Clínica Médica II
ARTRITE REUMATÓIDE
Abordagem aos distú rbios articulares e musculoesquelé ticos
Objetivos
 Diagnó stico preciso
 Providenciar o tratamento no momento mais oportuno
 Evitar exames diagnó sticos desnecessá rios
 Identificar condiçõ es que representem “sinais de perigo” agudos,
focais/monoarticulares
Abordagem
 Determinar a cronologia (aguda vs. crô nica)
 Determinar a natureza do processo patoló gico (inflamató rio vs.
nã o inflamató rio)
 Determinar a extensã o do comprometimento (monoarticular,
poliarticular, focal, generalizado)
 Localizar anatomicamente a queixa (articular vs. nã o articular)
 Considerar primeiramente os distú rbios mais comuns
 Formular um diagnó stico diferencial
Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamató ria de etiologia
desconhecida marcada por uma poliartrite perifé rica simé trica. Ela é a
forma mais comum de artrite inflamató ria crô nica e frequentemente
leva à lesã o articular e à incapacidade física. Por ser uma doença
sistê mica, a AR pode levar a uma variedade de manifestaçõ es
extraarticulares, incluindo fadiga, nó dulos subcutâ neos, envolvimento
pulmonar, pericardite, neuropatia perifé rica, vasculite e anormalidades
hematoló gicas.
FISIOPATOLOGIA
normalidades imunoló gicas proeminentes incluem complexos imunes
produzidos pelas cé lulas da membrana sinovial nos vasos sanguíneos
inflamados. [As cé lulas plasmá ticas produzem anticorpos (p. ex., fator
reumatoide [FR], anticorpos antipeptídios citrulinados cíclicos [anti-
CCP]) que contribuem para esses complexos, mas a artrite erosiva pode
ocorrer na ausê ncia deles. Os macró fagos també m migram para a
sinó via na fase inicial da doença; o aumento dos macró fagos, derivados
das cé lulas da membrana, é proeminente ao longo da inflamaçã o do
vaso. Os linfó citos que infiltram o tecido sinovial sã o, primariamente,
linfó citos T CD4+. Macró fagos e linfó citos produzem citocinas e
quimiocinas pró -inflamató rias [p. ex., tumor de necrose tumoral (TNF)-
alfa, fator estimulante de colô nia de macró fagos e granuló citos (GM-
CSF), vá rias interleucinas, interferon-gama] na sinó via. A liberaçã o de
mediadores inflamató rios e de vá rias enzimas contribui para as
manifestaçõ es sistê micas e articulares da artrite reumatoide, como a
destruiçã o cartilaginosa e ó ssea.
Na artrite reumatoide soropositiva, evidê ncias cumulativas sugerem
que os anticorpos anti-CCP aparecem muito antes de quaisquer sinais
flogísticos . Além disso, os anticorpos anticarbamilados (anti-CarP).
preveem mais a progressã o radioló gica nos pacientes com artrite
reumatoide e anti-CCP negativo. A progressã o para artrite reumatoide
na fase pré -clínica depende da disseminaçã o dos epítopos de
autoanticorpos nos quais há respostas imunitá rias à liberaçã o de
autoantígenos com inflamaçã o subsequente.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
A incidê ncia da AR aumenta entre os 25 e os 55 anos, quando em
seguida atinge um platô até os 75 anos e depois diminui. Os sintomas
iniciais da AR em geral resultam da inflamaçã o das articulaçõ es, dos
tendõ es e das bursas. Os pacientes em geral queixam se de rigidez
matinal nas articulaçõ es, que dura mais de 1 hora e que melhora com a
atividade física.
As articulaçõ es inicialmente envolvidas sã o as pequenas articulaçõ es
das mã os e dos pé s. O padrã o inicial do envolvimento articular pode ser
monoarticular, oligoarticular (≤ 4 articulaçõ es) ou poliarticular (> 5
articulaçõ es), em geral em uma distribuiçã o simé trica.
Uma vez estabelecido o processo de doença da AR, os punhos e as
articulaçõ es metacarpofalâ ngicas (MCFs) e interfalâ ngicas proximais
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(IFPs) apresentam-se como as articulaçõ es mais frequentemente
envolvidas.
Sinais e sintomas
O início da artrite reumatoide geralmente é insidioso, começando com
sintomas sistê micos e articulares. Os sintomas sistê micos incluem:
rigidez matutina das articulaçõ es afetadas, fadiga generalizada à tarde
e mal-estar, anorexia, fraqueza geral e, ocasionalmente, febre baixa. Os
sintomas articulares incluem dor, edema e rigidez. Ocasionalmente, a
doença tem início sú bito, simulando uma síndrome viral aguda.
A doença progride mais rapidamente durante os primeiros 6 anos,
particularmente no primeiro ano; 80% dos pacientes desenvolvem
alguma anormalidade articular permanente no período de 10 anos. O
curso da doença é imprevisível para cada paciente.
Sintomas articulares sã o caracteristicamente simé tricos. Geralmente, a
rigidez dura > 60 minutos apó s se levantar pela manhã , mas pode
ocorrer apó s qualquer inatividade prolongada (chamada gelificaçã o).
As articulaçõ es envolvidas tornam-se sensíveis, com eritema,
hipertermia, edema e limitaçã o dos movimentos. As principais
articulaçõ es envolvidas incluem:
 Punho e articulaçõ es metacarpofalangianas do indicador e dedo
mé dio (as mais comumente envolvidas)
 Articulaçõ es interfalangianas proximais
 Articulaçõ es metatarsofalangianas
 Ombros
 Cotovelos
 Quadris
 Joelhos
 Tornozelos
Entretanto, praticamente qualquer articulaçã o, exceto as articulaçõ es
interfalangianas distais (IFDs), podem estar envolvidas. O esqueleto
axial raramente é envolvido, com exceçã o da coluna cervical. O
espessamento sinovial é detectá vel. As articulaçõ es normalmente sã o
mantidas em flexã o para minimizar a dor, o que pode resultar em
distensã o capsular.
As deformidades fixas, particularmente as contraturas de flexã o,
podem evoluir rapidamente; o desvio ulnar dos quirodá ctilos com
deslizamento dos tendõ es extensores das articulaçõ es
metacarpofalangianas é típico, assim como as deformidades em
pescoço de cisne e deformidades em botoeira ( Deformidades em
pescoço de cisne e em botoeira ). També m pode haver instabilidade
articular decorrente do estiramento da cá psula articular. A síndrome
do tú nel do carpo pode ser resultante de uma sinovite do punho que
pressiona o nervo mediano. Cistos poplíteos (Baker) podem se
desenvolver, produzindo edema e sensibilidade na panturrilha,
sugestiva de trombose venosa profunda.
Cutâ neas- nó dulos reumatoides, purpura, pioderma gangrenoso.
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CONSTITUCIONAIS
Estes sinais e sintomas incluem perda de peso, febre, fadiga, mal-estar,
depressã o e, nos casos mais severos, caquexia; eles em geral refletem
um alto grau de inflamaçã o e podem até preceder o aparecimento de
sintomas articulares
NÓ DULOS
Quando palpá veis, os nó dulos em geral sã o firmes, nã o sã o dolorosas e
sã o aderentes ao perió steo, aos tendõ es ou à s bursas, desenvolvendo-
se em á reas do esqueleto sujeitas a trauma repetido ou irritaçã o, como
antebraço, proeminê ncias sacrais e tendã o de Aquiles.
PULMONARES
A pleurite, a manifestaçã o pulmonar mais comum da AR, pode produzir
dor torá cica pleurítica e dispneia, assim como atrito e derrame
pleurais. Derrames pleurais tendem a ser exsudativos com contagens
elevadas de monó citos e neutró filos
CARDÍACAS
O sítio mais frequente de envolvimento cardíaco na AR é o pericá rdio.
VASCULITE
A vasculite reumatoide costuma ocorrer em pacientes com doença
prolongada, um teste positivo para o FR sé rico e hipocomplementemia.
Os sinais cutâ neos variam e incluem peté quias, pú rpura, infartos
digitais, gangrena, livedo reticular e, nos casos mais graves, ulceraçõ es
dolorosas das extremidades inferiores.
Síndrome de Felty
Essa síndrome se caracteriza pelo aumento esplê nico e leucopenia num
paciente com AR. Normalmente é um quadro agressivo que ocorre em
doença avançada, de longa data, com fator reumatoide positivo.
BASES GENETICAS
Os alelos conhecidos como responsá veis pelo maior risco de AR estã o
localizados no complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Tem
sido estimado que um terço do risco gené tico para AR reside nesse
locus. A maior parte do risco, poré m provavelmente nem todo, está
associada à variaçã o alé lica no gene HLA-DRB1, que codifica a cadeia β
da molé cula do MHC de classe II. Os alelos HLA-DRB1 associados à
doença compartilham uma sequê ncia de aminoá cidos nas posiçõ es 70 a
74 na terceira regiã o hipervariá vel da cadeia β do HLA-DR, chamada de
epítopo compartilhado (EC).
FATORES AMBIENTAIS
Além da predisposiçã o gené tica, um conjunto de fatores ambientais
tem sido implicado na patogê nese da AR. O mais reprodutível deles é o
tabagismo.
PATOLOGIA
A AR afeta o tecido sinovial e a cartilagem e o osso envolvidos. A
membrana sinovial, que cobre a maioria das superfícies articulares,
bainhas tendinosas e bursas, normalmente é uma fina camada de
tecido conectivo. Nas articulaçõ es, ela recobre o osso e a cartilagem,
ligando as superfícies ó sseas opostas e se inserindo nas regiõ es
perió steas pró ximas à cartilagem articular. Ela consiste primariamente
de dois tipos celulares – sinovió citos do tipo A (derivados de
macró fagos) e sinovió citos do tipo B (derivados de fibroblastos).
As características patoló gicas da AR sã o a inflamaçã o e a proliferaçã o
sinovial, as erosõ es ó sseas focais e o afinamento da cartilagem
articular. A inflamaçã o crô nica leva à hiperplasia da camada sinovial e à
formaçã o do pannus, uma membrana celular espessada contendo
sinovió citos semelhantes ao fibroblasto e tecido fibrovascular
granuloso-reativo que invade a cartilagem e o osso adjacentes. O
infiltrado inflamató rio é constituído de nada menos que seis tipos
celulares: cé lulas T, cé lulas B, plasmó citos, cé lulas dendríticas,
mastó citos e, em menor grau, granuló citos.
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PATOGÊ NESE
Os mecanismos patogê nicos da inflamaçã o sinovial sã o provavelmente
resultantes de uma complexa interaçã o de fatores gené ticos,
ambientais e imunoló gicos que desregulam o sistema imune e levam a
uma quebra da autotolerâ ncia.
Na AR, o está gio pré -clínico parece ser caracterizado pela quebra da
autotolerâ ncia. Essa ideia é sustentada pelo achado de que
autoanticorpos, como o FR e os anticorpos anti-CCP, podem ser
encontrados no soro de pacientes muitos anos antes que a doença
clínica possa ser detectada. Entretanto, os alvos antigê nicos dos
anticorpos anti-CCP e do FR nã o estã o restritos à articulaçã o, e seu
papel na patogê nese da doença permanece especulativo. Anticorpos
anti-CCP sã o dirigidos contra peptídeos deiminados, que resultam da
modificaçã o pó s-traducional pela enzima PADI4. Eles reconhecem as
regiõ es que contê m citrulina de diversas proteínas diferentes da
matriz, incluindo filagrina, queratina, fibrinogê nio e vimentina, e estã o
presentes em níveis mais elevados no fluido articular em comparaçã o
com o soro. Outros autoanticorpos tê m sido encontrados em uma
minoria de pacientes com AR, poré m também ocorrem em outros tipos
de artrite.
DIAGNÓ STICO
O diagnó stico clínico da AR está em grande medida baseado nos sinais
e sintomas de uma artrite inflamató ria crô nica, com os resultados
laboratoriais e radiográ ficos fornecendo importante informaçã o
suplementar
 Crité rios clínicos
 Fator reumatoide (FR) sé rico, anti-CCP (anticyclic citrullinated
peptide) e velocidade de hemossedimentaçã o (velocidade de
sedimentaçã o das hemá cias) ou proteína C reativa (CRP)
 Radiografias
1. Clínica
A poliartrite simé trica aditiva cumulativa principalmente em pequenas
articulaçõ es é muito característica da AR. Sendo importante pontuar
que a AR apresenta momentos de remissã o e momentos de atividade.
Existem pacientes que tem 1 crise de artrite e pode permanecer anos
sem apresentar outra manifestaçã o. Outros pacientes podem
apresentar AR mais frequente e mais digcil de tratar. Com isso, o
quadro clínico depende muito do paciente.
2. Laborató rio
Fator reumatoide
O fator reumatoide é o principal anticorpo da AR - Esse anticorpo nã o é
específico, pois pode estar presente em outras doenças autoimunes,
como Lupus, Sjö grem, etc. E em algumas vezes devemos inclusive
pensar em superposiçã o de doenças. É importante saber que pessoas
jovens e idosos saudá veis també m podem ter o FR positivo (FR
positivo em 5 a 10% da populaçã o geral, sendo que idosos
normalmente tem maior chance de ter titulos elevados). Por isso, nã o
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devemos dosa-lo sem indicaçã o clínica, de forma aleató ria, sem associa-
lo à s manifestaçõ es clínicas.
Quanto maior o titulo de FR, maior a agressividade da doença. A
indicaçã o da dosagem do FR é no início do diagnó stico da doença e
para avaliaçã o do prognó stico (quanto maior o FR,pior o prognó stico).
AnE pepjdeo citrulinado (AnE-CCP)
Esse anticorpo está presente em aproximadamente 70% dos pacientes
na fase inicial de diagnó stico e é mais específico para AR. Ao contrá rio
do FR, esse anticorpo nã o está presente em pessoas saudá veis.
Muitas vezes os pacientes apresentam esse anticorpo positivo muitos
anos antes de desenvolver a doença, mas nã o dosamos esse anticorpo
aleatoriamente pois nã o impactará na vida do paciente. O anE-CCP
positivo é muito associado ao tabagismo.
3. Exames de Imagem
A radiografia deve ser sempre o 1o exame a ser solicitado na AR e nele
pesquisamos erosõ es ó sseas marginais (erosã o é sinô nimo de perda da
borda ó ssea), espaços articulares reduzidos, edema de partes moles,
osteopenia periarticular e alteraçõ es compatjveis com outro
diagnó stico como a osteoartrose, etc.
A USG pode ser usada para visualizaçã o da articulaçã o e pode ser feita
com power doppler (visualizaçã o da vascularizaçã o) para aumentar a
acurá cia diagnostica, pois esse mostra se há um derrame crô nico ou se
é uma sinovite de fato (doença em atividade).
A RM pode ser usada para ver melhor alteraçõ es nã o mostradas por
outros exames, mas essa nã o é feita comumente.
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Diagnóstico diferencial
Muitos distú rbios podem simular a artrite reumatoide, tais como:
 Artrite induzida por cristais
 Lú pus eritematoso sistê mico
 Sarcoidose
 Artrite reativa
 Artrite psoriá tica
 Espondilite anquilosante
 Artrite relacionada com a hepatite C
 Osteoartrite
Poliartrite viral: causa um quadro agudo de artrite (rubé ola, parvovírus
B19, etc.) e essa é a principal diferença.
Fibromialgia: dor que ocorre nos tecidos fibroso e muscular de
diferentes partes do corpo especialmente das mulheres, de origem
desconhecida. Algumas vezes a paciente relata artralgia e quando
vamos avaliar, há ausê ncia de edema, ausê ncia de líquido, sem sinovite
e articulaçã o mó vel, excluindo, desse modo, a artrite. Poré m, a
fibromialgia está muito relacionada à AR e à s vezes é muito dificil
conduzir esse paciente, pois podemos deixar passar o diagnó stico da
AR por nã o valorizar os sintomas dos fibromiá lgicos. Nesses pacientes
podemos solicitar PCR e VHS e em casos de muita desconfiança, pode
até pedir AR e AnG-CCP.
Espondiloartrite: espondilite anquilosante é a principal doença do
grupo; outras: como artrite reativa e artrite psoriá sica. Essas doenças
provocam quadros também de acometimento perifé rico – além do
axial/vertebral – poré m de acometimento mais assimé trico; com isso,
podem ser confundidas em certos momentos com AR.
A principal diferença é que o FR é negativo nessas doenças. Lembrando
que o diagnó stico pode ser dificil no início da doença, quando a AR
pode ter o FR negativo.
Osteoartrite: é mais conhecida como artrose. Acomete a mã o e o
paciente se queixa de dor. Algo muito importante é a avaliaçã o da dor
articular: inflamató ria ou mecâ nica?
▪ Inflamató ria: pior ao acordar, pode inclusive acordar o paciente de
madrugada e geralmente há rigidez matinal de mais de 1h. Isso tudo
ocorre pelo acú mulo de líquido inflamató rio articular durante a noite e
que causa sintomas de manhã .
▪ Mecâ nica: melhor ao acordar, rigidez curta de manhã . Ocorre na
osteoartrite na qual o osso é desgastado e os sintomas pioram ao longo
do dia à medida que o paciente movimenta a articulaçã o.
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Artrites Cristalinas (gota, pseudogota): ocorrem pelo acú mulo de
cristais em articulaçõ es principalmente dos pé s e tornozelos; poré m
existem formas incomuns de acometimento articular mais difuso.
O prognó stico da doença é muito variá vel e depende muito de paciente
para paciente, do curso da doença, etc. Tabagistas em geral tem pior
prognó stico e maior tempo de atividade de doença. A gené tica também
influi; existem genes relacionados com formas mais graves e genes
relacionados a formas mais leves. A presença de FR e anE-CCP falam
mais a favor de uma doença mais agressiva.
Causas de mortalidade:
▪ Doença cardiovascular
▪ Infeccçã o (uso de drogas imunossupressoras)
▪ Neoplasia (linfoma)
TRATAMENTO
Eles incluem (1) a emergê ncia do metotrexato como fá rmaco
antirreumá tico modificador da doença (DMARD, de disease-modifying
antirheumatic drug) de primeira escolha para o tratamento da AR
precoce; (2) o desenvolvimento de novos agentes bioló gicos altamente
eficazes que podem ser usados isoladamente ou em combinaçã o com o
metotrexato, e (3) a superioridade comprovada da combinaçã o de
regimes de DMARDs sobre o uso do metotrexato isolado. As
medicaçõ es usadas para o tratamento da AR podem ser divididas em
amplas categorias: fá rmacos antiinflamató rios nã o esteroides (AINEs);
glicocorticoides, como a prednisona e a metilprednisolona; DMARDs
convencionais e DMARDs bioló gicos.
FÁ RMACOS ANTIRREUMÁ TICOS MODIFICADORES DA DOENÇA
Os DMARDs sã o assim chamados devido à sua habilidade em retardar
ou impedir a progressã o estrutural da AR. Os DMARDs convencionais
incluem a hidroxicloroquina, a sulfasalazina, o metotrexato e a
leflunomida; eles exibem um atraso no início de suas atividades de
cerca de 6 a 12 semanas.
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1a linha
 O metotrexato é um medicamento de 1a linha da AR, modificando
a histó ria natural dessa doença. Essa é uma droga
imunomoduladora, logo nã o afeta tanto a imunidade como um
imunodepressor e controla bem o quadro inflamató rio da AR.
Todavia, esse medicamento possui efeitos adversos para os quais
devemos estar atentos: hepatotoxicidade, mucosite, aplasia de
medula (se nã o for feita reposiçã o adequada de á cido fó lico, uma
vez que o metotrexate interfere na enzima que atua no á cido
fó lico), etc. Essa é uma droga usada por muito tempo. Quando o
paciente fica em remissã o por anos podemos tentar iniciar
reduçã o da dose lenta e gradualmente. Entretanto, muitos
pacientes nã o conseguem ficar sem a droga, pois a doença tende a
reaparecer.
 A hidroxicloroquina é um imunossupressor usado em doença
mais branda ou em idosos.
2a linha
 A leflunomida é um imunossupressor que controla muito bem a
AR.
 A sulfassalazina é um fá rmaco com resposta nã o muito eficaz no
tratamento da AR.
ANTI-INFLAMATÓ RIOS NÃ O ESTEROIDES
Os AINEs exibem ambas as propriedades, analgé sica e anti-
inflamató ria. Os efeitos anti-inflamató rios dos AINEs derivam de sua
habilidade de inibir nã o seletivamente as cicloxigenases (COXs) 1 e 2
AGENTES BIOLÓ GICOS
Os DMARDs bioló gicos: Sã o proteínas terapê uticas que têm como alvo
principal as citocinas e as molé culas da superfície celular. Os inibidores
de TNF foram os primeiros agentes bioló gicos aprovados para o
tratamento da AR.
Os fá rmacos bioló gicos agem de fato na fisiopatologia da doença,
reduzindo de fato as substancias que estã o causando danos (TNF, IL-6).
➔ AnG-TNF: 1a linha
➔ Se nã o funcionar, vamos trocando os fá rmacos.
O inibidor de JAK foi a ú ltima desenvolvida e pode ser tentada també m.
PS.: O glicocorticoide pode ser usado em momentos mais inflamató rios
da doença para alívio dos sintomas (dor), mas esse nã o é usado de
forma fixa, pois trata-se de um fá rmaco com muitos efeitos adversos
prejudiciais. A melhor forma de utiliza-lo é via IM dose ú nica, que vai
atuar até o tempo do metotrexate fazer o efeito, pois esse demora em
torno de 3 meses para ter efeito pleno.