“TRATAMENTO DE MELANOMA

AVANÇADO: UM PANORAMA EM
TRANSFORMAÇÃO”
Discussão de artigo científico
Disciplina de Cirurgia Plástica – HCFMB UNESP

Bianca Marques R1 Cirurgia Geral

■ Artigo publicado na Revista da Associação Médica Brasileira em Setembro de 2017.

■ Metodologia: Revisão sistemática.

■ Nesse artigo, foi revisado os resultados que trouxeram novas alternativas para a
doença e discutido a incorporação desses avanços no cuidado de pacientes.
O Melanoma
■ 1% de todas as neoplasias cutâneas com alto potencial metastático e de
mortalidade.
■ Nas últimas décadas, o número de casos de melanoma aumentou drasticamente,
mais rápido do que qualquer outro tipo de câncer.
■ Enquanto pacientes com diagnóstico precoce têm taxas de sobrevida em 5 anos em
torno de 90%, historicamente, esse número diminui para 10% em pacientes com
melanoma avançado, com uma sobrevida mediana de 6 a 12 meses.
■ Embora a cirurgia e a radioterapia possam ter um papel no manejo da doença
metastática em situações selecionadas, a terapia sistêmica é o pilar do tratamento
para a maioria dos pacientes.
■ Embora a sobrevida de pacientes com melanoma avançado tenha sido
consideravelmente melhorada em um intervalo relativamente curto, o futuro
próximo provavelmente possui avanços ainda mais consistentes.
Tratamento prévio
■ Por mais de três décadas, a dacarbazina foi o agente citotóxico mais comumente
usado, resultando em respostas objetivas em aproximadamente 10% dos casos e
com um impacto discutível na sobrevida global, com aproximadamente 20-25% dos
pacientes vivos aos 12 meses.
■ Outros agentes, como vinblastina, cisplatina/carboplatina e taxanos, usados em
combinações ou em monoterapia, mostraram apenas benefícios de curta duração.
■ Formas não seletivas de imunoterapia, incluindo interleucina-2 em altas doses (IL-2)
ou bioquimioterapia, tiveram seus uso generalizado dificultado por toxicidade
significativa e respostas objetivas (embora duráveis e potencialmente curativas)
limitadas a uma pequena proporção de indivíduos, apesar de servir como prova de
conceito de que as células de melanoma poderiam ser controladas ou erradicadas
pelo sistema imunológico.
Manipulando vias de sinalização no
melanoma – O uso de inibidores BRAF
e MEK
■ Mutações ativadoras do gene BRAF, que é um componente da via mitogen-ativada
proteína quinase (MAPK) são encontrados em aproximadamente 40 a 60% dos
pacientes com melanoma metastático.
■ No entanto, apesar da resposta inicial, a resistência secundária muitas vezes limita o
benefício dos inibidores BRAF de agente único, e os mecanismos subjacentes envolvem
a reativação da via MAPK em quase 70% dos casos.
■ Assim, o bloqueio de um componente de sinalização a jusante imediato na via MAPK,
MEK, poderia potencialmente resultar em efeito antitumoral significativo e foi aprovado
com base em uma vantagem de sobrevida no estudo METRIC de fase 3.
■ A justificativa para o desenvolvimento de ensaios abordando o bloqueio da via MAPK
dupla foi baseada na possibilidade de minimizar a toxicidade associada à ativação
paradoxal da via MAPK no cenário da inibição do BRAF, retardando a resistência ao
tratamento e aumentando o efeito antitumoral
Imunoterapia
■ Ligantes e correceptores expressos em células T, APC e células tumorais têm sido identificados como
potenciais alvos para imunoterapia, devido ao seu papel crítico como imunossupressores no
microambiente tumoral. Esses ligantes e receptores, devido à sua função como reguladores da ativação e
tolerância das células T, têm sido denominados “pontos de verificação imunológicos”. Os anticorpos
monoclonais direcionados contra CTLA-4 e PD-1 e seu ligante (PD-L1) ilustram abordagens bem-sucedidas
para o tratamento do melanoma avançado.
■ Apesar desse sucesso inicial com o bloqueio do CTLA-4, resultados ainda mais convincentes foram
observados com os agentes anti-PD1 pembrolizumab e nivolumab. O receptor PD-1 é expresso por células
T ativadas e se liga aos seus ligantes PD-L1 e PD-L2, resultando na revogação das respostas mediadas por
células T e impedindo o reconhecimento e morte por células citotóxicas
■ A administração combinada de anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD1 foi testada em um ensaio randomizado
de fase 2 que acumulou 142 pacientes sem tratamento prévio, com aproximadamente 75% dos tumores
“tipo selvagem” (wt) BRAF. Apesar do aumento da incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4 (54% vs.
24%), a combinação de nivolumab e ipilimumab resultou em maior ORR na população BRAFwt quando
comparada ao ipilimumab em monoterapia, que foi o desfecho primário (ORR em pacientes BRAFwt: 60%
vs. 11%).
■ Enquanto os bloqueadores PD-1, em monoterapia ou em combinação com ipilimumab, se tornaram o
padrão de atendimento para pacientes com tumores BRAFwt, o melhor tratamento a ser dado
antecipadamente ainda precisa ser determinado para aqueles com tumores que abrigam uma mutação
BRAF, e os resultados de estudos em andamento que analisam a melhor sequência e combinações de
inibição BRAF/MEK e bloqueio do ponto de verificação imunológico são aguardados ansiosamente
Conclusão
■ As terapias para pacientes com melanoma avançado evoluíram rapidamente nos últimos
anos, melhorando a qualidade de vida e a expectativa de vida.
■ A inibição do ponto de verificação com anticorpos direcionados contra PD-1, nivolumab e
pembrolizumab, isoladamente ou em combinação com o agente anti-CTLA4 ipilimumab,
tornou-se a abordagem preferida para pacientes com melanoma avançado que não
abrigam mutações BRAF.
■ Terapias molecularmente direcionadas contra a via MAPK também fornecem opções
adicionais para aqueles com uma mutação BRAF V600, e a associação de inibidores MEK
a inibidores BRAF produziu taxas de resposta aumentadas, sobrevida livre de progressão
e sobrevida global, e maneiras racionais de combinar e sequenciar esse arsenal
provavelmente permitirão um impacto ainda maior na sobrevida desses pacientes.
■ Pesquisas e futuros ensaios clínicos são necessários para abordar o grande corpo de
perguntas que ainda precisam ser respondidas, e estratégias para levar essa realidade de
maneira econômica para países com questões significativas de contingência de custos
são obrigatórias.
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