MÉTODOS FÍSICO PARA A PROMOÇÃO DA

PENETRAÇÃO CUTÂNEA DE ATIVOS COSMÉTICOS

Carla Souza

Pós-Graduação Lato Sensu em

Farmácia Estética

Ribeirão Preto
2020
MÉTODOS FÍSICOS PARA A PROMOÇÃO DA PENETRAÇÃO
CUTÂNEA DE ATIVOS COSMÉTICOS

NOME DO ALUNO: Carla Souza

e-mail: ksouzalopes@yahoo.com.br

ORIENTADORA: Profa. Dra. Cristiane Soncino Silva

Trabalho realizado e defendido para obtenção

do título de Pós-Graduação Lato Sensu em
Farmácia Estética.

Ribeirão Preto
2020
 RESUMO

A pele humana é o maior órgão do corpo humano e desempenha uma importante

função de proteção do organismo contra agentes externos e radiação solar. É
composta por três camadas estruturais e funcionalmente distintas: epiderme, derme e
hipoderme. O uso tópico de produtos cosméticos é essencial à terapia
estética/dermatológica, no entanto sua eficácia depende da capacidade do composto
ativo de penetrar as diferentes camadas da pele (derme e epiderme). Neste contexto, a
epiderme, ou mais especificamente, o estrato córneo, em função de sua complexa,
tanto lipídica quanto proteica e hidrofílica, garante a função barreira para retenção de
água no organismo e penetração de agentes externos na pele (como, por exemplo,
ativos cosméticos). Portanto, com o objetivo de aprimorar e melhorar a eficácia dos
tratamentos estéticos atualmente disponíveis no mercado, tem-se a necessidade de
melhorar a penetração cutânea e eficácia desses produtos. Uma das alternativas à esta
limitação é o uso de métodos físicos promotores da absorção cutânea, como lasers,
microagulhas, sonoforese, radiofrequência, iontoforese, entre outros. No entanto,
destaca-se neste trabalho, o pequeno número de estudos clínicos relevantes que
abordem tais métodos e demonstrem sua eficácia na pratica clínica diária, apesar de
serem muito revisados para liberação transdérmica de fármacos, principalmente
vitaminas e proteínas. Portanto, espera-se contribuir com o conhecimento nesta área e
promover o uso racional das diferentes alternativas disponíveis a fim de melhorar a
eficácia terapêutica dos procedimentos atuais realizados nas clínicas de estética, uma
vez que, por mais inovador e altamente tecnológica que seja uma formulação, ela
sempre se deparará com a função de barreira da pele para ter um efeito significativo na
pele.

Palavras-chave: métodos físicos; “drug delivery”; tratamento estético; cosméticos;

pele.

i
 ABSTRACT

Human skin is the largest organ in the human body and it plays an important role
in protecting the body against external agents and solar radiation. It consists of three
structural and functionally distinct layers: epidermis, dermis and hypodermis. The topical
use of cosmetic products is essential to aesthetic/dermatological therapy; however, its
effectiveness depends on the ability of the active ingredient to penetrate the different
skin layers (dermis and epidermis). In this context, the epidermis, or more specifically,
the stratum corneum, due to its complex composition (lipidic, proteic and hydrophilic),
guarantees the barrier function for water retention in the body and the penetration of
external agents in the skin (such as, for example, cosmetic assets). Therefore, in order
to improve the effectiveness of aesthetic treatments currently available on the market,
there is a need to enhance skin penetration and the effectiveness of these products on
the skin. One of the alternatives to this limitation is the use of physical methods that
promote skin absorption, such as lasers, microneedles, sonophoresis, radiofrequency,
iontophoresis, among others. However, the small number of relevant clinical studies that
address such methods and demonstrate their effectiveness in daily clinical practice
stands out in this work, despite being highly reviewed for transdermal drug release,
especially vitamins and proteins. Therefore, it is expected to contribute to the
knowledge in this area and to promote the rational use of the different alternatives
available in order to improve the therapeutic efficacy of current procedures performed in
aesthetic clinics, since, however innovative and highly technological a formulation may
be, it will always face the skin's barrier function to have a significant effect on the skin.

Keywords: physical methods; drug delivery; aesthetic treatments; cosmetics; skin.

ii
 SUMÁRIO

Resumo............................................................................................................................................i

Abstract..........................................................................................................................................ii

1.0 INTRODUÇÃO.................................................................................................................1

2.0 OBJETIVO........................................................................................................................2

3.0 MÉTODOS.........................................................................................................................2

4.0 DESENVOLVIMENTO E DISCUSSÃO........................................................................2

4.1 Estrutura e função da pele............................................................................................2

4.2 Penetração cutânea de ativos cosméticos....................................................................4

4.3 Métodos físicos para promoção da penetração cutânea............................................7

4.3.1 Laser e Sonoforese.................................................................................................9

4.3.2 Microagulhas........................................................................................................11

4.3.3 Iontoforese............................................................................................................12

5.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS..........................................................................................13

6.0 REFRÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................................14

1.0 INTRODUÇÃO

A pele é um dos órgãos mais extensos e facilmente acessíveis do corpo humano

(BONJORNO et al., 2020). Na prática farmacêutica, substâncias ativas podem ser
aplicadas à pele para administração local (tópica) ou transdérmica (sistêmica). Por
definição, cosméticos são produtos de uso tópico, com efeito local e, portanto, não
devem apresentar nenhum efeito sistêmico, ou seja, não devem alcançar a circulação
sanguínea (BRASIL, 2019).
Neste contexto, o uso tópico de produtos cosméticos é essencial à terapia
estética/dermatológica, no entanto sua eficácia depende da capacidade do composto
ativo de penetrar as diferentes camadas da pele (derme e epiderme) (KASETVATIN et
al., 2015; MITRAGOTRI e KOST, 2004; SUNDER, 2019; WU et al., 2020). Após
aplicação tópica, o produto deve, primeiramente, difundir da formulação cosmética para
a superfície da pele e, então, ser absorvido pela epiderme e/ou derme (quando for o
caso). Quando uma substância é absorvida pela pele e difunde até alcançar os
capilares sanguíneos presentes na derme, pode-se dizer que houve um efeito
sistêmico e, neste caso, podem ser observados efeitos tóxicos devido ao uso do
produto, o que não é desejável (KASETVATIN et al., 2015; TEZEL et al., 2001).
O principal fator limitante da taxa de absorção das substâncias ativas é a função
de barreira do estrato córneo (EC), que é impermeável a moléculas hidrofílicas e com
tamanho superior a 500 Da (CORRÊA, 2012; KASETVATIN et al., 2015; MITRA et al.,
2014; RIBEIRO, 2010). Esta propriedade do EC tem limitado a eficácia clínica dos
produtos cosméticos atualmente disponíveis no mercado. Certamente não é difícil
remover o estrato córneo, mas o desafio é fazer isso de maneira reversível,
relativamente indolor, com mínima irritação, de forma prática e com risco mínimo de
infecções ao paciente. Consequentemente, existe um interesse considerável no
desenvolvimento de novos métodos ou procedimentos que melhorem a taxa de
absorção dos ativos cosméticos através da pele, com o objetivo de obter resultados
mais significativos e satisfatórios. As estratégias atualmente disponíveis incluem
biomodulação química, baseada em promotores de absorção e tecnologias
farmacêuticas, como a nanotecnologia, e técnicas baseadas em parâmetros físicos
para superar a barreira cutânea, aumentando a permeabilidade cutânea (KASETVATIN
et al., 2015; MITRA et al., 2014; WU et al., 2020).

1
 Entre os métodos físicos mais utilizados na literatura para promoção da
permeação cutânea, pode-se destacar o uso de lasers, microagulhas, sonoforese,
radiofrequência, iontoforese, entre outros (KASETVATIN et al., 2015; PACINI et al.,
2006; WU et al., 2020; ZOCCALI et al., 2016). Tais técnicas serão discutidas em mais
detalhes ao longo deste trabalho, bem como seus mecanismos mais prováveis de ação
e principais aplicações clínicas.

2.0 OBJETIVO

Fornecer uma visão geral dos métodos físicos atualmente disponíveis e

abordados na literatura para promoção da absorção cutânea de substância destinados
ao uso tópico, com finalidade estética, baseadas em dados clínicos e pré-clínicos da
literatura.

3.0 MÉTODOS

Os bancos de dados PubMed e Scopus foram pesquisados nos últimos 10 anos

(2000-2020). Os termos de pesquisa foram: (laser fracionário OU laser fracionado
ablativo OU microagulhas OU iontoforese OU radiofrequência OU drug delivery) E
(cosméticos OU aplicação tópica). Não foram utilizadas restrições de linguagem ou
desenho do estudo. As listas de referência dos manuscritos incluídos foram
examinadas para obter referências relevantes adicionais.

4.0 DESENVOLVIMENTO E DISCUSSÃO

4.1 Estrutura e função da pele

A pele humana é o maior órgão do corpo humano e desempenha uma importante

função de proteção do organismo contra agentes externos e radiação solar
(BONJORNO et al., 2020). É composta por três camadas estruturais e funcionalmente
distintas: epiderme, derme e hipoderme. A epiderme, a camada mais externa, é
formada por um epitélio escamoso estratificado, subdividido em camada basal,
espinhosa, granulosa, lúcida e córnea (ou estrato córneo - EC) (FUCHS, 1990;
PEREIRA et al., 2013). Os queratinócitos são as células principais (aprox.. 95%) e ao

2
migrarem da camada basal (também conhecida como camada germinativa) para o EC,
sofrem um processo de diferenciação celular, denominado queratinização. Durante a
diferenciação, alterações morfológicas e bioquímicas levam a célula de um estado
proliferativo e indiferenciado (camada basal) à uma condição de perda quase total da
atividade metabólica, formando uma camada de células mortas e anucleadas, com
citoplasma achatado (Figura 1). Os queratinócitos do estrato basal apresentam forma
cubóide e são os únicos a realizarem mitose e síntese de DNA na epiderme. Ao passo
que, as camadas suprabasais seguintes (4 a 8 camadas de células subjacentes),
apesar de não possuírem a capacidade de realizar mitose, ainda mantém sua atividade
metabólica (BONJORNO et al., 2020; CATARINO, 2015; FUCHS, 1990).
A camada mais externa da epiderme, o estrato córneo, é formada por células
altamente diferenciadas e anucleadas, denominadas corneócitos. Durante o processo
de diferenciação, são necessários de 26 a 42 dias para que uma célula basal se
diferencie em corneócitos e mais 15 dias para que essa célula transite através da
camada córnea e descame. A espessura deste estrato depende do número de
camadas de células que se acumulam na superfície da epiderme e varia de acordo
com a região anatômica. A espessura desta camada está relacionada à proteção tanto
contra a ação de agentes externos quanto a perda de água, de forma que, quanto
maior a espessura da pele, maior a proteção (CATARINO, 2015; POUMAY e
COQUETTE, 2007).

Figura 1: Estrutura da epiderme humana.

Fonte: Adaptado de CATARINO, 2015.

3
 Os corneócitos apresentam formato achatado e estão organizados em camadas
sobrepostas envoltas por uma matriz lipídica em um padrão conhecido como “cimento
e tijolo” e possuem um citoesqueleto rico em filamentos de queratina (CATARINO et.
al., 2015). Estas células estão envoltas por uma matriz lipídica composta
principalmente de ceramidas (cerca de 50%), ácidos graxos (10-20%) e colesterol
(25%), entre outros lipídeos (menos de 5%), o que confere alta lipofilicidade ao EC
(CORRÊA, 2012). Esta matriz lipídica, juntamente com os fatores de hidratação natural
da pele (NMF = natural moisturizing factor), garante a função barreira para retenção de
água no organismo e penetração de agentes externos na pele (como, por exemplo,
ativos cosméticos). O NMF é formado por uma mistura de aminoácidos e seus
derivados, ácido láctico e açúcar, entre outras moléculas higroscópicas que agem
como umectantes endógenos, e formam um manto hidrolipídico sobre a superfície da
pele, que é responsável pela defesa, manutenção do pH e hidratação do EC
(CATARINO, 2015; MADISON, 2003; PENDARIES et al., 2015).
Na epiderme, também se encontra os melanócitos, responsáveis pela síntese da
melanina; células de Langherans, que são as células imunes do sistema linfático, e as
células de Merkel, receptoras do, tato, ligadas às terminações nervosas (MARIONNET
et al., 2015; NATARAJAN et al., 2014).
A derme é a região onde se encontra o tecido conjuntivo de suporte localizado
entre a epiderme e o tecido subcutâneo subjacente. É um tecido fibroso e elástico
responsável pela flexibilidade e resistência da pele; contém apêndices tais como as
glândulas sudoríparas, os folículos pilosos e, também, os vasos sanguíneos e
linfáticos. A principal célula da derme é o fibroblasto, responsável pela produção das
proteínas da matriz extracelular (como colágeno, elastina e proteoglicanas estruturais)
(CATARINO, 2015; MARIONNET et al., 2015). Portanto, a atividade metabólica da pele
ocorre de forma constante, observada pelos processos de secreção que são realizados
através de suas glândulas sebáceas e sudoríparas, com a eliminação do sebo e suor,
respectivamente.
Já a hipoderme é a camada mais interna da pele, sendo formada por um tecido
adiposo, cuja principal célula são os adipócitos. Essas células são responsáveis pelo
armazenamento de gordura na forma de triacilglicerol e podem apresentar espessura
variável, de acordo com a localização do corpo. Os adipócitos atuam como reservatório
de energia e isolante térmico além de sustentar e proteger diversos órgãos do corpo e

4
secretar citocinas que modulam diversas funções (NATARAJAN et al., 2014)
(BONJORNO et al., 2020; CATARINO, 2015; CORRÊA, 2012).
4.2 Penetração cutânea de ativos cosméticos

Produtos cosméticos, por definição, são “preparações constituídas por

substâncias naturais ou sintéticas, de uso externo nas diversas partes do corpo
humano, pele, sistema capilar, unhas, lábios, órgãos genitais externos, dentes e
membranas mucosas da cavidade oral, com o objetivo exclusivo ou principal de limpá-
los, perfumá-los, alterar sua aparência e ou corrigir odores corporais e ou protegê-los
ou mantê-los em bom estado” (BRASIL, 2015; (RIBEIRO, 2010). No entanto, para que
uma substância ativa aplicada topicamente sobre a pele exerça seu efeito, é
necessário, inicialmente, que a mesma difunda pelo veículo e penetre através das
camadas da pele até seu sítio de ação. O termo penetração cutâneo é, portanto,
referenciado como o processo de passagem de um fármaco ou substância ativa
através das várias camadas da pele, mas sem que ocorra absorção sistêmica.
Portanto, implica em efeito local e se refere às substâncias ativas que atuam
localmente após aplicação tópica (CORRÊA, 2012; MITRA et al., 2014; RIBEIRO,
2010).
Quando aplicados na pele, a penetração da substância ativa na pele pode ocorrer
através de diferentes vias de penetração (Figura 2). Na via transcelular, a substância
ativa se movimenta, alternativamente, através dos corneócitos e da camada lipídica do
EC, ou seja, alternam entre um ambiente hidro e lipofílico; ao passo que, na via
intercelular (ou paracelular), a substância ativa penetra via os canais lipídicos tortuosos
entre os corneócitos e, portanto, não precisa atravessar as células da epiderme
(MITRA et al., 2014; RIBEIRO, 2010; WU et al., 2020). Ainda, pode ocorrer a passagem
através dos anexos cutâneos, como os folículos pilosos e as glândulas sudoríparas e
sebáceas, denominada de via transanexal. No entanto, a penetração de substâncias
ativas por esta rota é negligenciada, pois corresponde à apenas 0,1% da área
superficial total da pele e, portanto, não contribuem significativamente para a
penetração cutânea de substâncias cosméticas ativas (CORRÊA, 2012; DRAGICEVIC
e MAIBACH, 2016). É relatado na literatura que, apesar da via intercelular ser a
preferencial, todas as rotas de penetração podem ocorrer simultaneamente para uma
dada molécula ativa (MITRA et al., 2014; WU et al., 2020).

5
Figura 2: Vias de penetração cutânea de substâncias ativas através do estrato córneo.

Fonte: Adaptado de CORRÊA, 2012.

O EC constitui a principal barreira à penetração cutânea, devido à sua

composição predominantemente lipídica. As substâncias ativas penetram o EC por
difusão passiva, segunda a Lei de Difusão de Fick, ou seja, a pele se comporta como
uma membrana artificial semipermeável, e o agente permeante difunde do ambiente
mais concentrado (a formulação) para o menos concentrado (interior da pele)
(CORRÊA, 2012; RIBEIRO, 2010; SUNDER, 2019; ZOCCALI et al., 2016). Neste
contexto, a capacidade de absorção de ingredientes cosméticos através da pele é
determinada principalmente por suas propriedades físico-químicas e estes devem
apresentar uma solubilidade ideal nas diferentes camadas da pele, a fim de promover
uma adequada penetração cutânea. Em geral, baixo peso molecular (< 500 Da), baixo
ponto de fusão (< 200 C) e lipofilicidade moderada (1 < log P > 4) são parâmetros
importantes para uma penetração razoável através da pele humana (CORRÊA, 2012;
ITA, 2016; PRAUSNITZ, 2004; SABRI et al., 2019).
No entanto, o número de candidatos à produtos cosméticos que apresentem tais
propriedades ideais é bastante reduzido, o que tem limitado a eficácia dos produtos
cosméticos atualmente disponíveis no mercado. Ressalta-se que o EC permite a
penetração de apenas 1 a 5% das substâncias aplicadas topicamente e moléculas
6
hidrofílicas e com tamanho superior à 500 Da não são capazes de atravessar a pele
normal intacta de forma passiva (CORRÊA, 2012; DRAGICEVIC e MAIBACH, 2016;
HAEDERSDAL et al., 2016; MITRA et al., 2014).
Além das propriedades físico-químicas da molécula, alguns outros fatores
inerentes à formulação e à fisiologia da pele também podem influenciar a penetração
cutânea (CORRÊA, 2012; DRAGICEVIC e MAIBACH, 2016; MADISON, 2003; MITRA
et al., 2014; PARK et al., 2019; ZOCCALI et al., 2016). Entre eles, pode-se citar,
concentração do composto ativo na formulação, área de aplicação, afinidade do
fármaco com a pele, hidratação cutânea, tempo e intensidade de massagem no local
de aplicação, bem como, local e tempo de aplicação, da seguinte forma:
 Concentração da substância ativa: de modo geral, quanto maior a concentração da
substância ativa no veículo da formulação, maior a penetração cutânea;
 Área de aplicação: quanto maior a área de aplicação, maior a absorção cutânea;
 Afinidade da substância ativa com a pele: o composto ativo deve apresentar maior
atração físico-química com a pele do que com o veículo no qual está dissolvido
para que migre do veículo em direção à pele. Tal propriedade é determinada pelo
coeficiente de difusão da molécula, que deve apresentar um certo grau de
solubilidade aquosa e lipídica para que ocorra uma permeação efetiva;
 Hidratação cutânea: quanto maior o nível de hidratação da pele, maior a absorção
cutânea, uma vez que o elevado conteúdo aquoso promove maior flexibilização da
camada córnea, facilitando o trânsito inter e transcelular. Consequentemente,
qualquer procedimento que promova oclusão local e menor perda transepidérmica
de água, irá aumentar a permeabilidade cutânea momentaneamente;
 Tempo e intensidade de massagem local: de modo geral, o tempo e a intensidade
de fricção ou massagem no local de aplicação também podem influenciar o nível de
absorção cutânea, de forma que quanto maior o período e a intensidade de fricção,
maior a absorção;
 Local de aplicação: a absorção cutânea é maior quanto menor a espessura da
camada córnea no local de aplicação. Consequentemente, se a área de aplicação
estiver lesionada, ou sofreu algum processo de remoção e/ou afinamento do EC,
esta terá a absorção cutânea aumentada.

4.3 Métodos físicos para promoção da penetração cutânea

7
 Considerando a função barreira do EC e a dificuldade de penetração cutânea das
substâncias ativas usadas em produtos cosméticos, métodos físicos têm sido
desenvolvidos e utilizados na área médica e estética a fim de aumentar a penetração
cutânea desses produtos e, desta forma, potencializar o efeito observado (REJINOLD
et al., 2019; SUNDER, 2019; TAYLOR et al., 2013; ZOCCALI et al., 2016). Existem
duas maneiras de aumentar a permeabilidade da pele: métodos químico, incluindo
derivados de azona, ácidos graxos, álcoois, ésteres, sulfóxidos, pirrolidonas, glicóis,
surfactantes e terpenos e métodos físicos, que incluem eletroporação, iontoforese,
lasers, microdermoabrasão, microagulhamento, radiofrequência e sonoforese,
conforme brevemente discutidos na Tabela 1 (HAEDERSDAL et al., 2016; PARK et al.,
2019; REJINOLD et al., 2019).

Tabela 1: Métodos físicos para promoção da permeabilidade cutânea e seus

mecanismos de ação (MoA).
Método Força promotora MoA
Eletroporação Alta-voltagem (≧100 V), Formação de poros
pulsos elétricos em
transmembrana e
micromilisegundos
perturbação da membrana
celular.
Iontoforese Corrente elétrico baixa Facilita o movimento de
intensidade (máx 0,5
2 íons através da membrana
mA/cm )
devido ao efeito
eletrostático.
Técnicas de Laser 1. Ablação do tecido 1. Remoção térmica
do EC e camadas
2. Ondas fotomecânicas
da pele
3. Renovação celular não-
2. Energia luminosa
seletivo
convertida em
energia mecânica
3. Lesões térmicas e
ruptura físicas da
barreira
Microdermoabrasão Abrasão mecânica Usa agentes esfoliantes
para remover
mecanicamente o EC
Microagulhas Agulhas de tamanho Perturbação física da
8
 micrométrico barreira de pele com
microcanais verticais
através da pele
Radiofrequência Alta frequência – corrente Vibração iônica dentro das
alternada (~ 100 kHz)
células, causando
aquecimento localizado e
ablação celular
Sonoforese Ultrasom; onda de baixa Mecanismo primário é
intensidade são mais
cavitação transiente nos
usadas entre 20-100 kHz;
frequência de alta lipídios intercelulares; além
intensidade também pode
de efeitos térmico, indução
ser usada (>3 MHz)
de transporte convectivo e
efeitos mecânicos
causados pela variação de
pressão.
Fonte: Adaptado de Haedersdal et al., 2015.

O termo “drug delivery”, originalmente utilizado para descrever sistemas de

liberação modificada de fármacos, como, por exemplo, sistemas nano e
microparticulados, tem sido empregado pelos profissionais da área
médica/dermatológica e estética como um termo geral para se referir aos métodos
físicos usados para promoção da permeação cutânea de produtos aplicados
topicamente (REJINOLD et al., 2019; RIBEIRO, 2010; SABRI et al., 2019; ZOCCALI et
al., 2016). Todas essas técnicas têm demostrado melhorar a liberação de substâncias
ativas na, e através da pele para diferentes aplicações terapêuticas, incluindo
moléculas pequenas à macromoléculas com tamanho maior que 20.000 Da (HOU et
al., 2017; HSIAO et al., 2012). No entanto, a maioria dos estudos envolvem
experimentos in vitro, e poucas técnicas têm ganhado relevância clínica.

4.3.1 Laser e Sonoforese

Entre estes, terapias de Laser Fracionado tem sido bastante avaliado na literatura
e tem aumentado a liberação tópica de um grande número de substâncias (HSIAO et
al., 2012; HSIAO et al., 2015; LEE et al., 2011), incluindo derivados do ácido ascórbico,
usado para clareamento da pele (HSIAO et al., 2015; NATARAJAN et al., 2014).

9
Comparado com terapias a Laser convencionais, laser fracionado fornece o feixe de
laser através de uma grade de microaberturas na área a ser tratada em vez de entregá-
lo a toda a área e, dessa maneira, diminui os danos à pele causados pela terapia
convencional e reduz o período de recuperação subsequente (LEE et al., 2011; LEE et
al., 2003; ZOCCALI et al., 2016). No entanto, para que o tratamento com laser
fracionado seja útil clinicamente, é necessário determinar a fluência e o número de
passes que resultarão em uma combinação de permeação ideal e dano mínimo à pele
(HSIAO et al., 2012).
Hsiao et. al. (2015), por exemplo, demonstraram um aumento na permeação
cumulativa de ácido tranexâmico com laser convencional em cerca de 20%, à medida
que a fluência foi aumentada de 5 para 11. Já o tratamento com laser fracionário
produziu cerca de, no máximo, 85% da permeação cumulativa correspondente com
tratamento convencional (HSIAO et al., 2015). É necessário fazer muito mais
experimentação para determinar as situações clínicas nas quais o tratamento a laser
fracionado pode ser útil, mas parece claro que esse método de entrega proporcionará
uma melhor entrega de ativos às camadas epidérmicas e dérmicas da pele do que o
tratamento tópico ou oral.
A penetração transdérmica de vários derivados da vitamina C aumentou com a
radiação de ambos Laser Er:YAG (granada de alumínio de ítrio dopado com érbio) ou
um laser de CO2 (LEE et al., 2003). Foi observado melhores resultados com o uso do
laser de CO2 que o laser Er:YAG no aumento do fluxo de todos os derivados na pele
em comparação com um controle não tratado. Neste estudo, a fluência ideal de cada
laser foi determinada em 5W para CO 2 e ~ 4 a 5 J/cm2 para Er:YAG, com a eficácia do
laser Er:YAG sendo mais sensível à molécula em estudo. A absorção do fármaco foi
controlada pela fluência do laser e tamanho do ponto, e houve correlação entre a
fluência do laser Er:YAG e a perda de água transepidérmica como um indicador de
distúrbio da pele (LEE et al., 2003). Em comparação, o laser de CO2 mostrou melhorias
um pouco menores na permeação de vitamina C em todos os níveis de fluência, sem
ablação do EC ou das camadas epidérmicas com baixa fluência e ablação significativa
com alta fluência (REJINOLD et al., 2019).
Em outro estudo, a sonoforese de vitamina C foi combinada com laser NdYAG
(granada de alumínio-ítrio dopado com neodímio), na tentativa de reduzir os efeitos
adversos após o tratamento de hiperpigmentação facial em pacientes asiáticos
(HAEDERSDAL et al., 2016). Este estudo constatou que constatou que 21 dos 23

10
pacientes relataram o procedimento bem-sucedido, com 17 pacientes registrando
nenhum ou menor efeito adverso e apenas 1 paciente com hiperpigmentação pós-
inflamatória grave com duração de mais de 1 mês. Um estudo adicional com controles
apropriados e um tamanho maior de amostra seria útil para avaliar com mais precisão
os benefícios dessa terapia combinada (LEE et al., 2003; REJINOLD et al., 2019).
A sonoforese pode aumentar a permeabilidade da pele e transferir substâncias
ativas efetivamente (PARK et al., 2019; TEZEL et al., 2001). Este método usa ondas de
ultrassom em várias frequências. Em geral, acredita-se que o ultrassom de baixa
frequência (~ kHz) induza um aprimoramento transdérmico maior que o ultrassom de
alta frequência (3-16 MHz) (BOMMANNAN et al., 1992; DRAGICEVIC e MAIBACH,
2016; MITRAGOTRI e KOST, 2004). Tezel et al. (2001) relataram que a
permeabilidade de substâncias ativas através da pele depende linearmente da
intensidade do ultrassom e do tempo de exposição, e o aumento é diretamente
proporcional à densidade total de energia do ultrassom (TEZEL et al., 2001). Embora a
sonoforese tenha sido estudada há muito tempo, o mecanismo fundamental por trás da
sonoforese não foi identificado. Vários mecanismos têm sido propostos, como os
efeitos térmicos, absorvendo a energia do ultrassom e os efeitos da cavitação
causados pelo colapso e oscilação das bolhas de cavitação no campo do ultrassom
(PARK et al., 2019).
Uma questão a ser respondida é se a combinação de tratamento com laser
fracionário e administração mais profunda de alguns ativos causaria toxicidade
inaceitável. Apesar de pouca informação disponível na literatura para responder a essa
pergunta, Hwang e colaboradores observaram que 4 meses de aplicação tópica diária
de vitamina C 25% causaram picadas, queimação e eritema leves em alguns
pacientes, mas nenhum efeito de hiperpigmentação pós-inflamatória foi observado
(GADDE et al., 2019; HWANG et al., 2009). Um segundo estudo, em que a
concentração de Vitamina C não foi especificada, relatou resultados similares e, um
terceiro estudo usando Vitamina C 15% não mencionou efeitos colaterais (HSIAO et al.,
2012).

4.3.2 Microagulhas

Outra técnica muito descrita na literatura é microagulhamento, que tem superado

as limitações de uma ampla gama de compostos disponíveis para aplicação tópica,

11
como fatores de crescimento, proteínas e peptídeos. Tais dispositivos criam
microcanais transientes na superfície da pele por onde moléculas podem ser facilmente
transportadas para o interior da pele após aplicação tópica, de forma indolor e sem
desconforto para o paciente (CHO LEE, 2019; HOU et al., 2017; PRAUSNITZ, 2004).
Consequentemente, promovem uma perturbação do EC de forma minimamente
invasiva e segura, permitindo a absorção cutânea de diferentes moléculas que seria
impossível de serem absorvidas após aplicação tópica. É relatado aumento de
aproximadamente 80% da absorção cutânea de macromoléculas na pele quando se
usa microagulhamento para “drug delivery” (PRAUSNITZ, 2004; SUNDER, 2019).
Uma das vantagens desta técnica é que a epiderme não é danificada, nem
promove remoção do tecido, por isso, a recuperação do cliente é mais rápida e
apresenta menos efeitos colaterais. Pode ser aplicada para prevenção/redução dos
sinais do envelhecimento cutâneo, hipercromias, cicatrizes atróficas, estrias e alopecia,
uma vez que melhora a eficácia terapêutica da substância ativa (TORRES et al., 2015).
Além disso, também pode ser associada à outras técnicas de “drug delivery”, como
iontoforese, eletroporação, e sonoforese (HOU et al., 2017). No entanto, apesar de ser
amplamente utilizado, esta técnica ainda apresenta algumas desvantagens, como por
exemplo, o fato de que a maioria dos compostos ativos permanecem na superfície na
pele sem que quantidade suficiente penetre a pele (CHO LEE, 2019; PRAUSNITZ,
2004). Neste contexto, alguns autores têm investigado o desenvolvimento de
microagulhas biodegradáveis, que se degradam lentamente após contato com a pele e
permitem a liberação do ativo diretamente no local de ação. Recentemente, um adesivo
de microagulhas biodegradáveis contendo ácido hialurônico foi investigado para
melhorar as rugas e linhas expressão (CHO LEE, 2019; WU et al., 2020).
O desempenho de microagulhas vibrantes para a liberação transdérmica de
vitamina C também foi relatado por Lee et al., (2017). Microagulhas poliméricas à base
de silício foram investigadas em várias frequências vibracionais, potências e tempos de
aplicação. Dentro das condições estudadas, elevada frequência e potência vibracional,
associado a um tempo de aplicação intermediário de 5 minutos produziu os melhores
resultados in vitro (LEE et al., 2003). Após avaliação da penetração cutânea do gel de
vitamina C com as respectivas soluções controle, constatou-se que o pico dos níveis de
vitamina C na circulação e o tempo de retenção em comparação com os controles
foram maiores após microagulhamento.

12
4.3.3 Iontoforese

Outra técnica utilizada é a iontoforese, que promove aumento da penetração

cutânea por meio da aplicação de uma corrente contínua de baixa tensão. Embora
possa haver aumento da permeabilidade da pele, a iontoforese fornece principalmente
uma força motriz elétrica para o transporte através do EC (CÁZARES-DELGADILLO et
al., 2018).
Dois mecanismos são possíveis para explicar a administração de drogas
iontoforéticas: eletro-osmose e eletroforese. Na eletro-osmose, o ativo é fornecido pelo
fluxo de solvente ocorrido eletricamente. O mecanismo eletroforético envolve que a
penetração da pele é induzida por uma interação direta entre o campo elétrico e uma
molécula carregada (PRAUSNITZ, 2004). A iontoforese oferece a liberação rápida de
substâncias ativas, bem como a entrega de espécies carregadas e não carregadas. Em
particular, esse método tem a vantagem significativa de ser facilmente acoplado a
outros métodos de aprimoramento transdérmico (SIEG e WASCOTTE, 2009). Portanto,
dispositivos iontoforéticos recentemente ganharam considerável atenção nos campos
cosmético e terapêutico(FUNASAKA et al., 2005; PACINI et al., 2006; PARK et al.,
2019; SOBHI e SOBHI, 2012; TAYLOR et al., 2013). Moléculas carregadas são
movidas por eletroforese, enquanto compostos fracamente carregados e não
carregados são movidos pelo fluxo eletroosmótico (PARK et al., 2019).
Melasma e hiperpigmentação pós-inflamatória foram efetivamente tratados de
maneira a curto e longo prazo, empregando vitamina C com FFIM (máscara de
iontoforese de face completa) e uma plataforma de tratamento dérmico com ácido
mandélico / málico. O tratamento com FFIM/vitamina C melhorou a pigmentação
anormal em 73%. Dos 32, 35 pacientes tiveram <25% e 22 pacientes tiveram <50% de
melhora, respectivamente (TAYLOR et al., 2013).
Diferentes estudos têm relatado uma melhora na absorção do ácido ascórbico
(AA) usando corrente contínua galvânica (CC) direta para obter uma melhora clínica no
melasma (FUNASAKA et al., 2005; SOBHI e SOBHI, 2012; TAYLOR et al., 2013).
Outro estudo demonstrou aumento na síntese de colágeno da pele induzido por um
derivado de AA após “iontoforese elétrica bipolar de reversão frequente” (CÁZARES-

13
DELGADILLO et al., 2018). No entanto, o estado de ionização da molécula (ou seja,
fração ionizada), em particular, de uma espécie potencialmente carregada
negativamente na formulação, deve ser conhecido para determinar se ele se
beneficiará da iontoforese e, principalmente, para selecionar a polaridade a ser usada
para a entrega.
Como a iontoforese não altera significativamente a função de barreira da pele, é
principalmente aplicável a pequenas moléculas carregadas e algumas macromoléculas
de até alguns milhares de Daltons (HUH et al., 2003; PACINI et al., 2006). A principal
vantagem da técnica é que a taxa de absorção da molécula ativa pode ser escalonada
em função da corrente elétrica, facilmente controlada por um microprocessador. No
entanto, a corrente máxima e, portanto, a taxa máxima de entrega, são limitadas pela
irritação da pele e dor causada pela incapacidade geral da iontoforese em localizar
seus efeitos no estrato córneo (CÁZARES-DELGADILLO et al., 2018; PARK et al.,
2019).

5.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os métodos físicos para promoção da permeação cutânea não têm sido

extensivamente revisados na literatura para a finalidade estética. Até o momento - em
comparação com o tamanho do mercado global da cosmética e estética - relativamente
poucos estudos foram relatados sobre a aplicação de métodos físicos como “drug
delivery” visando aplicação local. A revisão atual concentra-se principalmente nos
métodos físicos utilizados para “drug delivery” na área estética.
Muitos desses métodos demonstram ser promissores em testes prévios e pré-
clínicos, no entanto, a limitada literatura disponível e a falta de modelos de estudo
adequados dificultam tirar conclusões gerais sobre o potencial dos métodos promotores
da absorção e sua aplicabilidade (GADDE et al., 2019). Os estudos apresentados
tornam muitas dessas plataformas interessantes, mas nenhuma parece ter progredido
o suficiente para julgar seu potencial provável na área clínica.
Os meios físicos, incluindo iontoforese, laser fracionário de CO 2 e ultrassom de
baixa frequência, no entanto, não têm sido utilizados como uma tecnologia de rotina
para aumentar a penetração cutânea, pois são muito dependentes de instrumentos e
das propriedades moleculares do composto ativo (REJINOLD et al., 2019). Por outro
lado, a possibilidade de usar nano/microagulhas como “drug delivery” tem sido uma

14
área promissora para futuras explorações e extensivamente aplicado por vários
profissionais da área devido às suas vantagens significativas, incluindo menos
dor/desconforto, aumento da permeabilidade e fácil administração. No entanto, a baixa
capacidade de “carregar” a substância ativa, devido ao volume e área superficial
inerentemente pequenos, é a principal barreira ao maior sucesso de sua aplicação
(HOU et al., 2017).
Embora a falta de dados clínicos confiáveis e estudos de qualidade seja um sério
problema relacionado a qualquer avaliação do potencial de novas terapias, diferentes
abordagens e métodos são constantemente lançados e potencialmente
comercializados, com o objetivo de gerar efeitos mais significativos na área. No
entanto, ressalta-se a necessidade de mais estudos que avaliam o uso potencial, bem
como, possíveis efeitos colaterais.

6.0 REFRÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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