FÁRMACOS UTILIZADOS EM VASCULOPATIAS

HEMOSTASIA PRIMÁRIA
A hemostasia primária tem por objetivo a formação de um tampão plaquetário que estabiliza
rapidamente a lesão vascular. As plaquetas desempenham um papel central na hemostasia primária. Os
receptores de glicoproteínas na membrana plasmática das plaquetas constituem os mediadores primários por
meio dos quais as plaquetas são ativadas. A hemostasia primária envolve a transformação das plaquetas em
um tampão hemostático por meio de três reações: (1) adesão; (2) reação de liberação dos grânulos; e (3)
agregação e consolidação.

Adesão das plaquetas

Plaquetas aderem ao colágeno subendotelial que fica exposto após a lesão vascular. Essa aderência é
mediada por:
 Fator de von Willebrand (FvW) (grande proteína multimérica que é secretada tanto pelas
plaquetas ativadas quanto pelo endotélio lesionado) e liga-se a receptores de superfície
(particularmente a glicoproteína Ib [GPIb]) na membrana da plaqueta quanto ao colágeno
exposto.
 Glicoproteína VI (GPVI) que interage diretamente com o colágeno na parede vascular exposta.

Reação de liberação dos grânulos das plaquetas

As plaquetas aderentes sofrem um processo de ativação, durante o qual ocorre liberação do conteúdo
de seus grânulos. Com a ligação do agonista a receptores de superfície celular, ocorre a ativação das cascatas
de fosforilação de proteínas intracelulares.
A estimulação por ADP, epinefrina e colágeno leva à ativação
da fosfolipase A2 (FLA2) da membrana plaquetária. A FLA2 cliva
fosfolipídios da membrana e libera ácido araquidônico, que é
convertido em endoperóxido cíclico pela ciclo-oxigenase das
plaquetas. Posteriormente, a tromboxano sintase converte o
endoperóxido cíclico em tromboxano A2 (TxA 2). O TxA2, por meio
de um receptor acoplado à proteína G, provoca vasoconstrição no
local de lesão vascular ao induzir redução dos níveis de AMPc nas
células musculares lisas vasculares. O TxA2 também estimula a
reação de liberação dos grânulos dentro das plaquetas, propagando,
assim, a cascata de ativação plaquetária e a vasoconstrição.
 Embora a ativação das plaquetas possa ser iniciada pela exposição do colágeno subendotelial, ocorre
um processo separado e paralelo de ativação das plaquetas sem ruptura do endotélio e sem participação do
fator de von Willebrand. Essa segunda via de ativação das plaquetas é iniciada por fator tecidual. O fator
tecidual forma um complexo com o fator VIIa, e o complexo fator tecidual-fator VIIa ativa o fator IX. A ativação
do fator IX leva a uma cascata proteolítica, que resulta na geração de trombina (fator IIa).

Agregação plaquetária e consolidação

1. O tromboxano A2 (TxA2) é produzido do ácido araquidônico nas plaquetas ativadas; aciclo-
oxigenase catalisa a etapa condicionada nesseprocesso
2. O TxA2 secretado liga-se ao receptor TxA2 (TxA2 -R), um receptor acoplado à proteína G, na
superfície celular.
3. A isoforma da Gα, a Gαq , ativa a fosfolipase C (FLC).
4. A FLC hidrolisa o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), produzindo inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e
diacilglicerol (DAG).
5. O IP3 eleva a concentração citosólica de Ca2+ ao promover a liberação vesicular de Ca2+ no citosol.
6. O DAG ativa a proteinoquinase C (PKC). A PKC ativa a fosfolipase A2 (FLA2).
7. Por meio de mecanismo ainda não totalmente elucidado, a ativação da FLA2 conduz à ativação da
GP IIb-IIIaA.
8. GPIIb-IIIa ativada liga-se ao fibrinogênio.
9. O fibrinogênio estabelece ligações cruzadas entre as plaquetas por meio de sua ligação a receptores
GPIIb-IIIa presentes em outras plaquetas. Essa ligação cruzada leva à agregação plaquetária e à
formação de um tampão hemostático primário.
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
A hemostasia secundária é também denominada cascata de coagulação. Essa cascata tem por objetivo
formar um coágulo de fibrina estável no local de lesão vascular.
A cascata de coagulação é uma sequência de eventos enzimáticos. Os fatores da coagulação plasmáticos
circulam, em sua maioria, na forma de proenzimas inativas, que são sintetizadas pelo fígado. Essas proenzimas
são proteoliticamente clivadas e ativadas, portanto, pelos fatores ativados que as precedem na cascata.

Ambas as vias intrínseca e extrínseca da coagulação levam à ativação do fator X. Em uma reação
importante que exige a presença do fator V, o fator X ativado cliva proteoliticamente a protrombina (fator II)
em trombina (fator IIa).
PATOGENIA DA TROMBOSE
A trombose refere-se à extensão patológica da hemostasia. Na trombose, as reações da coagulação
estão inapropriadamente reguladas, de modo que ocorre aumento descontrolado do coágulo, causando
oclusão do lúmen do vaso sanguíneo. O coágulo patológico é denominado trombo. Três fatores principais
predispõem à formação de um trombo, a saber: lesão endotelial, fluxo sanguíneo anormal (estase) e
hipercoagulabilidade (Tríade de Virchow).

Classes de fármacos usados para impedir e/ou reverter a formação de trombos:

a. Antiplaquetários
b. Anticoagulantes
c. Trombolíticos

ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
 Inibidores de ciclo-oxigenase (COX)
 Inibidores da fosfodiesterase
 Inibidores da via do receptor ADP
 Antagonistas da GPIIb-IIIa

INIBIDORES DE CICLO-OXIGENASE (COX)

 Ácido acetilsalicílico (AAS).
Mecanismo: Inibem a ciclo-oxigenase plaquetária (COX-1 e COX-2 de modo não seletivo), bloqueando,
assim, a produção de tromboxano A2 e inibindo a reação de liberação dos grânulos das plaquetas e a
agregação plaquetária.

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
 Dipiridamol.
Mecanismo: Inibem a degradação do AMPc das plaquetas e, por conseguinte, diminuem a agregação
plaquetária. (Efeito fraco).

INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR ADP

 Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel.
Mecanismo: Modificam de modo covalente o receptor ADP das plaquetas impedindo, assim, a
sinalização do receptor e inibindo irreversivelmente a via de ativação das plaquetas dependente de ADP.
 ANTAGONISTAS DA GPIIb-IIIa
 Eptifibatida, Abciximabe, Tirofibana.
Mecanismo: Ligam-se ao receptor GPIIb-IIIa das plaquetas e, por conseguinte, impedem a ligação de
fibrinogênio e outros ligantes de adesão.

OBS: VASODILATADORES PERIFÉRICOS COM PROPRIEDADES HEMORREOLÓGICAS: Pentoxifilina.

ANTICOAGULANTES
São substâncias que impedem a transformação do fibrinogênio em fibrina.
 Varfarina
 Heparina não fracionada (HNF)
 Heparinas de baixo peso molecular (BPM)
 Inibidores seletivos do fator Xa (X ativado)
 Inibidores diretos da trombina (fator II)
 Proteína C ativada recombinante (PCR)

VARFARINA
 Varfarina.
Mecanismo: Inibe a epóxido redutase hepática que catalisa a regeneração da vitamina K reduzida,
necessária para a síntese dos fatores da coagulação II, VII, IX e X biologicamente ativos e das proteínas
anticoagulantes C e S.
 HEPARINA NÃO FRACIONADA (HNF)
 Heparina não fracionada.
Mecanismo: combina-se com a antitrombina III e inibe a hemostasia secundária por meio de inativação
não seletiva de trombina (fator IIa), fator Xa, fator IXa, fator XIa e fator XIIa.
Metabolização: hepática (perda de radicais sulfatados.
Excreção: renal (parte sob forma ativa)
Vias de administração: endovenoso (EV) e subcutâneo (SC)
Controle: TTPa – 1,5 a 2,5x P/N e TC – 2 a 2,5x N
Neutralizada pela Protamina

HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM)

 Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina.
Mecanismo: combinam-se com a antitrombina III e inibem a hemostasia secundária por meio de
inativação relativamente seletiva (3 vezes) do fator Xa.

INIBIDORES SELETIVOS DO FATOR Xa (X ativado):

 Rivaroxabana (Xarelto), Apixabana (Eliquis)
Mecanismo: Combinam-se com a antitrombina III e inibem a hemostasia secundária por meio da
inativação altamente seletiva do fator Xa.
A Apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto, altamente seletivo e ativo no sítio de inibição
do fator X ativado (Xa)
 INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA (FATOR II)
 Etexilato de dabigatrana (Pradaxa), Hirudina, Bivalirudina.
Via de administração do Etexilato de dabigatrana: via oral (VO)
Via de administração da Hirudina e Bivalirudina: subcutâneo (SC)

PROTEÍNA C ATIVADA RECOMBINANTE (PCR)

 Proteína C ativada recombinante (PCR).
Mecanismo: Inativa de modo proteolítico os fatores Va e VIIIa; além disso, pode exercer efeito anti-
inflamatório ao inibir a produção do fator de necrose tumoral e bloquear a aderência dos leucócitos às
selectinas

FIBRINOLÍTICOS (TROMBOLÍTICOS)
Mecanismo: Ativam de modo proteolítico o plasminogênio, formando plasmina, que digere a fibrina a
produtos de degradação da fibrina.
 Estreptoquinase (não-fibrinoespecífico  quebra a fibrina do trombo e a fibrina livre na
circulação, dessa forma, aumenta o risco de sangramento (ex: hemorragias). Não é ideal).
 Ativador do plasminogênio tecidual recombinante (t-PA) (Alteplase) (fibrino-específico)
 Tenecteplase (fibrino-específico)
 Reteplase (fibrino-específico)
Os fibrino-específicos são mais específicos para a quebra da fibrina no trombo e não a fibrina livre na
circulação. Portanto, são mais ideais.