MIBG

TUMORES NEUROENDOCRINOS

CINTIGRAFIA DE NEUROTRANSMISSÃO
 TUMORES NEUROENDOCRINOS

Os tumores neuroendócrinos caracterizam-se por se

originarem do sistema neuroendócrino que se compõe de
células produtoras de amino - ácidos e peptideos, cuja ação
hormonal depende da sua localização anatômica.

Essas células possuem grânulos secretoras que armazenam

os hormônios ou os proprios peptideos.
TUMORES NEUROENDOCRINOS

Os traçadores que permitem a detecção desses tumores são

:
123I-MIBG, 111In[D-Phe] – DTPA – octreotide e 18FDG
http://www.medwave.cl/medios/congresos/MedicinaNuclear/EdMayo05TuNE/TNQuintanaTablaIparte1.jpg9
23;06;0)
 APLICAÇÕES CLÍNICAS DA CINTILOGRAFIA COM MIBG-I-123
TUMORES E LESÕES SIMPÁTICO ADRENAL

DIAGNÓSTICO TERAPÊUTICA
TUMORES

NEUROBLASTOMA NEUROBLASTOMA

PARA-GANGLIOMA FEOCROMOCITOMA

FEOCROMOCITOMA PARA-GANGLIOMA

CORAÇÃO

INERVAÇÃO DO SNA SIMPÁTICO CARDÍACO

SNC

D DE PARKINSON
 A descoberta dos neurotransmissores inicia-se em 1921 com
o cientista austríaco Otto Loewi
-
Dentre das catecolaminas detectadas : dopamina – norepineferina
e epinefrina ;
a norpeniferina é a principal responsável da neurotransmisão cardíaca

É preciso mencionar, ainda, que as descobertas dos neurohormônios

deve-se a a Julius Axelrtod que por ter estudado o armazenamento,
liberação e a inativação de nuerotransmissores catecolamínicos,
ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina,em 1970, junto com
outros dois pesquisadores do assunto : Ulf von Euler e Sir Bernard Kate

QUAIS OS CRITÉRIOS PARA DEFINIR UMA SUBSTÂNCIA QUÍMICA

COMO UM NEUROTRANSMISSOR ?
 CRITÉRIOS PARA DEFINIR UMA SUBSTÂNCIA QUÍMICA COMO
UM NEUROTRANSMISSOR

1 2
3

• A substância deve ser produzida num neurônio (1)

• A substância deve ser encontrada num neurônio (2)

• Quando o neurônio é estimulado (despolarizado) a substância

deve ser liberada e atua num receptor do neurônio pós sináptico
acarretando um efeito biológico (3)
• Após sua liberação, a substância deve ser inativada, que pode ser
mediante dois mecanismos : inativação enzimática que cessa sua
ação biológica ou por recaptação
• Quando esta mesma substância é aplicada sobre a membrana do
neurônio pós sináptico, deve apresentar os mesmos efeitos que
mostra quando liberada por um neurônio pré-sináptico
 1. Neurônio pré-sináptico
1 2. Neurônio pós sináptico
3. Vesícula (neurotrans)
4. Mitocondria (glicose)
5. Fenda sináptica
6. Neurotransmissor
7. Membrana pós-sinapt

2
7. Membrana pós-sinapt.
3

6
7
5
 NOREPINEFRINA vs MIBG

MIBG quimicamente semelhante à NOREPINEFRINA

Seu comportamento é idêntico à Ne, embora não sofre a ação da
Enzima COMT :Enzima catecol-O-metil transferase

O MIBG ESTÁ INCORPORADO NA ROTINA CLÍNICA HÁ, APROXIMADAMENTE 15 ANOS.

Encontra especial aplicação na detecção de neuroblastoma e feocromocitoma

A sensibilidade gira em torno de 77 a 96 %

A especificidade é quase 100 %
 Célula
N simpático CAPTAÇÃO E ARMAZENAMENTO efetora
Tirosina DO MIBG

O trajeto de volta do MIBG é acompanhado

pela Ne oriunda da célula efetora(pós liberação)
Dopa

Dopamina

Norpeinefrina(Ne) A (AMINO)
MIBG receptor
Int medic α
C
Ne Normeta-
Ne exocitose COMT nefrina
MIBG MIBG

β
C (energia dep) B Conc.dep) receptor

COMT: Enzima catcpol-O-metil transferase

Vesícula de armazenamento adrenérgico
 Célula
N simpático CAPTAÇÃO E ARMAZENAMENTO efetora
Tirosina DO MIBG

O trajeto de volta do MIBG é acompanhado

pela Ne oriunda da célula efetora(pós liberação)
Dopa

Dopamina

Norpeinefrina(Ne) A (AMINO)
MIBG receptor
Int medic α
C
Ne Normeta-
Ne exocitose COMT nefrina
MIBG MIBG

β
C (energia dep) B Conc.dep) receptor

COMT: Enzima catcpol-O-metil transferase

Vesícula de armazenamento adrenérgico
 INTERFERÊNCIAS MEDICAMENTOSAS
SUBSTÂNCIAS QUE SABIDAMENTE OU ESPERA-SE
QUE REDUZAM A CONCENTRAÇÃO DO MIBG

SUBSTÂNCIA MECANISMO DA AÇÃO

Antihipertensivos/med.cardiovascular
Labetalol Inibição a conc(capt.) de catecolamin
depleção do cont de armaz.de vesíc.
Reserpina depleção do cont de armaz.de vesíc
Inibição do transp ativo vesic.
Bloq de canais de Ca Não muito clara:bloq a lib de Ca++ pe
vesic, e asssim promove a retenção
do MIBG previamente armazenado.

Antidepressivos triciclicos Inibição a conc (capt.) de catecolaminas

Simpaticomiméticos Depleção do cont de armaz.de vesíc.

Fenilefrina Essas subst. encontram-se em vários
Fenilpropanolamina descongestionantes.Seu uso deve
Pseudoefedrin/efedrina ser evitado
 SUBSTÂNCIAS QUE SABIDAMENTE OU POR EXPECTATIVA
REDUZEM A CONCENTRAÇÃO DO MIBG (continuação)

SUBSTÂNCIA MECANISMO DA AÇÃO

Cocaína Inibição a conc(capt.) de catecolaminas

SUBSTÂNCIAS QUE ESPERA-SE QUE REDUZAM A CONCENTRAÇÃO DO MIBG

Antihipertensivos/med.cardiovascular
Bloq neuronais adrenérgicos depleção do cont de armaz.de vesíc
Compet para penetrar(transporte) intra vesic.

Antidepressivos atípicos Inibição a conc(capt.) de catecolaminas

Maprotilina
Trazodone

Anti psicóticos (tranquil maiores)

Fenotiazinas
Tioxantinas Inibição a conc(capt.) de catecolaminas

Butirofenonas
Simpaticomiméticas depleção do cont de armaz.de vesíc
Anfetaminas/ Beta simpaticomim.
Dobutamina / dopamina / metaraminol
MIBG-I-131 ? OU MIBG-I-123 ?

O radiofármaco 123-I-MIBG : O iodo-123 e produzido no ciclotron e emite energia gama

de 159 keV e apresenta meia vida de 13 horas.

O radiofármaco e administrado via IV e nas primeiras 25 horas, 60% e eliminado

via renal, completando 90% de excreção dentro de 4 dias.

Contém álcool benzílico numa solução salina que serve de agente bactericida.

O fármaco é fornecido na forma congelada e assim deve permanecer.

O radiofármaco 131-I-MIBG difere principalmente no que diz respeito às

características físicas o iodo :

I-131 : BETA E GAMA,

Meia Vida 8,1 Dias ,
Energia 360 KeV
Comparar a irradiação que o paciente sofre com cada tipo de MIBG: I-123 e I-131
Uma criança de 5 anos ao realizar o estudo com :

131-I-MIBG, ao receber a atividade 0,5 mCi, sofre 1,11 rads : imagem péssima

123-I-MIBG, ao receber a atividade 2 mCi, sofre 0,244 rads: imagem boa

EFEITOS COLATERAIS :

MIBG-123- I : Nausea – eritema - “ flush¨” – hipertensão – reação respiratória

Síncope – desmaio sensação de fraqueza – vertigem – tonteira - taquicardia

MIBG - 131-I :Nauseia – eritema - “ flush¨” – hipertensão – reação respiratória

Síncope – desmaio sensação de fraqueza – vertigem – tonteira – taquicardia
diaforese - gosto metálico na boca – formigamento face e braços.
NEUROBLASTOMA
EPIDEMIOLOGIA

È o tumor extracraniano mais comum no primeiro ano de vida

Mais que 90% dos casos de neuroblastoma (EEUU) são crianças com a idade
</= 5 anos, com o pico da prevalência entre 2-3 anos de idade

Os locais mais afetados são :

O retroperitônio ,glândula supra renal mais que gânglio para medular vertebral
Mediastino posterior, menos comum (~20%)
Pelve (<5%)
Pescoço (<5%)

É possível observar múltiplos tumores primitivos

 123 I-MIBG na detecção de Neuroblastoma

O metaiodobenzilguanidina marcado com iodo-123, 123I-MIBG e aplicado para

a detecção de alguns dos tumores neuroendócrions assim como de
não neuroendocrinos, como :

Feocromocitoma –
Neuroblastoma –
Carcinoma medular da tireoide (neuroendocrinos)
Melanoma –
Retinoblastoma
NEUROBLASTOMA EM PEDIATRIA

Nas crianças portadores de neuroblastoma, o acumulo do MIBG varia

entre 0,0013 a 0,071 % da atividade injetada, por grama de tumor.

O acumulo nos tumores não diferenciados ainda e maior .

Essa taxas de acumulo são insuficientes para garantir um bom resultado

quando o 131I-MIBG é aplicado para tratamento.

Nas crianças o estudo com MIBG pode ser indicado no diagnostico de :

neuroblastoma,
ganglioneuroma e
feocromocitoma

Pode permitir, o tratamento também

PREPARACAO DO PACIENTEPARA O EXAME :

Bloqueio da tireoide : 123I-MIBG :

Administra-se, via oral, KI para bloquear a tireoide,iniciando um dia antes da administração da dose
até um dia depois da injeção,nas seguintes doses :

• recém nascido : 16 mg somente um dia antes da injeção do traçador

• crianças de 1 mês ate 3 anos de idade 32 mg por diade

• crianças de 3 ate 13 anos : 65 mg por dia

• crianças acima de 13 anos : 130 mg por dia

Pode se recorrer para o bloqueio rápido com perclorato de potássio, VO, nas doses de10 mg por Kg
de peso , sendo no minimo 150 mg.
Atividade de MIBG-I-123 a ser adminsitrada :

- dose minima : 123I-MIBG 80 MBq ( 1mCi) e dose maxima 123I-MIBG 400 MBq
-Dose mínima 131I-MIBG 35 MBq (0,5 mCi) - 131I-MIBG e dose máxima 80 MBq ( 1 mCi) MBq

Administrar o traçacador IV, lentamente, num tempo de 5 minutos e quando for injetar em cateter
colocado numa veia central, caso não puder evitar essa via, injetar ainda mais vagarosamente.

Sempe lavar com soro fisiologico : seringa ou cateter

Durante a injeção podem ocorrer reações colaterais tais como :

vomito,
taquicardia,
palidez e
dor abdominal.

Esses efeitos se minimizam quando a injeção é lenta

OS RADIOFÁRMACOS :MIBG-I-131 E MIBG-I-123

ATIVIDADE DIAGNÓSTICA :
MIBG-I-131 : 0,500 mCi / 1,73 m2

MIBG-I-123 : 7 x 0,500 mCi / 1,73 m2  3,5 mCi

Densidade de informação MIBG-I-123 / MIBG-I-131 : 24 horas pós adm : x 10

48 horas pós adm : x 3

Pré Pós
Terapia com MIBG-131
 BIODISTRIBUIÇÃO DO MIBG

Uma vez introduzido na circulação sangüínea via administração intravenosa,

o MIBG é parcialmente ligada,de forma seletiva, às células
normais do tecido adrenérgico, como a medula suprarenal e o S N A
simpático, assim como por tumores de derivação neurodermal

Os tecidos adrenérgicos que normalmente retém o MIBG:

feocormocitoma,
tecido adrenérgico normal ( medula adrenal),
glândulas salivares e
coração
Esse compartimentos armazenam mais que 90% do MIBG nas
vesículas,

Grande parte do MIBG administrado sofre excreção urinária :

55% nas primeiras 24 horas e
90% nos 4 dias seguintes.

O acúmulo hepático do MIBG tem a ver com o metabolismo, sendo fisiológico

Uma vez introduzida no sangue, pode ocorrer certo grau de desiodinização
que leva à formação de iodo-123 livre que caso não tenha havido bloqueio
adequado da tireóide, pode se acumular nesta glândula.
A captação do radiofármaco pela supra renal, no indivíduo normal, freqüentemente
não é vista, em crianças 40% podem mostrar acúmulo na supra-renal, sobretudo
quando a direita foi removida, a supra-renal esquerdo pode se evidenciar bem
sendo que o traçador acumula-se em outros sítios que abrigam o SNA simpático.

Normalmente observam-se acúmulos em

glândulas salivares,
ventrículo esquerdo, sobretudo quando o traçador é MIBG-123 e
no fígado.
Baço
Bexiga
Cólon : 15-20 % dos casos
Útero ; músculos do colo
A captação miocárdica geralmente é observada na ausência de neoplasia adrenal.
O acúmulo miocárdico é inversamente proporcional à liberação de catecolaminas,
embora esta não seja uma regra absoluta.

Atenção : nas crianças a cromatofina extra adrenal é elevada,

sendo que o órgão
se Zuckerkandl acumula mais ; esse órgão localiza-se abaixo
da artéria mesentérica inferior
AQUISIÇAO DAS IMAGENS :

Colimador : Baixa energia alta resolução ou média/ alta energia,caso Iodo-131-MIBG

Parametros de aquisição :

Imagens estáticas : segmentar  Matriz de 256 x 256

50-100 Kcontagens para membros inferiores

250 Kcontagens para os demais segmentos do corpo : cranio, torax,coluna e pelve ou

entao 10 minutos por segmento

Corpo inteiro : matriz de 256 x 1024 e tempo de aquisiçao 30 minutos por decubito ou
na velocidade de 5 cm por minuto

Obter incidências semelhantes ao estudo ósseo , isto é , crânio anterior e posterior e laterais e
demais segmentos, incluindo membros, anterior e posterior.

SPECT : matriz de 128 x 128

Quando houver necessidade de distinguir entre acumulo renal e o tumor, pode recorrer a furosemida
ou então realizar estudo renal dinâmico com 99mTc-DTPA

Periodo das imagens :

123I-MIBG 20-24 horas e as vezes 48 horas
131I-MIBG 48 horas podendo chegar ate 3 dias
INTERPRETAÇAO DAS IMAGENS :

Os sítios fisiológicos de acúmulo do MIBG são :

Fígado,
baço, miocárdio (pode ser intensa em crianças < 1 ano),
glândulas salivares e
suprarenal normal.

Pode ser observada ainda, certo grau de acumulo em :

músculo esquelético,
mucosa nasal,
pulmões,
aparelho urinário,
clon,
Vesícula biliar e
tireóide,

Esses acúmulos podem denotar :

rica inervação adrenérgica ou excreção de catecolaminas
O esqueleto não capta normalmente o MIBG e os joelhos podem aparecer
como áreas fotopênicas

Cuidado, as metástases são pra a medula óssea.

A distinção de acúmulo do MIBG em córtex e medula é muito importante,

pois o acúmulo cortical tem prognóstico mais reservado.

Normalmente o MIBG não se fixa no osso, quando assim faz, é sinal de

metástase e é preciso realizar cintilografia óssea.

Quando a cúmulo é difuso sugere hiperfixação na medula, quando é focal

pode ser cortical

Outro local de metástases de neuroblastoma em criança é a órbita

evidenciando uma imagem tipo de olho de animal parecido com o
guaxinim

Na realização de uma cintilografia óssea, o MDP pode se acumular em tumores

abdominais ( neuroblastoma) devido ao intenso turn - over de cálcio.
A cintilografia pode ser positiva, mesmo na vigência de TC negativo
A presença de acúmulo difuso de MIBG numa estrutura óssea, deve alertar quanto
a supressão medular no momento de aplicação da dose terapêutica.
Por outro lado o pouco acúmulo é alerta que a terapia não obterá os efeitos
desejáveis.
No neuroblastoma, podem ser detectadas recidivas de massas abdominais, assim
como metástases em
osso,
medula óssea,
linfonodos e tecido mole,
assim como no fígado.

A hiperfixação do traçador no esqueleto (MDP) precisa ser comprovada pelo intenso

acúmulo do MIBG-I-123.
As áreas mais atingidas na metástases ósseas são próximo à placa de crescimento,
região metafisária.

As lesões são geralmente simétrica, daí a importância do posicionamento do paciente

durante o exame.

As metástase geralmente são: osso cortical, medula óssea, linfonodos, e fígado

Raramente : pulmões ou crânio

IMAGEM NORMAL DO MIBG-123

Miocárdio : com VE bem delimitado e VD mal definido, levando à impressão de massa

em mediastino.
Músculos esqueléticos
Mucosa nasal(inervação adrenérgica)
Supra renais, de forma difusa e discreta
Pulmões de forma difusa e simétrica
Glândulas salivares : cuidado com Síndrome de Horner que altera a inervação simpática da
cabeça e do pescoço e pode levar à hipofixação da glândula ipsilatereal ao acometimento
Aparelho urinário (excreção)
Fígado de forma intensa
Cólon

ALGUNS CUIDADOS NA INTERPRETAÇÃO DE IMAGENS :

Até a idade de seis meses , a concentração miocárdica é intensa,
O acúmulo pela pleura pode simular uma captação linear ,
sem no entanto estender-se a pleura toda
 Possíveis imagens falsos positivos para neuroblastoma

Elevado acúmulo do MIBG em restos glandulares, pós adrenelectomia para

retirada do neuroblastoma

Acúmulo intestinal fisiológico

Acúmulo simétrico bilateral pulmonar , provavelmente em tecido adiposo marrom

Possíveis causas de imagens falsos negativos para neuroblastoma

Tumor pouco ávido para MIBG

Possíveis imagens falsos positivos para neuroblastoma

Fígado
Miocárdio
Glândulas salivares
Intestino
Tireóide (bloqueio inadequado)

ATENÇÃO : Pode haver acúmulo em pescoço e ombros: gordura marrom;analisar melhor

INDICAÇOES CLINICAS :

DIAGÓSTICO DE NEUROBLASTOMA ,
GANGLIONEUROMA E
FEOCROMOCITOMA

ESTADIAMENTO DESSES TUMORES

ACOMPANHAMENTO DURANTE QUIMIOTERAPIA (FASE IV E V, SOBRETUDO)

ANTES E DEPOIS DA CIRURGIA DO TUMOR PRIMARIO

ACOMPANHAMENTO PARA INVESTIGAR RECIDIVA DA DOENÇA,

NOTADAMENTE EM POSSIVEL COMPROMETIMENTO MEDULAR

PLANEJAMENTO DE RADIONUCLIDEOTERAPIA

NAO SE CONHECEM CONTRA INDICAÇOES (ATENÇAO COM ALERGIA AO IODO)

PRINCIPAIS INTERFERENCIAS MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS

Nas crianças as interferÊncias medicamentosas mais comuns podem ser por conta de :
-broncodilatadores que contem fenoterol ( Berotec), salbutamol (Ventolin) ou
-terbutalina (Bricanyl).

-gotas nasais e sprays de xilometazolina (gotas de Otrivine)

- medicamentos cardiológicos , sobretudo quando se trata de feocromocitoma

- antagonistas de canais de cálcio como nifedipina (Adalat), nicardipina (Cardec)

e amlodipina (Norvasc)

- inibidores das enzimas conversoras de angiotensina (IECA) como captopril

(Capoten) e enalapril (Vasotec)

- bloqueadores de receptores adrenérgicos como labetalol (Trandate) e

amiodarona (Cordarone)

- inibidor da bomba de sdio : digoxina (Lanoxina)

IRRADIAÇAO DOS PACIENTES :
´
CRIANÇA DE 5 ANOS

123I-MIBG 5,16 MBq por Kg de peso  3,7 mSv

131I-MIBG 0,74 MBq por Kg de peso  5,5 mSv

TERAPIA RADIONUCLÍDICA DE TUMORES
A terapia radionuclídica baseia-se sobre o princípio : “mirar o alvo”.
Um tumor pode ser atingido por vários mecanismos :
incorpora-se o radioelemento no ADN do núcleo celular ou no citoplasma via
metabólica eg. iodo-131 ou MIBG-iodo-131

O radioelemento fixa-se na superfície celular eg. anticorpos radioativos e

agentes que ligam receptores

O radioelemento é levado à vizinhança do tumor, mirando o tecido osteóide

extracelular eg. Radiofármacos com afinidade para osso mediante
administração local / regional eg.

Emprego intra-arterial de microesferas radioativas e introdução intracavitária

de radiocolóides ou anticorpos monoclonais e mediante administração direta
intra - tumoral
Os radionuclídeos devem apresentar elevada pureza e atividade específica,
já que impurezas não serão úteis no tratamento.

Quando se utiliza iodo-131, em altas doses, em elevada atividade específica,

a impureza mais importante é o iodeto, decorrente da autoradiólise.

Quando se emprega MIBG-I-131, administra-se iodeto para bloquear a

glândula tireóide, mas mesmo assim, pode sobrar iodo-131 livre.

Altas doses de MIBG-I-131, com elevada atividade específica, como por

exemplo 100 a 300 mCi, com atividade específica 40 mCi / mg, levará a
autoradiólise.
Dependendo da temperatura, do volume, da presença de varredores de
impurezas
A administração pode ser via oral (iodo-131), em bôlus ou ao longo de
algumas horas, como no MIBG-I-131, onde a administração IV pode levar
de 1 - 4 horas.

Nesse texto estudaremos o emprego de :

iodo-131 no tratamento de neoplasias da tireóide

131I-MIBG no tratamento:
feocromocitoma
neuroblastoma
paraganglioma, carcinóide
carcinoma medular da tireóide
Contra-indicações :
Absolutas :
gravidez, amamentação que não pode ser interrompida,
supressão medular e
insuficiência renal, cuidado também
com insuficiência hepática, há relatos de necrose hepático decorrente do
tratamento.

Relativas :
instabilidade psíquica ou física do paciente que não permita o
isolamento
Interferência medicamentosa
Há uma extensa relação de medicamentos que podem prejudicar a
captação (Cp), ou então
estimular a depleção granular (Dp) ou
inibir o transporte (It) ou então por mecanismos não explicados (NE)

Os pacientes devem suspender os medicamentos pelo menos por duas

semanas.
Se necessário podem ser tratados ( em cardiologia) por propranolol ou
debilene (bloqueador alfa) para controle da hipertensão .

No uso de nifepidina, antagonsita de cálcio, pode se observar elevado

acúmulo do MIBG.

A interferência de medicamentosa e de certos alimentos pode falsear

os resultados
Efeitos colaterais
Imediatos : náusea temporária, vômitos, durante os primeiros dois dias.
Alterações hematológicas em crianças , até em 60% dos casos:
trombocitopenia, embora raro em adultos

Depressão da medula óssea ou então na presença de insuficiência renal e

conseqüente retenção da dose no corpo

Em algumas raras ocasiões, em pacientes que fizeram uso de cisplatina ou

fosfamida, tem sido observado deterioração da função renal

Em algumas raras ocasiões pode ser necessário recorrer ao bloqueadores

alfa para enfrentar os efeitos agudos de catacolaminas circulantes:
adultos com feocromocitoma ou paranganglioma e
crianças com neuroblastoma

Pode ser observado ainda “flush” carcinóide devido à liberação de serotonina

Existem relatos também de necrose hepática aguda, uma vez que o MIBG-I-131
é metabolizado no fígado, daí a necessidade de estudar o perfil hepático antes
de aplicar a dose terapêutica.

Tardios: Quando o bloqueio tireoideano falha pode ocorrer hipotireoidismo ou

então pode ocorrer alterações hematológicas persistentes ( trombocitopenia,
supressão medular), não se pode ainda descartar de vez a possibilidade de
leucemia