Câncer do Colo Uterino

Fatores causais

Papilomavírus humano associado a lesões de

cérvice uterina

O câncer do colo uterino é a neoplasia maligna mais freqüente do

trato genital feminino no Brasil1. No mundo é a quarta causa de
morte por câncer2. A incidência varia de 5 a 42 por 100.000
mulheres por ano.

O câncer cervical, com uma incidência mundial de cerca de 500.000 casos

por ano1 11, constitui-se em um dos mais graves problemas de saúde pública,
especialmente para os países em desenvolvimento1, dentre os quais o Brasil,
onde se estima que cerca de 40.000 casos novos surjam anualmente 26.

Evidências demonstram que as mulheres portadoras de certos tipos de HPV,

especialmente o 16 e o 18, apresentam risco significativamente maior de
desenvolver processo maligno em cérvice uterina quando comparadas
àquelas sem sinais de infecção por esses agentes virais 14 24

Acredita-se que a infecção viral mais freqüentemente transmitida por via

sexual seja aquela provocada pelo HPV, originando também uma das mais
prevalentes entre todas as doenças sexualmente transmissíveis.

A importância que assume hoje a nível mundial o estudo dos HPV vem de
sua nítida correlação com os processos malignos e lesões precursoras em
cérvice uterina.

Atualmente, estão identificados mais de 70 tipos distintos de HPV 16, sendo que cerca de 35 infectam
o trato genital8.

Num estudo a respeito da prevalência do papilomavírus humano (HPV) com 228

mulheres portadoras de lesões em cérvice uterina, atendidas no Instituto Ofir Loiola, em
Belém, Pará, no período de março de 1992 a maio de 1996, as mesmas foram
submetidas à biópsia de colo uterino, sendo o material encaminhado para histopatologia
e pesquisa de HPV por PCR e hibridização por dot-blot.

Distribuíram-se as participantes em três grupos, conforme diagnóstico

histopatológico. O grupo A constituiu-se de 155 mulheres com carcinoma
epidermóide invasor ou com adenocarcinoma, o grupo B de 54 portadoras
de neoplasia intra-epitelial cervical grau II ou III, e o grupo C de 19 pacientes
com cervicite crônica.

Observaram-se prevalências de HPV em 70,3%, 63,0% e 36,8% das

mulheres dos grupamentos A, B e C, respectivamente, sendo o HPV 16
registrado em 60,4% das amostras positivas do grupo A e 54,5% daquelas
do grupo B. Os tipos 16, 18 e 33 representaram 71,4% dos detectados no
grupo C.
Foram testadas 228 amostras de cérvice uterina provenientes de biópsias de mulheres
atendidas no Instituto Ofir Loiola (IOL), em Belém (Pará), no período de março/1992 a
maio/1996, com suspeita clínica e/ou laboratorial (citologia) de processo maligno em
região cervical e sem história de terapêutica antineoplásica

A idade das mulheres variou de 16 a 86 anos, com médias de 51,5 (grupo A),
43,6 (grupo B) e 44,3 (grupo C).

Acreditamos que os resultados aqui discutidos reforçam a correlação entre

certos tipos de HPV, especialmente o 16, no desenvolvimento de lesão
maligna de cérvice uterina

Ainda em relação aos tipos de HPV, notamos que cerca de 90% e 79% dos
identificados nos grupos A e B, respectivamente, são considerados de risco
para processos malignos e lesões precursoras em região cervical 15terina

Os primeiros registraram que entre mulheres com carcinoma cervical uterino

e portadoras de HPV, o percentual de amostras positivas para os tipos 16,
18, 31, 33, foi de 78%

CO-FATORES DO HPV NA ONCOGÊNESE CERVICAL

Fatores imunológicos

Vários estudos na literatura suportam a forte associação

existente entre a oncogênese e progressão neoplásica
relacionada ao HPV e ao sistema imunológico. Entretanto, os
mecanismos exatos que disparam o gatilho de uma resposta
imune eficiente contra lesões relacionadas ao HPV ainda não são
conhecidos. Eles podem estar relacionados à ativação do
sistema imunológico ou à composição genética do hospedeiro

Resposta imune local

Uma associação significativa entre o aumento do número de
células imunocompetentes e o aumento do grau da neoplasia
intra-epitelial cervical (NIC) foi encontrado. Este achado indica
que a resposta imune local pode ser importante para o
desenvolvimento e progressão do câncer cervical,
principalmente em um estágio inicial do processo
carcinogênico49. Em contrapartida, uma diminuição do número
de células de Langerhans na neoplasia intra-epitelial grau I (NIC
I) em fumantes e mulheres grávidas foi verificada por outro
estudo43.

Resposta imune humoral

papel da resposta imune humoral no controle da infecção por

HPV e lesões relacionadas está também distante de ser
completamente compreendido, entretanto, ela parece ser capaz
de impedir a infecção pelo papilomavírus

Associação com a Síndrome da Imunodeficiência Humana

Mulheres imunodeprimidas apresentam risco elevado para o

desenvolvimento de neoplasia escamosa intra-epitelial e
invasiva do trato genital inferior. Isto inclui pacientes que foram
submetidas a transplantes de órgãos e estão sob medicação
imunossupressiva, têm doença de Hodgkin ou estão infectadas
pelo HIV18.

Estudos têm demonstrado que um baixo número de linfócitos T

CD4+ (menos de 200 células/ml) está também especificamente
associado com infecções por HPV e o desenvolvimento de NIC
bem como que a proporção entre infecções latentes e clínicas
pelo HPV eleva-se com o aumento do número de linfócitos T
CD4+ de menos de 200 células/ml para níveis normais em
pacientes HIV negativos.

Polimorfismo da proteína p53

a suscetibilidade da p53 ao HPV está relacionada com seu

genótipo.

Tabagismo

Exposição, idade de início, período e freqüência de consumo de

cigarros, todos estes fatores parecem influenciar na incidência
de NIC e câncer cervical21,22,28. Os dois mecanismos principais
pelo qual o hábito de fumar contribui para a oncogênese cervical
incluem a exposição direta do DNA de células epiteliais cervicais
a nicotina e a cotidina, e a produtos metabólicos do tipo
esperado a partir de reações com hidrocarbonetos policíclicos
aromáticos e aminas aromáticas, outros componentes da
fumaça do cigarro

Um segundo mecanismo que pode explicar a carcinogênese

relacionada ao tabaco é a imunosupressão. Alterações
verificadas no sistema imune periférico de pacientes fumantes
incluem a elevação do número de células sangüíneas, o
aumento do número de linfócitos T citotóxicos/supressores, a
diminuição do número de linfócitos T indutores/auxiliares,
discreta supressão da atividade de linfócitos T, significativo
decréscimo da atividade de linfócitos natural killer, e baixos
níveis sangüíneos de imunoglobulinas, exceto pela IgE, a qual é
elevada27. Uma diminuição do número de células de Langerhans
na cervix de mulheres fumantes tem sido observada por muitos
autores43,50. Este dado experimental é apoiado por estudos
clínicos que revelam a associação do hábito de fumar e história
de condições immunosupressivas em pacientes jovens com
doença invasiva cervical43.

Contraceptivos orais

Diferente de outras neoplasias malignas ginecológicas de alta

prevalência, como o carcinoma ductal mamário e o
adenocarcinoma de endométrio, o câncer escamoso cervical
tradicionalmente não tem sido considerado como hormônio-
dependente. Entretanto, hormônios esteróides na forma de
contraceptivos comumente administrados durante a fase
reprodutiva parecem aumentar a atividade transformadora dos
oncogenes do HPV e interferir na resolução eficiente de lesões
causadas pelo vírus na cérvix de mulheres jovens28,22.

Monsonego39 demonstrou a presença de altos níveis de

receptores hormonais (HR), particularmente receptores de
progesterona (PR), em NIC I e NIC II/III

Neste estudo, foram localizados PR nos núcleos de fibroblastos

estromais subjacentes ao epitélio displásico, sugerindo que este
hormônio possa atuar indiretamente, in vivo, em células
epiteliais infectadas pelo HPV. Receptores de glicocorticóides 11,
dentre outros fatores celulares de transcrição, têm sido
identificados como capazes de ligarem-se à região regulatória
upstream de vários HPVs e aumentar o nível de expressão dos
oncogenes virais E6 e E7, oncoproteínas capazes de induzir
defeitos mitóticos14 (Figura 2). Recentemente, a ativação de
transcrição da região regulatória upstream (URR) foi
demonstrada em resposta a estrógeno exógeno, progesterona e
gravidez, em um modelo utilizando ratos transgênicos HPV1835

Finalmente, hormônios esteróides, particularmente a

progesterona, mostraram-se capazes de inibir a transativação
transcricional de genes mediada por p53 envolvidos na
interrupção do ciclo celular e apoptose54, bem como a expressão
de antígenos principais de histocompatibilidade de classe I e
II3,54.

 Estesdados experimentais, adicionados a observações

epidemiológicas7,9,21 e clínicas25,24,19,41,15, apontam para o uso de
contraceptivos como um fator de risco no desenvolvimento do
câncer cervical. No entanto, alguns estudos recentes têm
demonstrado ausência de associação entre o uso de
contraceptivos orais e o NIC10 ,44.
 O presente artigo de revisão colocou em foco os fatores não
virais na patogênese do carcinoma escamoso cervical. Verificou-
se que estes fatores interagem em menor ou maior intensidade
com as oncoproteínas e outros elementos do HPV, porém todos
parecem relacionar-se com o vírus de forma a potencializar sua
ação na célula hospedeira e facilitar o desenvolvimento dos
processos de imortalização e carcinogênese. A participação
exata de cada um dos fatores aqui abordados, quais os
elementos essenciais para o desencadeamento do processo
carcinogênico, e como isto ocorre in vivo, ainda são pontos a
serem esclarecidos posteriormente.

Correlação com o Início da atividade Sexual e Paridade

Estudos epidemiológicos sugerem a ligação entre coito e neoplasia

escamosa. A idade precoce no primeiro coito, multiplicidade de
parceiros sexuais, freqüência de coito e multiparidade aumentariam
o risco para esta neoplasia1,4,5. Estudos recentes em outros países
tem demonstrado que a multiparidade e o início precoce da
atividade sexual continuam sendo fatores de risco para o câncer do
colo uterino

Foram revistos os prontuários médicos de todos as pacientes portadoras de

câncer de colo uterino invasivo atendidas no Ambulatório de Oncologia
Ginecológica da Disciplina de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de
Medicina do Triângulo Mineiro no período de 1978 a 1995. O total de casos foi
de 362. Para o estudo foram coletadas informações sobre o estadiamento,
idade das pacientes, número de gestações, paridade e a idade na primeira
relação sexual.

O câncer invasivo do colo uterino é mais freqüente em mulheres

após os 40 anos de idade11, dado concordante com os resultados
deste trabalho. Cerca de 30 a 71% dos carcinomas in situ não
tratados evoluem para invasão em 10 anos, ou seja, o diagnóstico
das neoplasias pré-invasivas se faz em torno dos 20 aos 30 anos12,
em mulher jovem, no ápice da vida reprodutiva, sendo justamente
nesta época que há falha do sistema de saúde em oferecer
programas preventivos eficazes.

Entre os fatores de risco citados na literatura encontramos o

comportamento sexual da mulher e de seu parceiro. As mulheres
com múltiplos parceiros sexuais e as mulheres que iniciam
precocemente a atividade sexual, as fumantes e os companheiros
fumantes também apresentam um risco aumentado13.

A diminuição da paridade, nas pacientes com câncer do colo uterino

encontrada em nosso trabalho, nos leva a questionar se a
multiparidade pode ser ainda imputada como fator de risco ou se
este maior número de gestações e partos decorre do menor nível
sócio-econômico. Este achado é interessante e deve ser analisado a
nível nacional, para verificar se é somente uma alteração local.

O início precoce da atividade sexual, como citado anteriormente, é

considerado como fator de risco para o câncer de colo uterino. Os
resultados deste trabalho mostram que a maioria das mulheres que
desenvolveram o câncer do colo uterino iniciaram a atividade
sexual antes dos 18 anos de idade. Além disso, este achado não
tem sofri do mudanças com o tempo.

Conclui-se que a paridade parece estar relacionada com o maior

risco de câncer do colo uterino, embora o número de partos esteja
diminuindo, e que a idade do início da atividade sexual não sofreu
influência com o passar do tempo.

Avaliação da sensibilidade e especificidade

dos exames citopatológicos e colposcópicos
em relação ao exame histológico na
identificação de lesões intra-epiteliais
cervicais

As lesões intra-epiteliais escamosas do colo do útero são

comprovadamente precursoras do carcinoma invasivo cervical1.
Sua identificação precoce é de grande importância na
terapêutica e prognóstico das pacientes. Vários exames são
utilizados na avaliação destas lesões. Dentre eles, destaca-se a
utilização do exame citológico acompanhado de colposcopia

O exame citológico de Papanicolaou é o método de excelência

na avaliação do grau de alteração celular do epitélio escamoso
cervical, e tem ajudado a diminuir drasticamente a incidência de
câncer de colo uterino2. Para a classificação dos resultados dos
exames, vários sistemas de nomenclatura podem ser utilizados.
O sistema de Bethesda3 é o mais utilizado, classificando as
anormalidades do epitélio escamoso cervical em lesão de baixo
grau (LIBG), lesão de alto grau (LIAG), atipias celulares de
significado indeterminado (ASCUS) e carcinoma invasor

Nos casos em que há alteração do padrão normal do epitélio

cervical, encaminham-se as pacientes para avaliação
colposcópica4,5. A associação destes métodos mostra-se de
grande importância diagnóstica6. Para uma maior acurácia
diagnóstica, em casos de identificação de lesão durante a
colposcopia, costuma-se fazer uma punção biópsia para
diagnóstico histológico da anormalidade 7.

O presente estudo foi realizado no Hospital e Maternidade Santa

Brígida de Curitiba, no estado do Paraná, no período de Junho
de 1997 a Dezembro de 1998.

A idade das pacientes variou de 15 a 67 anos

Quando correlacionados os resultados da citologia com os da

histologia, verificou-se uma maior associação entre os casos de
LIAG (79%), ou seja, a citologia acertou o diagnóstico mais
vezes quando a lesão era de alto grau. Nos casos onde o exame
citológico foi negativo ou LIBG, a dispersão foi maior, mostrando
que nestas categorias, o erro no diagnóstico citopatológico foi
maior, havendo correlação com a histologia em apenas 45% e
38% dos casos, respectivamente (Tabela 1). Utilizando a análise
histológica a partir de biópsias colpodirigidas como padrão ouro,
obteve-se na citologia, uma especificidade de 77% e uma
sensibilidade de 41%. O VPP e o VPN foram de 74% e 45%,
respectivamente.

Quando correlacionados os resultados da colposcopia com os da

histologia, verificou-se uma maior associação entre os casos
negativos (75%), isto é, a colposcopia acertou mais vezes
quando não havia lesão. Observou-se também uma boa
correlação entre as lesões maiores diagnosticadas
colposcopicamente e as LIAG diagnosticadas a partir da análise
histológica das biópsias (69%). Nos casos onde a colposcopia
detectou lesão menor, a dispersão foi maior, mostrando que
nesta categoria o erro foi maior, encontrando-se correlação com
o diagnóstico de LIBG a partir da histologia em apenas 43% dos
casos (Tabela 2). A sensibilidade do método colposcópico foi
96% e a especificidade de 19%. O VPP e o VPN da colposcopia
foram de 65% e 75% respectivamente.

Correlacionando a colposcopia e a citologia em relação à

histologia, somando-se as três categorias analisadas, obteve-se
associação positiva em respectivamente 51% e 50% dos casos.

A correlação do método citológico associado ao colposcópico foi

calculada em relação à histologia. Esta associação levou em
consideração a presença ou não de lesão (Tabela 3). A
sensibilidade do método citológico associado ao colposcópico foi
98% e a especificidade 10%. O VPP da associação entre a
citologia e a colposcopia foi 66% e o VPN foi 75%.

A prevenção e o diagnóstico precoce correspondem às únicas

maneiras de se reduzir a morbidade e mortalidade decorrentes
das neoplasias25. A idéia de triagem para detecção precoce do
câncer do colo do útero foi aceita a partir do desenvolvimento
de técnicas de citologia exfoliativa pelo Dr. George
Papanicolaou, em 1941. A citologia pelo método Papanicolaou
apresenta uma boa sensibilidade e alta especificidade quando
utilizada em populações como método de triagem15. Entretanto,
a sensibilidade e especificidade do método se reduzem quando
são analizados em pacientes com alterações cervicais10. A
principal finalidade do método citológico é o rastreamento
populacional das lesões intra-epiteliais, as quais podem ser
melhor definidas a partir de exame colposcópico e estudo
anatomopatológico de material proveniente de biópsia, CAF ou
cirurgia.

Em nosso estudo, foi encontrado um valor de sensibilidade para

citologia igual a 41%. Este valor está dentro dos padrões para
uma amostra de pacientes que já apresentam alguma
alteração13. Estes mesmos conceitos se aplicam para o VPP e a
especificidade que, se compararmos com os valores aplicados
na população geral, estão bastante diminuídos. Todavia, quando
calculamos estes parâmetros em populações com alterações ao
nível de colo de útero, os valores de 77% e 74% para a
especificidade e VPP de nosso estudo são coerentes.

A sensibilidade do método colposcópico encontrada em nosso

estudo foi de 96%. Este valor mostra que o método identificou
alterações com eficiência, e está dentro dos padrões
internacionais14,18. Por outro lado, a especificidade encontrada
foi de 19%. Isto significa que a colposcopia errou muito o
diagnóstico. Este valor é difícil de ser questionado, uma vez que
as alterações classificadas pela colposcopia não têm uma
relação direta com a histologia como têm a citologia. Quando se
associou, em nosso estudo, os resultados da citologia com a
colposcopia, a sensibilidade aumentou para 98%. Reafirma este
fato o papel da colposcopia como um bom método para o
diagnóstico de alterações do colo, quando associado a
citopatologia.

Na presença das lesões de alto grau, o diagnóstico é de

fundamental importância para impedir a progressão do processo
evolutivo do carcinoma escamoso. Em nossa casuística, a
citologia mostrou-se mais eficaz que a colposcopia na detecção
destas lesões.

Em resumo, pode-se concluir, a partir da análise dos resultados

do presente estudo, que a associação do método colposcópico
ao citológico é eficaz na detecção das alterações neoplásicas do
colo do útero, sendo a correlação cito-colpo-histológica de
fundamental importância na identificação das categorias de
maior dificuldade diagnóstica, como nas lesões de baixo grau.
Este último fator é de importância no direcionamento do esforço
de uniformização de critérios entre os clínicos e patologistas,
lembrando que a colposcopia deve sempre ser indicada quando
houver suspeita clínica de câncer, mesmo quando a citologia for
negativa.

Duração da Neoplasia Intra-Epitelial e do

Carcinoma Invasor do Colo Uterino: Estudo
Epidemiológico
 

O tempo médio estimado da duração das LIE-AG é 12,5 anos.

A fase com menor tempo de duração é NIC 2, ou seja, quando

estas lesões não regridem, evoluem num pequeno intervalo, de
em média 2,2 anos, para NIC 3 (displasia grave).

Neste sentido, o estudo prospectivo de Kuopio, na Finlândia,

mostrou que as taxas de regressão das NIC aumentam com o
tempo de seguimento, ao passo que as NIC que progridem
clinicamente o fazem muito rapidamente, quase que
invariavelmente durante os dois primeiros anos após o
diagnóstico, pois as taxas de progressão observadas
permaneceram praticamente inalteradas, ao redor de 14%,
após 25 meses de seguimento 15.

Também Parkin et al.11, por meio de modelos de simulação do

programa de rastreamento do câncer do colo uterino, concluiu
que as displasias são condições relativamente transientes, pois
a maioria regride e a duração mediana é somente de dois a três
anos.
Uma vez que a mulher tenha adquirido uma NIC 3, esta lesão
pode permanecer nesta fase por um longo período, que neste
estudo foi de 10,3 anos, sendo que 4,2 anos corresponderam à
displasia grave e 6,1 anos ao Carcinoma in situ.

De acordo com os resultados deste estudo, a displasia grave e

o Carcinoma in situ (CIS) podem ser considerados como fases
cronologicamente distintas, ainda que, do ponto de vista
prático, a abordagem assistencial usualmente é a mesma e as
classificações de Richart12 e de Bethesda8 consideram-nas como
uma mesma lesão.

Souen e Salvatore14, com base na idade média ao diagnóstico,

estimaram a duração do CIS em 6,3 anos.

Zeferino et al.17 relataram médias de idade de 37,5 e 45,5 anos,

quando do diagnóstico, respectivamente, para NIC 3 e
carcinoma invasor E-I; o que indica uma duração média da fase
NIC 3 de oito anos.

Gustafsson e Adami6 elaboraram um modelo que considera os

resultados do rastreamento do câncer do colo uterino e
estimaram a duração do CIS em 13,3 anos; porém, em
mulheres que não realizaram controles colpocitológicos
periódicos este tempo foi de quatro anos.

As variações observadas entre as estimativas podem ser

decorrentes das diferenças entre os métodos adotados,
qualidade das informações e também de diferenças
epidemiológicas reais entre as populações de estudo.

A duração do carcinoma invasor diminuiu do estádio Ia para o

estádio II, o que pode ser explicado pelo crescimento quase
exponencial do volume do tumor invasivo.

A média de idade quando do diagnóstico do carcinoma invasor

estádio Ib foi maior do que Ia, ainda que a diferença não tivesse
sido estatisticamente significante, o que se deveu,
provavelmente, ao pequeno número de casos nestes estádios.

O intervalo entre a infecção por HPV e o carcinoma invasor

estádio III foi de 26,2 anos, resultado muito semelhante ao
encontrado por Meisels e Morin7, que foi de 27,45 anos entre o
condiloma sem atipias e o carcinoma invasor.

Para que os cálculos de idade média fossem mais precisos, seria

necessário que a cobertura do rastramento citológico fosse igual
em todas as faixas etárias.

Como a cobertura do rastreamento foi cerca de 30% maior nas

mulheres entre 20 e 29 anos do que nas faixas etárias entre 30
e 59 anos, as médias de idade das pacientes com infecção por
HPV, NIC 1, NIC 2 e displasia grave tenderam a ser um pouco
menor que as reais, pois são as lesões mais prevalentes neste
grupo etário.
As idades médias calculadas para os estádios do carcinoma
invasor são próximas das reais, pois nas faixas etárias de maior
prevalência destas lesões a cobertura populacional foi
semelhante e os estádios II e III usualmente são clinicamente
sintomáticos e não são diagnosticados por meio do
rastreamento citológico.

Para que as estimativas da duração das fases evolutivas sejam

precisas, o ideal é que as médias de duração de cada uma das
fases sejam semelhantes.

Assim, como a duração média do CIS foi duas vezes a média de

duração do carcinoma invasor E-Ia, este método tendeu a
subestimar a duração do CIS.

Todavia, este método é preciso quando se considera um período

compreendendo várias fases contíguas, pois o que se subtrai de
uma fase é acrescido nas outras.

Nestas condições, os métodos baseados na prevalência e

incidência são mais restritivos, pois é muito difícil elaborar
modelos matemáticos que permitam analisar várias fases
evolutivas de uma neoplasia.

É importante destacar que a regressão espontânea das lesões

intra-epiteliais não é uma restrição para o método utilizado, pois
para calcular a duração de uma fase, subtrai-se a sua idade
média do diagnóstico da idade média da fase seguinte, ou seja,
das lesões que evoluíram para a fase seguinte.

Assim, o tempo médio estimado para que uma lesão intra-

epitelial fosse detectada antes de se tornar invasora é de 12,5
anos, o que corresponde à duração da LIE-AG, segundo o
Sistema de Bethesda.

Se incluirmos o carcinoma invasor E-Ia, durante o qual poderia

ser detectada uma lesão com percentuais de cura próximos a
100%, o intervalo seria estendido para 15,5 anos.

Se incluirmos ainda E-Ib, o tempo médio total atingiria 18,2

anos em que uma lesão, de bom prognóstico, poderia ser
detectada, o que se aproximaria da duração do período
subclínico o carcinoma do colo uterino.

A maioria das mulheres com carcinoma invasor E-I é

assintomática ou não tem sintomas importantes e,
conseqüentemente, a maioria destas lesões é detectada por
meio dos programas de rastreamento e prevenção de câncer do
colo uterino.

Estes resultados reforçam o conhecimento de que controles a

cada três, cinco ou até mesmo dez anos podem reduzir a
mortalidade por carcinoma de colo uterino, em razão do longo
tempo de evolução desta neoplasia.
Estadiamento

Tratamento