncepcionais na maioria dos homens; no entanto, uma
proporção de homens não consegue suprimir a <3 milhões de
espermatozóides por mililitro e, portanto, permanecem potencialmente
férteis. Além disso, a necessidade de injeções intramusculares semanais foi
impopular entre os indivíduos, 12% dos quais interromperam o
envolvimento por não gostarem do esquema de injeção. Os efeitos colaterais
foram mínimos, mas notavelmente, o TE em altas doses diminui o colesterol
sérico de lipoproteína de alta densidade (HDL), o que pode afetar o
desenvolvimento da aterosclerose(33, 34); no entanto, como é o caso com
qualquer contraceptivo hormonal masculino, os efeitos de longo prazo na
saúde da próstata e do fígado, bem como no humor e no comportamento,
são desconhecidos.
O undecanoato de testosterona (TU) é um éster de cadeia longa
que normaliza as concentrações séricas de testosterona em homens
hipogonadais por 6 a 12 semanas após a injeção (35-37). Um grande
ensaio de injeções de TU para contracepção masculina foi conduzido na
China(38). Os voluntários receberam injeções mensais de 500 ou 1.000
mg de TU. Noventa por cento dos homens tinham concentrações de
espermatozóides <1 milhão de espermatozoides / mL e usaram as
injeções como seu único método de contracepção por 1 ano. Apenas
algumas gestações foram relatadas em homens tratados e os efeitos
colaterais foram mínimos; no entanto, por razões obscuras, o método
não foi aprovado para uso.
Na esperança de alcançar maiores taxas de azoospermia,
vários estudos de contraceptivos masculinos combinaram a
administração de testosterona com a administração de
progestágenos, que suprimem o FSH e o LH da hipófise e
podem ter efeitos anti-espermatozoides diretos nos testículos
(39). As combinações de testosterona e injeções de depósito
de acetato de medroxiprogesterona (DMPA) induziram
azoospermia em metade dos sujeitos do estudo e algum grau
de oligozoospermia na maioria dos outros. A eficácia
contraceptiva dessas combinações, no entanto, era pobre,
com vários casais concebendo enquanto recebiam terapia,
apesar do uso simultâneo de outros anticoncepcionais(40).
Vários estudos de contraceptivos masculinos do potente
progesterona oral levonorgestrel (LNG) foram realizados. Por exemplo,
em um estudo, LNG (500mg por via oral diariamente) foi combinado
com TE (100 mg por via intramuscular por semana) por 6 meses. A
combinação LNG-TE foi superior ao TE sozinho em termos de
azoospermia (67% vs. 33%), e 94% dos homens tinham concentrações
de esperma de <1 milhão por mililitro em comparação com 61% do
grupo TE sozinho(41). As desvantagens do regime LNG-TE incluíram
maior ganho de peso e diminuições no colesterol HDL em comparação
com o grupo TE sozinho. Outros progestágenos, como o desogestrel,
foram testados em regimes contraceptivos masculinos com resultados
semelhantes, mas sem causar ganho de peso ou grandes reduções do
colesterol HDL
(42). Um grande estudo patrocinado pela indústria de injeções de
decanoato de testosterona juntamente com implantes de etonogestrel
suprimiu 80% -90% dos homens para uma concentração de esperma de
<1 milhão por mililitro em 1 ano(43). Um estudo de acompanhamento,
um dos únicos estudos controlados por placebo no campo, combinou
etonorgestrel com TU com resultados semelhantes na supressão da
espermatogênese(44). Infelizmente, as empresas que patrocinaram
esses dois estudos não deram continuidade a esse trabalho.
Finalmente, apenas um estudo com 52 casais testando combinações de
androgênio-progesterona para prevenção da gravidez
1306
foi publicado (45). Um ensaio maior testando TU e enantato de
norestisterona para prevenir a gravidez foi realizado, mas não foi
publicado. O acetato de ciproterona é um progestágeno único
com propriedades antiandrogênicas que foi estudado em
combinação com injeções semanais de TE, mostrando eficácia
muito alta, mas apenas em pequenos ensaios de 10-15 homens
(46, 47).
Nestorone é uma progestina derivada de 19-norprogesterona que pode
ser aplicada como um gel transdérmico (48). Uma combinação de Nestorone
gel e géis transdérmicos de testosterona foram estudados para supressão
de gonadotropina(49) e em um ensaio contraceptivo masculino de 6 meses
(50). No último estudo, 89% dos homens alcançaram a supressão de sua
concentração de espermatozóides para% 1 milhão de espermatozoides por
mililitro. É importante ressaltar que a maioria dos indivíduos neste regime
ficou muito satisfeita com o regime, afirmando que provavelmente o
usariam se estivesse disponível comercialmente(51). Os estudos em
andamento estão trabalhando para simplificar o regime em um único gel de
combinação para testes de fase II em seis locais internacionais a partir de
2017.
O undecanoato de dimetandrolona (DMAU) é um potente 19-
norandrógeno sintético que atua como um ligante nos receptores
de andrógeno e progesterona, tornando o DMAU um potencial
anticoncepcional de "agente único" (52). Estudos em roedores e
coelhos mostraram supressão reversível de gonadotrofinas e
esperma com DMAU administrado por via oral(53, 54). Os testes
de fase I em humanos demonstraram segurança e tolerabilidade a
curto prazo com supressão reversível de gonadotrofinas
(55), e os testes de fase II deste composto estão em andamento.
Curiosamente, o DMAU pode ser administrado por via oral, bem como por
injeção intramuscular, tornando-o um composto muito estimulante para o
desenvolvimento de contraceptivos hormonais masculinos.
Contraceptivos masculinos não hormonais
Vários grupos estão examinando abordagens para a contracepção
masculina "não hormonal", embora até agora nenhum dos candidatos
da atual geração tenha sido testado em homens. A contracepção
masculina não hormonal não envolve a administração de hormônios ou
compostos que bloqueiam a secreção hormonal ou a ação hormonal. A
contracepção não hormonal pode ser mais atraente para os homens
porque evita qualquer impacto nas concentrações de testosterona ou
na função sexual. Além disso, o uso de testosterona ou outro esteróide
anabolizante pode levar à desqualificação esportiva. Finalmente, os
anticoncepcionais não hormonais podem ser mais facilmente
administrados por via oral do que as preparações de esteróides, devido
ao rápido metabolismo de "primeira passagem" da testosterona no
fígado.
Um dos primeiros exemplos de candidato a anticoncepcional não
hormonal é o adjudin. Adjudin é um composto anti-espermatozóide
que interrompe a adesão das espermátides às células de Sertoli,
causando espermiação prematura e infertilidade. A administração de
duas doses de 50 mg / kg de adjudin semanalmente induziu 100% de
infertilidade após 5 semanas de tratamento em ratos adultos, sem
alterações nas concentrações séricas de testosterona, FSH ou LH(56).
Porque houve alguma inflamação do fígado observada em um estudo
de 29 dias de administração de adjudin(57), os pesquisadores
conjugaram o adjudin a um FSH-b mutante direcionando-o
especificamente para células de Sertoli, reduzindo significativamente a
dose necessária para a contracepção (58). Infelizmente, o custo disso
VOL. 106 NO. 6 / NOVEMBRO 2016

abordagem e a possibilidade de desenvolver autoanticorpos anti-FSH
impediram o progresso dos estudos em humanos.
H2-gamendazol é um composto anti-espermatozóide que
prejudica a função da especialização ectoplasmática apical (59). Todos
os ratos machos que receberam uma única dose oral de 6 mg / kg H2-
gamendazol eram inférteis, mas apenas 57% recuperaram a fertilidade
(60). Em relação à toxicologia, três em cada cinco ratos morreram após
receber uma dose de 200 mg / kg de H2-gamendazol; no entanto,
nenhuma anormalidade observável, incluindo inflamação hepática,
necrose ou hemorragia, foi detectada em doses <200 mg / kg. Os
pesquisadores esperam passar para os testes em humanos em doses
mais baixas para minimizar o risco de toxicidade.
Duas outras abordagens dignas de nota para a contracepção
masculina não hormonal foram publicadas. O primeiro estudo
demonstrou que sete entre nove primatas não humanos machos
podiam ser imunizados contra a proteína do sêmen Eppin e não
podiam gerar gestações, e o efeito era reversível quando as
imunizações eram interrompidas(61). Este grupo de pesquisa está
trabalhando agora para desenvolver pequenos inibidores moleculares
da ligação de Eppin como contraceptivos masculinos. Um segundo
artigo de alto perfil mostrou que a pequena molécula JQ1 poderia
suprimir reversivelmente a espermatogênese em camundongos ao
inibir a função da proteína BRDT(62). Infelizmente, este composto
também inibe outras proteínas semelhantes. Portanto, este grupo está
tentando desenvolver um inibidor específico de BRDT.
Sabe-se desde 1925 que a vitamina A (retinol) é necessária
para a espermatogênese normal (63). A vitamina A e seu
metabólito ativo ácido retinóico são necessários na puberdade
para o início da espermatogênese e para a manutenção da
espermatogênese em adultos(64, 65). O ácido retinóico produzido
a partir do retinol in situ se liga a um dos vários receptores do
ácido retinóico (RARs), que regulam a expressão gênica. Porque os
animais machos RAR-knockout são estéreis devido a vários
problemas na espermatogênese(66-69), o bloqueio da função do
ácido retinóico ou da biossíntese é uma abordagem atraente para
o desenvolvimento de contraceptivos masculinos não hormonais.
BMS-189453 é um panantagonista RAR oralmente ativo. Em doses
orais diárias de 15, 60 ou 240 mg / kg por 1 mês, o BMS-189453
produziu degeneração testicular marcada em ratos, mas também levou
a aumentos na contagem de leucócitos e níveis de fosfatase alcalina e
alanina aminotransferase(70). Um grupo explorou se uma dose mais
baixa de BMS-189453 pode funcionar como um anticoncepcional sem a
toxicidade observada em doses mais altas(71). Dois grupos de 30
camundongos cada receberam BMS-189453 em doses orais de 5 mg /
kg por 2 semanas e 2,5 mg / kg por 4 semanas. O estudo mostrou que
os camundongos estavam completamente estéreis em 4 semanas após
um regime de dosagem de 5 mg / kg e no final do tratamento com uma
dose de 2,5 mg / kg por 4 semanas. Por volta de 12 semanas após o
tratamento, a fertilidade foi completamente restaurada em todos os
indivíduos. Este composto, ou um antagonista alfa do ácido retinóico
mais específico(72, 73), é uma promessa para a contracepção não
hormonal.
Há mais de 50 anos, a administração oral do WIN
18.446 foi mostrado para inibir completa e reversivelmente a
espermatogênese em homens (74-76). Infelizmente, os indivíduos
que tomaram WIN 18.446 experimentaram uma '' reação
dissulfiram '' consistindo em náuseas, vômitos, palpitações e suor
quando tomaram WIN 18.446 e beberam álcool. Por causa disso, o
desenvolvimento do WIN 18.446 foi abandonado sem um
VOL. 106 NO. 6 / NOVEMBRO 2016
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compreensão do seu mecanismo de ação. Nosso grupo
demonstrou que WIN 18.446 suprime a espermatogênese ao inibir
a biossíntese do ácido retinóico testicular por meio da inibição da
aldeído desidrogenase específica dos testículos ALDH1A2(77, 78).
Com o uso de um modelo de coelho, observamos que a
administração oral de WIN 18.446 induziu azoospermia reversível
e as reduções na espermatogênese foram precedidas por uma
redução no ácido retinóico intratesticular. Esses achados sugerem
que a inibição da biossíntese do ácido retinóico testicular é um
alvo promissor para o desenvolvimento de contraceptivos
masculinos. Nosso grupo está se concentrando no
desenvolvimento de novos compostos específicos que inibem a
biossíntese do ácido retinóico testicular via ALDH1A2 sem
interferir no metabolismo do álcool. Esperançosamente, este
trabalho resultará em compostos que inibem reversivelmente a
espermatogênese sem efeitos colaterais significativos.
Métodos de oclusão de vasos
Desde o início da década de 1990, esforços têm sido feitos na Índia e na
China para desenvolver um tampão temporário para os canais
deferentes, que teoricamente poderia ser removido ou dissolvido por
uma injeção em uma data posterior para fornecer reversibilidade. O
dispositivo indiano de oclusão do canal é denominado RISUG para ''
inibição reversível de espermatozóides sob orientação ''. Com o uso da
orientação de ultrassom, o estireno anidrato maleico estéril é instilado
no vaso, ocluindo-o bilateralmente e evitando a passagem dos
espermatozoides. Vários pequenos ensaios clínicos em homens foram
realizados com o uso desta técnica(79, 80), mostrando excelente
eficácia contraceptiva em períodos de até 1 ano. O procedimento
demonstrou ser reversível em alguns modelos não humanos(81), mas
os dados sobre eficácia e reversibilidade de ensaios clínicos em grande
escala não estão disponíveis
(82). Dispositivos de oclusão de canal semelhantes usando silicone de grau
médico e plugues de poliuretano foram estudados na China(83, 84).
Infelizmente, ambos os compostos tiveram problemas com o tempo de
supressão de esperma e recuperação de contagens de espermatozóides
após a reversão, levando os pesquisadores a abandonar essa abordagem.
CONCLUSÃO
A contracepção é essencial para a prevenção da gravidez indesejada.
Aproximadamente 30% dos casais atualmente dependem de métodos
contraceptivos masculinos, ou seja, preservativos e vasectomia. As
deficiências desses métodos levaram a esforços para desenvolver
novos tipos de anticoncepcionais masculinos. Os regimes
contraceptivos masculinos baseados em hormônios foram submetidos
a extensos testes clínicos, mas sofrem de supressão incompleta da
espermatogênese em todos os homens e perfis de efeitos colaterais de
longo prazo desconhecidos. Métodos não hormonais em
desenvolvimento parecem promissores em estudos pré-clínicos, mas
testes extensivos dessas abordagens serão necessários antes que
estudos em humanos possam ser realizados para determinar sua
eficácia na prevenção de gravidez indesejada. O interesse da
comunidade de pesquisa em relação a esses esforços é alto,
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