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29/10/2010 .: CiberSaude :.

Mecanismos do envelhecimento cutâneo e o papel dos


cosmecêuticos
Mec hanisms of skin aging and the role of cosmeceuticals

Edileia Bagatin
Professora adjunta do Departamento de Dermatologia da UNIFESP.
Endereço para correspondência:
Rua Leandro Dupret, 204, 11º andar - Telefax: (11) 5572-7670
E-mail: edileia_bagatin@yahoo.com.br
Sem conflito de interesses.

Indexado na LILACS sob nº: S0034-72642009002500002

Unite rm os: pe le, envelhe cim e nto da pe le, cosm ecêuticos


Unte rm s: skin, sk in a ging, cosm e ce utica ls.

Sumário
A maioria dos mecanismos moleculares e celulares envolvidos no envelhecimento
cutâneo intrínseco ou c ronológic o e extrínsec o ou fotoenvelhecimento c onstitui
objeto de muitos estudos de excelente qualidade e, portanto, são bem
conhecidos. Contudo, existem aspec tos ainda não c ompletamente elucidados e
até controversos. Por outro lado, a busca de tratamentos para prevenção,
controle e reversão do envelhecimento, particularmente o fotoenvelhecimento,
tem despertado muito interesse, nem sempre acompanhado do rigor científico
nec essário. Muitos ativos ditos antienvelhecimento são incorporados aos
chamados cosmecêuticos que c onstituem uma classe de produtos tópicos
intermediários entre os cosméticos e os medicamentos ou drogas. Como esses
produtos são registrados como cosméticos, não há uma exigência rigorosa em
relação aos estudos clínicos de eficácia e segurança, ou seja, são poucos os
estudos c ontrolados e randomizados. Em geral, eles não causam eventos adversos
sérios, já que são utilizadas concentraç ões baixas dos ativos, muito aquém das
que demonstram eficác ia nos estudos pré-clínicos. Muitos, inclusive, não têm aç ão
que comprovadamente possa interferir em qualquer dos mec anismos c onhecidos do
envelhec imento cutâneo. Não há c omo excluir a possibilidade de que tenham
alguma utilidade, nem tampouco afirmar que possam produzir os resultados
prometidos pela indústria c osmec êutica. Depende do bom senso dos
dermatologistas dec idir quando e qual produto indicar, assumindo com honestidade
o real benefício esperado.

Este artigo apresenta uma revisão dos mec anismos c onhecidos do envelhec imento
cutâneo e das principais substâncias ativas dos cosmecêutic os colocados no
mercado nos últimos anos.

Sumary
The majority of cellular and molecular mechanisms of chronological and extrinsic
skin aging have been the subject of exc ellent quality studies and therefore are
well known. However, some aspects remain not well elucidated and controversial.
On the other hand, the searc h for treatments for prevention, c ontrol and reversion

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of photoaging has been of great interest. Some available studies have been
conducted without the appropriate scientific design. Many anti-aging active
substances are incorporated to cosmec eutic al products whic h are considered
between cosmetic s and drugs. As they are OTC products, their registration is
easier than drugs with no need to be submitted to randomized controlled c linical
trials. In general they do not c ause serious adverse events since their
concentrations are muc h lower than the demonstrated effec tive in pre-clinic al
studies. Also many of them do not have a proven ac tion that c an interfere with
any of the known skin aging mechanisms. They may bring some advantage but it is
impossible to be sure that they will do exactly what the “Cosmeceutical” Industry
promises. It depends on the dermatologist sense to decide when and whic h of
these products will honestly promote benefit to the patient.

This artic le is a revision of known skin aging mechanisms and active substanc es of
the cosmec eutic als introduced on market in the last years.

Numeração de páginas na revista impressa: 5 à 11

Resumo

A maioria dos mecanismos moleculares e celulares envolvidos no envelhecimento


cutâneo intrínseco ou c ronológic o e extrínsec o ou fotoenvelhecimento c onstitui
objeto de muitos estudos de excelente qualidade e, portanto, são bem
conhecidos. Contudo, existem aspec tos ainda não c ompletamente elucidados e
até controversos. Por outro lado, a busca de tratamentos para prevenção,
controle e reversão do envelhecimento, particularmente o fotoenvelhecimento,
tem despertado muito interesse, nem sempre acompanhado do rigor científico
nec essário. Muitos ativos ditos antienvelhecimento são incorporados aos
chamados cosmecêuticos que c onstituem uma classe de produtos tópicos
intermediários entre os cosméticos e os medicamentos ou drogas. Como esses
produtos são registrados como cosméticos, não há uma exigência rigorosa em
relação aos estudos clínicos de eficácia e segurança, ou seja, são poucos os
estudos c ontrolados e randomizados. Em geral, eles não causam eventos adversos
sérios, já que são utilizadas concentraç ões baixas dos ativos, muito aquém das
que demonstram eficác ia nos estudos pré-clínicos. Muitos, inclusive, não têm aç ão
que comprovadamente possa interferir em qualquer dos mec anismos c onhecidos do
envelhec imento cutâneo. Não há c omo excluir a possibilidade de que tenham
alguma utilidade, nem tampouco afirmar que possam produzir os resultados
prometidos pela indústria c osmec êutica. Depende do bom senso dos
dermatologistas dec idir quando e qual produto indicar, assumindo com honestidade
o real benefício esperado.

Este artigo apresenta uma revisão dos mec anismos c onhecidos do envelhec imento
cutâneo e das principais substâncias ativas dos cosmecêutic os colocados no
mercado nos últimos anos.

Introdução

O envelhec imento é um proc esso biológico complexo, contínuo que se c aracteriza


por alterações celulares e moleculares, com diminuição progressiva da capac idade
de homeostase do organismo, levando à senescência e morte celular programada
(apoptose). É variável de um indivíduo para outro, de órgão para órgão. O
envelhec imento é considerado c omo um mec anismo de prevenç ão contra o câncer,
uma vez que o DNA genômico é c ontinuamente danificado por fatores noc ivos
ambientais e pelo metabolismo oxidativo interno e a c apacidade de reparação
desses danos vai se deteriorando c om o tempo. Se não reparado adequadamente,
o dano acumulativo ao DNA interfere na divisão e funç ões celulares, levando a
falhas homeostáticas, assim como desenc adeia mutações nas c élulas em divisão e,
eventualmente, o aparec imento de lesões pré-neoplásicas e neoplásicas.

Nos últimos 40 anos ocorreram muitos progressos na c ompreensão dos mec anismos
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29/10/2010Nos últimos 40 anos ocorreram muitos
.: CiberSaude :. na c ompreensão dos mec anismos
progressos
do envelhec imento. Existem evidênc ias de que são influenciados pelo dano
causado ao DNA por agressões internas e externas. A perda da capacidade
proliferativa das células e a sua morte, dois processos que c aracterizam o
envelhec imento, parecem representar uma estratégia revolucionária na prevenç ão
do desenvolvimento do cânc er.

Os c ofatores ambientais mais importantes para o envelhecimento precoc e da pele


são o sol e o fumo.

Divide-se o envelhecimento c utâneo em: intrínseco ou cronológico e extrínseco ou


fotoenvelhec imento, este é relac ionado diretamente à exposição solar crônica e
descontrolada. Porém, atualmente se sabe que os mecanismos c elulares e
moleculares são os mesmos, ou seja, o fotoenvelhec imento nada mais é que a
superposição dos efeitos biológicos da radiaç ão ultravioleta A e B (UVA, UVB)
sobre o envelhecimento intrínseco1.

Mecanismos do envelhecimento cutâneo

1. Enc urtamento e ruptura dos telômeros2-5: são pares de bases repetidas de


DNA nas porç ões finais dos c romossomos que não se replic am nas mitoses, ou
seja, sofrem enc urtamento progressivo que culmina com a sua ruptura. Isto ocorre
de forma natural durante o período de vida programado para cada tipo celular e é
acelerado pela radiação UV ou por outros danos ao DNA. A enzima telomerase6,
que é uma polimerase do DNA, permite a replic ação dos telômeros, está presente
em alguns tipos celulares, como as células germinativas e malignas (daí a sua
grande capacidade proliferativa) não se expressa, por exemplo, nos fibroblastos
que, portanto, têm um período de vida limitado.

2. Metabolismo celular normal, em nível das mitoc ôndrias, gera continuamente as


espéc ies reativas de oxigênio (c onhecidas como ROS, na língua inglesa), também
chamadas radicais livres. O organismo tem mecanismos enzimátic os e não
enzimátic os de defesa, ou seja, que conseguem neutralizar as ROS1.

3. Radiação solar1: as radiações UVB e UVA2 penetram apenas na epiderme e


derme superior, enquanto a UVA1 atinge a derme profunda. A aç ão da exposição
solar crônica sobre o metabolismo das células da pele, queratinóc itos e
fibroblastos, gera uma sobrecarga de ROS, que acabam esgotando os mec anismos
celulares de defesa, quando então a célula inicia o proc esso de senescência.
Nesta situaç ão, o estresse oxidativo causa mutações genéticas no DNA, defeitos
e alteraç ões funcionais das proteínas e peroxidaç ão dos lipídios das membranas
celulares, influindo na sua permeabilidade, com alteraç ões no transporte e nas
sinalizações transmembrânicas. O DNA e as proteínas celulares são cromóforos, ou
seja, absorvem a radiação UV A e B sofrendo ação direta que se soma aos efeitos
sobre as membranas c elulares. Os fotoprodutos do DNA são os dímeros de
pirimidina e timina que estão presentes, na pele clara, em toda epiderme e derme
superior, enquanto que na pele esc ura se limitam à epiderme superior.

4. Efeitos epidérmic os e dérmicos:

a) Gene p53 e sunburn cells7: este gene é supressor de tumores e codific a a


proteína p53 porém, quando sofre mutação torna-se indutor de tumores. Este fato
pode ser evidenciado pela expressão da proteína p53 nos queratinócitos,
constituindo as chamadas sunburn cells, na língua inglesa. Estas são células em
processo de apoptose que deverão ser eliminadas para evitar a carcinogênese.
Quando oc orrem mutaç ões neste gene, as células se tornam neoplásicas

b) Degradação e diminuição da síntese de c olágeno da matriz extracelular (Figura


1): a radiação UV ativa receptores para fator de cresc imento na superfície dos
queratinócitos e fibroblastos e desencadeia a produção de citoc inas. A ativação
desses rec eptores estimula vias de sinalização que induzem a transcrição dos
fatores nucleares kappa B e AP-1 (este é formado pelas proteínas c-Jun + c-Fos).
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A ativação do fator nuclear kappa B (NF kappa B) também induz a apoptose dos
queratinócitos, enquanto a ativaç ão do AP-1 estimula os genes de transcriç ão das
metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) que são secretadas pelos
queratinócitos e fibroblastos. Nos fibroblastos, o AP-1 também inibe a expressão
do RNAm para o pró-colágeno tipo I. As MMPs provoc am a quebra do colágeno e
outras proteínas da matriz extracelular. O reparo imperfeito do dano dérmico
prejudica a integridade funcional e estrutural da matriz extracelular. A exposição
repetida ao sol causa dano dérmico acumulativo que resulta nas rugas
característic as da pele fotoenvelhecida. Sabe-se que a c-Fos se expressa tanto
nas c élulas dos jovens quanto dos idosos, enquanto a c-Jun, que mais c ondiciona
a atividade do AP-1, expressa-se muito mais nas c élulas dos idosos.

5. Erros ou mutações no DNA não relac ionadas à radiação UV, como nas
genodermatoses também aceleram o processo de senescênc ia c elular.

6. Glicação8-11: é uma reação não enzimática entre proteínas e glicose ou ribose


que gera os produtos AGE (advanc ed glycation end product, na língua inglesa). Os
AGE são demonstrados na pele por métodos de fluorescênc ia. Sabe-se que eles se
acumulam com o envelhecimento e no diabetes, sendo considerados marcadores
das c omplic ações crônicas da doença. Atuam, ainda, como fotossensibilizantes e
contribuem para acelerar o fotoenvelhec imento por prec ipitar a apoptose dos
fibroblastos. Isso é o que tem sido denominado glicaç ão do c olágeno que colabora
para a sua degeneração e a consequente alteração mecânic a dérmic a.

7. Fumo12,13: a nic otina provoc a vasoconstrição, com a consequente hipóxia


tissular colabora na produção dos radic ais livres aumenta a agregação plaquetária
e, portanto, a visc osidade sanguínea aumenta a atividade da elastase e a
hidroxilação do estradiol, gerando uma situaç ão de hipoestrogenismo.

Figura 1 - Modelo ilustrando o dano causado pela radiação UV ao tec ido


conjuntivo dérmico. KC = queratinócitos FB = fibroblastos. Extraído de: Fisher,
20021

Clínica do envelhecimento cutâneo

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1. Envelhec imento intrínseco: é o natural, inevitável, c omum a todas as pessoas,
relacionado a fatores genéticos, cumulativo, c arac terizado por atrofia da pele e
rugas finas por afetar principalmente as fibras elástic as dérmicas, levando à
elastose da derme reticular.

2. Fotoenvelhec imento ou envelhecimento extrínseco: depende da relação entre o


fototipo e a exposição à radiação solar, com elastose na derme reticular superficial
é também cumulativo, mas pode ser evitado caracteriza-se por rugas profundas,
pele espessada, amarelada, seca, melanoses, telangiec tasias, poiquilodermia,
queratoses actínicas e maior ocorrência de cânc er de pele corresponde a 85% das
rugas presentes na pele envelhecida.

3. Aspectos c línicos relac ionados ao fumo: pele seca, atrófica, rugas profundas, o
escore de envelhecimento cutâneo é maior nos branc os e tabagistas.

Como prevenir e tratar o envelhecimento c utâneo14,15

1. Impedir a penetração das radiações UV A e B, através de:

— Manutenção da barreira cutânea com higiene e hidratação adequadas


— Fotoproteç ão, pelo uso diário e contínuo dos filtros solares de amplo espectro
(UVA e B), associada a medidas complementares, como uso de chapéu, roupas e
uma real mudança de c omportamento em relação à exposiç ão ao sol. É sabido que
o modo mais eficaz de c ombater o fotoenvelhecimento é a prevenção contra o
dano causado pela radiaç ão UV A e B.
2. Neutralizar radicais livres, com o uso de antioxidantes tópicos e sistêmicos.
3. Aumentar a síntese do colágeno e elastina dérmicos: pelo tratamento clínic o
tópic o (drogas, cosmecêutic os e cosmétic os) e, se possível, sistêmico, seguidos
pela utilização dos procedimentos cosmiátricos.
4. Reduzir a glicação do colágeno: pelo uso de produtos tópicos, de eficácia ainda
insufic ientemente comprovada, uma vez que não existem estudos clínicos
controlados.

Papel dos cosmecêuticos

Cosmecêutico é um termo ainda não reconhecido pelas agências regulatórias de


drogas constituindo uma c lasse de produtos tópicos situados, segundo seu
mec anismo de ação, entre os cosméticos e os produtos farmac êuticos
(medicamentos). A indústria cosmética os define como produtos cosméticos que
proporcionam benefícios “semelhantes” aos dos medicamentos. Os dermatologistas
devem c onhecê-los, pois podem ser úteis como c oadjuvantes ao tratamento
clínic o medicamentoso, no preparo da pele para procedimentos e na manutenção
de resultados.

A crítica ao grande número de produtos cosmecêuticos c olocados constantemente


no merc ado, indo de encontro à ansiosa busc a por “novidades”, é o marketing
agressivo antes de estudos c línicos controlados. É nec essário ter em mente que
“nem sempre o novo é o melhor” e que há necessidade, diante das novidades de
procurar referências e analisar com c rítica e c uidado os resultados publicados.
Algumas questões precisam ser levantadas, tais c omo: existem apenas estudos in
vitro ou estes foram seguidos por estudo clínico e, se há estudo clínico, é preciso
considerar a sua qualidade e metodologia – se é aberto ou cego, controlado,
comparativo, randomizado.
Enfim, para a maioria dos cosmecêuticos existe uma interrogaç ão que não é tão
rec ente e permanec e não resolvida: até onde eles atuam16?

Alguns exemplos de c osmecêuticos de eficácia total ou parcialmente comprovada:

1. Vitamina A ou retinol: dentre os retinoides, a tretinoína ou all-trans ácido


retinoico, nas conc entrações de 0,025%, 0,05% e 0,1%, ainda é o padrão-ouro no
tratamento do fotoenvelhecimento. Esses efeitos foram comprovados por vários
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autores17-23. Mas, pela ocorrênc ia frequente de irritação, não é permitida a sua
utilização em produtos cosmec êutic os. Do mesmo modo a isotretinoína tópic a, que
é eficaz, porém inferior à tretinoína, também não pode ser usada em
cosmecêutic os. Já o retinol, desde que em c oncentrações de 0,3% até 4%24, e o
retinaldeído, nas concentraç ões de 0,05% a 1%25,26, são permitidos nos
cosmecêutic os e demonstram efic ácia que, c ontudo, é inferior à da tretinoína27.
Os produtos existentes no mercado com retinol têm, em geral, concentraç ões
muito inferiores às necessárias, ao redor de 0,075%. Os retinoides atuam por
ligaç ão a receptores nucleares específic os e, comprovadamente, influenciam vários
processos celulares, tais como: reparo do DNA, expressão de genes, estímulo ao
cresc imento e diferenc iação de queratinócitos, melanóc itos e fibroblastos, assim
como produção da matriz extracelular pelos fibroblastos28-30.

2. Vitamina C: é útil desde que usada na forma de ácido ascórbico levogiro e nas
concentrações de 5% a 15%, sendo ideal no mínimo 10%. Dois estudos em
voluntários com a vitamina C tópica a 5%, comparada com placebo, por seis
meses, demonstraram melhora c línica, histológica e ultraestrutural signific ativas e,
na derme, aumento da expressão do RNAm para colágenos I e III, das enzimas
relacionadas à síntese de colágeno e dos inibidores teciduais da metaloproteinase
131,32. Outro estudo33 avaliou o efeito da vitamina C a 10% c omparada ao
veíc ulo, na metade da face de 10 voluntários, durante 12 semanas, demonstrando
melhora clínic a e formaç ão de c olágeno no exame histopatológic o,
estatistic amente significantes.

3. Alfa-hidroxiácidos34: c onstituem um grupo de ácidos orgânicos hidrofílicos


usados c omo hidratantes, esfoliantes e queratolíticos. Incluem os ácidos: glic ólico,
lático (os mais usados nos produtos cosmec êuticos), cítric o, pirúvico, málico e
tartárico. O uso do lactato de amônio a 12% e o ácido látic o a 5% ou 12%, além
dos efeitos epidérmicos, pode levar ao aumento da espessura da derme,
melhorando a maciez da pele e as rugas35. O ác ido glicólic o é usado, nos produtos
cosmecêutic os, em concentraç ões de 10% ou menos36 em concentraç ões mais
elevadas, acima de 20% e até 70%, é utilizado c omo agente para a realização de
peelings superfic iais ou combinados. Existem algumas evidênc ias do seu efeito no
aumento da matriz extracelular, na melhora da qualidade das fibras elásticas e no
aumento da densidade do colágeno dérmico, c om melhora c línica das rugas finas e
das hiperpigmentações.

4. Polifenois do chá verde: o chá verde é obtido da planta Camellia sinensis e os


seus derivados, as epicatequinas, c omumente chamadas de polifenois, impedem a
penetraç ão da radiação UVB, evitando os seus efeitos sobre as células, inc lusive a
imunossupressão. Têm, portanto, propriedades antioxidante, anti-inflamatória e
antic arcinogênica demonstradas largamente em estudos in vitro ou em
animais37,38. O seu constituinte mais potente é o galato da epigalocatequina-3
(EGCG, do termo em inglês). Estudo na pele humana39 demonstrou que uma
solução composta por frações do chá verde, em concentrações de 1% a 10%,
preveniu o eritema induzido pela radiação UV e, no exame microcópic o da pele,
reduziu o número das sunburn cells e o dano às c elulas de Langerhans a proteção
máxima foi obtida com a concentraç ão a 10%. O estudo clínic o, duplo-c ego,
plac ebo controlado40 em que foi utilizada a assoc iação do creme tópic o do extrato
do chá verde a 10% ao suplemento oral, na dose de 300 mg, ambos usados duas
vezes ao dia, durante oito semanas, demonstrou melhora histológica no c onteúdo
do tecido elástic o, porém, sem melhora clínica.

Dúvidas e c ontrovérsias sobre alguns cosmecêutic os, em relação ao princípio ativo


ou ao produto final:

1. Mecanismos de aç ão hipotéticos para uso c línico, existência de estudos in vitro


ou estudos c línicos abertos e não controlados porém, são ativos c onsiderados
promissores, desde que presentes nas c onc entrações adequadas41:
— Genisteína: é uma das isoflavonas da soja que tem sido usada c omo tratamento
alternativo, por via oral, na menopausa alguns estudos in vitro demonstram as
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suas propriedades antic arc inogênica e no bloqueio dos danos agudos e crônic os
induzidos pela radiação UVB. Existe uma perspec tiva de que possa ser efetiva na
proteção da pele contra o fotodano e também no controle das hiperpigmentações,
como o melasma42,43
— Peptídios, como palmitoil-pentapeptídio (Pal-KTTKS) e hexapeptídio
— Niacinamida ou nicotinamida44
— Fatores de crescimento, como o TGF-b45
— Botânic os antioxidantes e anti-inflamatórios46: kinetin ou N6–furfuriladenina
Ginkgetin, bioflavonoide extraído da Ginkgo biloba47 lic openo48 e assoc iações, tais
como, bioflavonoides do extrato de Gingko biloba e vitaminas lipossolúveis, A, C e
E49 Vitamina C, na forma de L-ácido ascórbic o a 15% associada a vitamina E, na
forma de a-tocoferol a 1%50.

2. Estabilidade e disponibilidade das substâncias da produç ão até a pele: é o caso


das moléculas sensíveis à luz e ao oxigênio que, na dependência da embalagem e
como foram manipuladas, poderão não atingir o tec ido-alvo em forma
biologicamente ativa. Exemplos: retinol, vitamina C.

3. Formas sem ou c om menor efeito biológico: os exemplos são o retinil-palmitato,


usado como sinônimo de retinol e o ascorbil ou asc orbato c omo vitamina C, já que
esta deve estar na forma de L-ácido ascórbico.

4. Produtos já disponíveis com ativos promissores, porém a concentração ou não é


revelada ou é muito inferior à que demonstrou efic ácia nos estudos in vitro:
retinol, vitamina C, fator de crescimento TGF-b1.

5. Penetraç ão duvidosa através da camada córnea, devido ao peso molec ular


elevado, como a coenzima Q10 ou ubiquinona ou idebenona51 e o ác ido alfa-
lipoic o.

6. Ensaios c línicos realizados com o produto final que contém associação de ativos
novos a outros de eficácia já comprovada, tais c omo madecassoside ou TGF-b1
associados ao L-ácido asc órbic o.

7. Diferentes hipóteses para o mecanismo de ação são relatadas ao longo do


tempo, ou seja, a real atividade permanece desconhec ida, como é o c aso do
DMAE ou dimetilaminoetanol que atuaria sobre os músc ulos dérmic os, diminuindo a
sua c ontração ou bloquearia a ac etilcolina livre, não neuronal na pele, que seria
um citotransmissor na regulaç ão das funções celulares ou atuaria via receptores
presentes nos fibroblastos, estimulando a síntese de c olágeno.

8. Mecanismos de aç ão hipotéticos, sem qualquer tipo de estudo específic o, como


os neuroc osméticos que, ao contato com a pele, estimulariam a liberação de
endorfinas.

Conclusão

Existem muitas classes de ativos antienvelhecimento que podem ser inc orporados
aos c osmecêuticos, com possibilidade de benefício clínic o, tais como: vitaminas,
minerais, botânicos, peptídios e fatores de crescimento. No entanto, são
pouquíssimos os estudos clínic os controlados e randomizados. De qualquer forma,
esses produtos podem ser úteis e parecem não causar efeitos adversos.

Lamentavelmente, o papel do marketing, da mídia e até de profissionais mal-


intencionados tem sido coloc ado muito ac ima do valor da ciência e da pesquisa,
demonstrando desinteresse da indústria de cosméticos e farmac êutica pela
realização de estudos c línicos de boa qualidade.

Portanto, os c osmecêuticos c onstituem um enorme campo aberto à pesquisa


clínic a que deveria ser uma exigência dos dermatologistas antes de adotá-los nas
suas presc rições.
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