Acadêmico: Matheus Vieira Sampaio

• Citocinas que inibem a produção de TNF-alfa e IL-1

AULA 05-SEPSE
são consideradas citocinas anti-inflamatórias.
DEFINIÇÃO: • Atuam suprimindo o sistema imunológico com
inibição da produção de citocinas pelos PMNs e
• Definida pela presença de disfunção orgânica células T dependentes de monócitos.
ameaçadora à vida em decorrência de resposta
inflamatória desregulada secundária a agressão por
um agente infeccioso;

INTRODUÇÃO:

• A resposta normal do hospedeiro à infecção é um

complexo que localiza e controla a invasão do
patógeno, enquanto inicia o reparo do tecido
danificado.
• Envolve a ativação de células fagocíticas circulantes
e fixas, bem como a geração de mediadores pró-
inflamatórios e anti-inflamatórios.
• Sepse resulta quanto a resposta à infecção se torna
generalizada e envolve tecidos normais distantes do
local de lesão ou infecção.

RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO:

• A resposta do hospedeiro a uma infecção é iniciada

quando as células imunes inatas, particularmente os
macrófagos, reconhecem e se ligam aos
componentes microbianos.
• A ligação dos receptores da superfície celular imune
aos componentes microbianos tem múltiplos
efeitos:
- Cascata de sinalização: ativação de um grande
conjunto de genes envolvidos na resposta
inflamatória do hospedeiro;
- Expressão de moléculas de adesão: causando
agregação e marginação dos polimorfonucleares ao
endotélio vascular;
- Liberação dos mediadores pró-inflamatórios: TNF-
alfa e IL-1.

• Sepse  ocorre quando a liberação de mediadores

• As citocinas pró-inflamatórios, importantes incluem
TNF alfa e interleucina-1 (IL-1), que compartilham
uma série notável de efeitos biológicos.
• O meio pró-inflamatório leva ao recrutamento de
mais polimoronucleares (PMNs) e macrófagos;
pró-inflamatórios em resposta a uma infecção
excede os limites do ambiente local, levando a
uma resposta mais generalizada.
• Sepse  inflamação intravascular maligna;
• Maligna: incontrolável, não regulamentado e auto-
sustentável;
• Incontrolável: porque o sangue difunde
mediadores que normalmente são confinados a
interações célula a célula dentro do espaço
intersticial.
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• Inflamatório: as características da resposta séptica do complemento diminui a inflamação,
são exageros da resposta inflamatório normal; melhorando a mortalidade.
• A causa é multifatorial e pode incluir os efeitos
diretos dos microorganismos invasores ou seus
produtos tóxicos, liberação de grandes
quantidades de mediadores pró-inflamatórios e
ativação do complemento;
• Componentes de parede celular bacteriana e
produtos bacterianos podem contribuir para a
progressão de uma infecção local para SEPSE;
• Endotoxina: lipossacarídeo encontrado na parede
celular de bactérias GRAM.

- Detectável no sangue de pacientes sépticos;

- Níveis plasmáticos elevados estão

correlacionados com choque e disfunção de
múltiplos órgãos;

- Ativação do complemento, coagulação e sistemas

fibrinolíticos.

• Grandes quantidades de citocinas pró-

inflamatórias liberadas em pacientes com sepse EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE:
podem se derramar na corrente sanguínea,
• Lesão celular  disfunção orgânica;
contribuindo para a progressão de uma infecção
• Mecanismos propostos para explicar a lesão
local para sepse.
celular incluem:

- Isquemia tecidual;

- Lesão citopática;

- Apoptose.

ISQUEMIA TECIDUAL:

Distúrbio significativo na autorregulação metabólica;

• Durante a SEPSE, as lesões microcirculatórias e

• Evidência que indica que o TNF-alfa tem um papel
importante na sepse é particularmente forte:
• Os níveis circulantes de TNF-alfa são mais elevados
em pacientes sépticos do que pacientes não
sépticos com choque;
• A infusão de TNF-alfa produz sintomas
semelhantes aos observados em choque séptico;
• Os anticorpos anti-TNFa protegem os animais de
letal envolvimento com as endotoxinas;
SISTEMA COMPLEMENTO:
• É uma cascata de proteína que ajuda a limpar os
agentes patogênicos de um organismo;
• Há evidências de que a ativação do sistema do
complemento desempenha um papel importante
na sepse, mais notavelmente, a inibição da cascata
endoteliais frequentemente se desenvolvem,
reduzindo a áreadisponível para as trocas
metabólicas no tecido.
• Lesões microcirculatórias: resultado de
desequilíbrios na coagulação e nos sistemas
fibrinolíticos;
• Lesões endoteliais: consequência das interações
entre as células endoteliais e PMNA;
• O aumento da aderência celular de células
endoteliais mediada por receptores induz a
secreção de espécies reativas de oxigênio, enzimas
líticas e substâncias vasoativas no meio
extracelular, o que pode prejudicar as células
endoteliais
• Outro fator que contribui para a isquemia tecidual
na sepse é que os eritrócitos perdem a capacidade

normal de deformar dentro da microcirculação
sistêmica;
• Isto causa heterogeneidade no fluxo sanguíneo
microcirculatório e fluxo de oxigênio do tecido
deprimido.
Acadêmico: Matheus Vieira Sampaio
diminuição da depuração de microorganismos
invasores;
• A gravidade da apoptose dos linfócitos
correlaciona-se com a gravidade da síndrome
séptica e o nível de imunossupressão.

LESÃO CITOPÁTICA:

• Lesão mitocondrial  citotoxicidade;

• Comprometimento funcional transporte de
elétrons mitocondriais;
• Metabolismo energético desordenado;
• Houve associação entre a superprodução de óxido
nítrico (NO), a depleção de antioxidantes e a
gravidade do desfecho clínico;
• A lesão celular e a morte na SEPSE podem ser
explicadas por anóxia citopática, que é
incapacidade de utilização do oxigênio mesmo
quando presente.
• Biogênese: processo de reparação e restauração
das mitocôndrias, colocado como um importante
alvo terapêutico.

APOPTOSE CELULAR
MORTE CELULAR PROGRAMADA

• Conjunto de alterações físicas fisiológicas e

morfológicas reguladas que levam à morte celular;
• Principal mecanismo pelo qual as células
senescentes ou disfuncionais são normalmente
eliminadas e o processo dominante pelo qual a
inflamação é encerrada quando uma infecção
diminui.
• Durante a sepse, as citocinas pró-inflamatórias
podem atrasar a apoptose em macrófagos e
neutrófilos ativados, prolongado ou aumentando a
resposta inflamatória; contribuindo para o
desenvolvimento de insuficiência de múltiplos
órgãos;
• A sepse também induz a extensa apoptose de
células linfocíticas e dentríticas, o que altera a
eficácia da resposta imune e resulta em
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EFEITOS ESPECÍFICOS NA SEPSE NOS MÚLTIPLOS

ÓRGÃOS

DK COMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA SEPSE:

• Depressão miocárdica;
• SARA;
• IRA;
• COMA;
• HDA/HDB;
• Diarreia;
• Alterações hepáticas;
• CIVD;
• Alterações metabólicas.

 A lesão celular acompanhada pela liberação de

mediadores pró inflamatórios e anti inflamatórios,
muitas vezes progride para disfunção orgânica.
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 Nenhum sistema orgânico é protegido das
consequências da sepse, sendo a disfunção múltipla
comum:
• CIRCULAÇÃO
• PULMÃO
• RIM
• TRATO GASTROINTESTINAL
• SISTEMA NERVOSO CENTRAL

CIRCULAÇÃO

• A hipotensão por vasodilatação difusa é a

expressão mais grave da disfunção circulatória na
PULMÃO
sepse.
• É uma consequência não intencional da liberação • A lesão endotelial na vasculatura pulmonar
de mediadores vasoativos, cujo objetivo é perturba o fluxo sanguíneo capilar e aumenta
melhorar a autorregulação metabólica induzindo a permeabilidade microvascular, resultando
a vasodilatação apropriada em Edema Pulmonar intersticial e alveolar
• Outro fator que pode contribuir para a • EDEMA PULMONAR  Incompatibilidade
persistência da vasodilatação durante a sepse é a ventilação perfusão, levando à hipoxemia
secreção compensatória do hormônio • Principal Manifestação Clínica  Síndrome
antidiurético (vasopressina) prejudicada. da Angústia Respiratória Aguda (SARA).
• A vasodilatação não é a única causa de
hipotensão durante a sepse
• Pode acontecer por redistribuição do líquido
intravascular, consequência do aumento da
permeabilidade endotelial e do tônus vascular
arterial reduzido.
• CIRCULAÇÃO CENTRAL  diminuição do
desempenho ventricular sistólico e diastólico
devido à liberação de substâncias depressoras
miocárdicas
• CIRCULAÇÃO REGIONAL  hiporresponsividade
vascular leva a uma incapacidade de distribuir
adequadamente o fluxo sanguíneo sistêmico
entre os sistemas orgânicos.

MICROCIRCULAÇÃO: ALVO MAIS IMPORTANTE NA TRATO GASTROINTESTINAL

SEPSE. • As anormalidades circulatórias típicas da sepse
podem deprimir a função de barreira normal do
• A sepse está associada a uma diminuição do
intestino, permitindo a translocação de bactérias
número de capilares funcionais, o que causa
e endotoxinas para a circulação sistêmica,
incapacidade de extrair o oxigênio de forma
máxima estendendo a resposta séptica;
• A disfunção hepática pode impedir a eliminação
• Alterações presentes compressão extrínseca dos
de endotoxinas e produtos derivados de
capilares por edema de tecidos, inchaço
endotelial e obstrução do lúmen capilar por bactérias, o que impede a resposta local
leucócitos e glóbulos vermelhos apropriada das citocinas permitindo derrame
direto destes produtos potencialmente
• As alterações endoteliais produzidas pela sepse
prejudiciais na circulação sistêmica.
ocorrem por interações diretas e indiretas entre
as células endoteliais e os componentes da
RIM
parede bacteriana.
• A sepse frequentemente é acompanhada de
Insuficiência Renal Aguda

• Principal mecanismo  Necrose Tubular Aguda
(por hipoperfusão e hipoxemia
• Outros Mecanismos Hipotensão Arterial
Sistêmica, Vasoconstrição Renal direta, Liberação
de Citocinas e Ativação de neutrófilos.
• Lesão renal pela sepse é uma adaptação
bioenergética de células epiteliais tubulares
induzida por inflamação desregulada em resposta
à disfunção microvascular peritubular.
• Estudos sugerem que o início precoce da Terapia
de Reposição Renal (e o uso de métodos
contínuos estão associados a uma melhor
tolerância hemodinâmica e resultados
• A probabilidade de morte é aumentada em
pacientes com sepse que desenvolvem
Insuficiência Renal.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
• As alterações ocorrem frequentemente em
pacientes sépticos, muitas vezes antes do fracasso
de outros órgãos.
• A disfunção do SNC tem sido atribuída a mudanças
no metabolismo e alterações na sinalização celular
devido a mediadores inflamatórios;
• A disfunção da barreira hematoencefálica
provavelmente contribui, permitindo o aumento
da infiltração de leucócitos, exposição a
mediadores tóxicos e o transporte ativo de
citocinas através da barreira.
Acadêmico: Matheus Vieira Sampaio
grandes quantidades de mediadores pró
inflamatórios e ativação do complemento.
• Alguns indivíduos podem ser susceptíveis
geneticamente a SEPSE.
• A lesão celular é o precursor da disfunção
orgânica.
• O mecanismo preciso da lesão celular não é ainda
totalmente compreendido, mas os mecanismos
propostos incluem isquemia tecidual, lesão
citopática e uma taxa alterada de apoptose.
• O mecanismo de falha de órgãos na sepse pode
referir se à diminuição da utilização de oxigênio
associada à disfunção mitocondrial, em vez de, ou
além de uma distribuição de oxigênio pobre nos
tecidos.
• A lesão celular, acompanhada pela liberação de
mediadores pró inflamatórios e anti inflamatórios,
muitas vezes progride para a disfunção orgânica.
• Nenhum sistema orgânico está protegido das
consequências da SEPSE
• Aqueles que são mais comumente envolvidos
incluem a circulação,pulmão, trato
gastrointestinal, rim e sistema nervoso.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

• A resposta do hospedeiro é iniciada quando as

células imunes inatas, particularmente os
macrófagos, reconhecem e se ligam aos
componentes microbianos.
• A ligação dos receptores da superfície celular
imune aos componentes microbianos inicia uma
série de etapas que resultam na fagocitose de
bactérias invasoras, matança bacteriana e
fagocitose de detritos de tecido danificado.
• Estes processos estão associados à produção e
liberação de uma variedade de citocinas pró
inflamatórias por macrófagos, levando ao
recrutamento de células inflamatórias adicionais.
• A sepse ocorre quando a liberação de mediadores
pró inflamatórios em resposta a uma infecção
excede os limites do ambiente local, levando a
uma resposta generalizada.
• A causa provavelmente é multifatorial e pode
incluir os efeitos diretos de microrganismos
invasores ou seus produtos tóxicos, liberação de
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Critérios diagnósticos:

 Diagnóstico: foco de infecção (confirmado ou

presumido) + disfunção orgânica. (SOFA > ou igual a
2);
 O qSOFA também indica SESPSE, mas não fecha
diagnóstico, é mais utilizado para prognóstico,
 Ele também leva em consideração:
1) Alteração do estado mental (escala de coma de
Glasgow <15).
2) frequência respiratória > 22 irpm.
3) pressão arterial sistólica <100 mmHg.