Bacterio 16-11-2021

Agentes antimicrobianos
A penicilina foi descoberta por Alexander Fleming, em 1928.
Agente antimicrobiano - Termo geral para o uso de compostos químicos para o tratamento
de doenças causadas por microrganismos (bactérias, fungos e vírus).
Temos 3 tipos de agentes microbianos:
 Antibióticos – já não se utilizam, no entanto, continua-se a designar como
antibióticos mesmo os compostos que são sintetizados por síntese química;
 Compostos semissintéticos – são os agentes microbianos que utilizamos atualmente;
 Compostos sintéticos – quimioterápicos;
- O verdadeiro antibiótico é a molécula segregada por um microrganismo que tem por alvo
outro microrganismo, como exemplo, temos a penicilina, que é a substância segregada por
um fungo que inibe o crescimento de algumas bactérias.
- Compostos semissintéticos – O core (centro da molécula) é sintetizado por um
microrganismo e são modificados por síntese química
- Os compostos sintéticos são apenas sintetizados no laboratório
Objetivo: Destruição ou inibição do crescimento de microrganismos causadores de
doença
Os antibióticos podem ter 2 efeitos:
 Efeito bactericida: Vão matar os microrganismos que são causadores de doença, no
entanto, também podem fazer a lise
 Efeito bacteriostático: Os antibióticos inibem o crescimento do microrganismo, mas
não o vão matar. Quem vai matar o microrganismo são as nossas defesas,
nomeadamente, é o nosso sistema imune (anticorpos) que fica encarregue de eliminar
o agente causador de infeção.
- Em doentes imunodeprimidos não é recomendado a utilização de agentes antimicrobianos
com efeito bacteriostático, pois como estes indivíduos têm as defesas em baixo, poderão não
conseguir eliminar o agente microbiano. Por isso, é necessário ter em conta se o indivíduo se
encontra imunodeprimido ou não quando se faz a administração destes agentes
antimicrobianos.
- Assim sendo, em doentes imunodeprimidos é de preferência a administração de um agente
antimicrobiano com efeito bactericida.

Espetro de ação dos antibióticos:

- Espectro alargado: atuam em muitas espécies bacterianas
- Espectro intermédio: atuam num número limitado de microrganismos
 - Espectro reduzido: normalmente atuam só num grupo de microrganismos
- Numa infeção em meio hospitalar, as bactérias são muito mais resistentes, e, muitas das
vezes para tratar estas infeções hospitalares é necessário fazer o tratamento empírico.
- Tratamento empírico- consoante os sintomas do doente, o médico suspeita de uma
determinada bactéria, e deve seguir o tratamento definido para aquela bactéria. Cada hospital
tem um protocolo definido, que diz que o agente antimicrobiano que deve ser administrado
em 1º lugar, para uma determinada bactéria, independentemente, que se saiba se a bactéria é
resistente ou sensível a esse agente antimicrobiano. Assim sendo, em meio hospitalar, inicia-
se o tratamento empírico com antibióticos de espetro alargado, pois atuam em muitas
espécies.
- Depois de se fazer a análise dos fluídos do doente, e se perceber qual é a bactéria e qual a
sua sensibilidade aos antibióticos pode-se mudar o tratamento para um agente antimicrobiano
de espetro reduzido.
- É preferível tomar antibióticos de espetro reduzido para não se criar resistências.

-Vida média:
Tempo necessário para eliminar metade da dose efetiva no organismo, estabelece a
frequência das doses.

Combinação:
- Geralmente utilizamos combinações de antibióticos para obter um melhor efeito
terapêutico:
- Antagonismo: fármacos interferem com as respetivas atividades
- Sinergismo: fármacos mais efetivos quando administrados em conjunto
- Aditivo: soma dos efeitos de cada fármaco
- O sinergismo é muito utilizado em infeções hospitalares, pois as bactérias são mais
resistentes. Desta forma, costuma-se utilizar antibióticos com mecanismos de ação diferentes,
por exemplo, uma infeção por P.aeruginosa devemos utilizar uma associação em sinergismo.
Escolha
Administra-sedoumagente antimicrobiano/quimioterapêutico:
β-lactâmico (atua na parede celular) em conjunto com um aminoglicosídeo
(atua na síntese proteica).

- Os médicos são informados sobre quais os antibióticos existentes no mercado através de

delegados de informação médica, sendo que cada delegado vende o antibiótico que mais o
favorece. Desta forma, o farmacêutico hospitalar deve ter conhecimento dos antibióticos que
existem, e, deve aconselhar o médico sobre o melhor agente antimicrobiano a administrar ao
doente, como tal, tem de saber os fatores que influenciam a escolha do agente
antimicrobiano.

- A escolha do agente antimicrobiano depende de vários fatores, tais como:

 → Toxicidade seletiva:
Temos que de escolher moléculas com atividades em estruturas únicas dos procariotas (ex:
peptidoglicano), pois terá muito menor toxicidade, comparativamente, com um antibiótico
que atue nas moléculas que também existam nas células eucariotas. Queremos fármacos mais
seguros, ou seja, fármacos que apenas interferem com metabolitos únicos nos procariotas

→ Suscetibilidade:
Na maioria dos casos temos de testar a suscetibilidade do agente patogénico aos antibióticos!
Nomeadamente, é necessário fazer o antibiograma, sendo este antibiograma fundamental para
dirigir o tratamento (uso de um antibiótico) para uma determinada infeção. Há casos em que
não é necessário a realização de um antibiograma, como é o caso Streptococcus pyogenes
(agente etiológico de várias infeções, como é o caso, da faringite). O antibiótico de eleição
para tratar a faringite, caso a pessoa não seja alérgica, é a penicilina, pois até hoje, ainda não
são conhecidas espécies resistentes à penicilina. Se a pessoa for alérgica à penicilina, temos
com fármaco alternativo os macrolítos. No entanto, já existe uma grande resistência aos
macrolítos, por isso, neste caso, já é necessário testar a suscetibilidade antibiótico o macrolíto
ao S. pyogenes – nomeadamente, há necessidade de fazer um antibiograma.
Quando um individuo toma penicilina pela 1ª vez deve ser realizado um teste de
sensibilidade, para perceber se o individuo é alérgico ou não (existem muitas pessoas
alérgicas à penicilina).

→ Espectro de atividade:
Espectro reduzido - ideal para a terapêutica ambulatória
Espectro alargado – ideal para a terapêutica empírica em meio hospitalar

→ Efeitos adversos:
É necessário ter em atenção os efeitos adversos gerais. Um dos efeitos adversos que acontece
que alguma frequência é alteração da microbiota intestinal. Isto pode levar a consequências
muito graves principalmente em indivíduos hospitalizados, pois, pode haver a substituição do
microbiota do doente, por um microbiota hospitalar. Em alguns casos, é necessário suspender
a medicação, de forma, a se restabelecer a microbiota, e, perceber em que estadio está a
infeção, a fim de se poder escolher outras moléculas para tratar a infeção.
Por vezes, pode haver a eliminação da flora bacteriana e levar a uma superinfeção por
bactérias e ou fungos

→ Local da infeção
Há locais que são de mais fácil acesso do que outros, nomeadamente, há determinados locais
em que determinados antibióticos não entram. Por exemplo, há antibióticos que não chegam
às meninges. Também temos outros antibióticos que são eliminados na sua forma ativa a
nível renal. É necessário ter tudo isto em consideração.

→ Metabolismo do fármaco
Temos de ter em conta agentes que podem ser alterados pelo pH ácido do estômago, por
exemplo, a eritromicina sofre imenso com o pH ácido. Também é preciso ter em atenção a
ligação às proteínas séricas, se os antibióticos se ligarem às proteínas, ficam inibidos e não
vão ter ação sobre a bactéria, etc.

→ Duração do tratamento
Esquema de administração do antibiótico é crítico. O farmacêutico tem um papel
fundamental no aconselhamento, porque o tempo de atuação do antibiótico é estimado
segundo o seu tempo de vida média. O tratamento com antibióticos é um tratamento
prolongado pelo tempo necessário para eliminar todos os agentes patogénicos. É necessário
frisar que o antibiótico tem de ser tomado até ao fim, porque, se o antibiótico for o correto
para a bactéria ao fim de 2-3 dias o doente começa-se a sentir melhor e deixa de tomar o
antibiótico. O grande problema disto, é que, se gera uma resistência, pois como o doente não
tomou o antibiótico até ao fim e, ainda não estava curado, passados uns tempos vai voltar a
ter uma infeção provocada por essa bactéria. O problema disto, é que a bactéria já é resistente
ao antibiótico anterior, como tal, é necessário começar a administrar um antibiótico de
espetro mais alargado.

→ Interação com outros agentes

O farmacêutico comunitário também tem um papel preponderante nesta vertente, pois deve
informar, ao doente possíveis interações com outras substâncias (fármacos), alimentos, etc.
Por exemplo, o metranidazol não deve ser ingerido com álcool, pois há uma potenciação do
efeito do álcool. Para além disso, por exemplo, as tetraciclinas não devem ser ingeridas em
conjunto com leite, pois, o leite tem muitos iões Ca 2+, e as tetraciclinas são facilmente
queladas pelo Ca2+.

Classificação do antibiótico:

De acordo com a estrutura química:

- Aminoglicosídeos;
- β-lactâmicos: penincilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenemos e
inibidores da β-lactasamases;
- Cloranfenicol;
- Macrólidos;
 - Quinolonas;
- Sulfanamidas;
- Tretaciclinas;

De acordo com o mecanismo de ação:

- Inibição da síntese da parede celular (inibição da síntese do peptidoglicano);
- Alteração da função da membrana celular (membrana citoplasmática);
- Inibição da síntese proteica;
- Inibição da síntese ou função dos ácidos nucleicos;

A síntese de peptidoglicano pode ser feita em 3 fases:

- Fase citoplasmática;
- Fase membranar;
- Fase parietal;
- Os antibióticos podem atuar em qualquer uma das fases da síntese de peptidoglicano

Alvo dos antibióticos:

Resistência aos agentes antimicrobianos:

 → Resistência Natural:
- Ocorre em microrganismos que não possuem o alvo para o qual o antibiótico foi desenhado,
por isso, nunca poderá haver uma bactéria sensível ao antibiótico.
- Por exemplo, o Mycoplasma é uma bactéria que não possui parede celular (não possui
peptidoglicano), por isso, é naturalmente resistentes aos antibióticos β-lactâmicos
(penicilina). Logo, os antibióticos da classe β-lactâmicos – β-lactamases (atuam na síntese do
peptidoglicano) não vão ter atividade nestes mycoplasmas.
→ Resistência Intrínseca:
- A maioria dos representantes de determinada espécie são resistentes a determinados
antibióticos, por isso, dentro dessa espécie pode aparecer uma bactéria que seja sensível ao
antibiótico (RARO).
- Por exemplo, a Pseudomonas aeruginosa é intrinsecamente resistente às penicilinas, por
isso, nunca se poderá tratar uma pseudomonas aeruginosa com uma penicilina. Para além
disso, a P. aeruginosa também é extremamente resistente às sulfonamidas.

→ Resistência Adquirida:
- Há transferência de genes de organismos resistentes
para os sensíveis. As bactérias vão passar os genes de
resistência através de processos de transferência
genética, como, conjugação, transformação e
transdução.
- Conjugação – Há a formação de um pilis que faz
uma ponte entre as duas bactérias e, por isso, vai
haver passagem do DNA.
- Transformação – Há uma alteração na parede
celular das bactérias, que permite que fiquem
permeáveis ao DNA
- Transdução: Os fagos vão passar o DNA de umas
bactérias para outras bactérias.
Por exemplo, a Klebsiella pneumoniae passa com
muita facilidade os seus plasmídeos/ genes de
resistência para outras bactérias, tornando as outras
bactérias resistentes. Isto, leva a grandes complicações a nível hospitalar.

Mecanismo de resistência:
→ Inativação do agente:
- A inativação do antibiótico faz com que ele deixe de ser ativo, logo passa a não ter
atividade.
Exemplos da inativação do antibiótico:
- Hidrólise dos β-lactâmicos pelas β-lactamases, leva a que o antibiótico deixe de ser ativo
- Acetilação dos aminoglicosídeos pelas acetilases, leva a que o antibiótico deixe de ser ativo
 → Diminuição da entrada do agente antimicrobiano:
- Diminuição da permeabilidade da membrana exterior das bactérias de Gram negativo
- As bactérias de gram negativo têm uma baixa permeabilidade membranar
comparativamente, com as bactérias de gram positivo, logo, pela membrana das bactérias
gram positivo passam facilmente moléculas de grandes dimensões. Para além disso, as
moléculas nas bactérias gram – entram e saem através de porinas, por isso, é o volume de
exclusão das porinas é que determinada as moléculas que entram e saem, sendo que
normalmente as porinas não acomodam moléculas grandes. Por isso, é que as bactérias gram
-, muitas das vezes têm enzimas extracelulares que cortam as moléculas muito grandes que se
encontram no meio extracelular, em moléculas mais pequenas, para depois serem
transportadas para dentro da célula. Os antibióticos como normalmente, são moléculas muito
grandes não conseguem penetrar/entrar nas bactérias gram -, pois não conseguem passar
pelas porinas, logo não vão conseguir atuar sobre essas bactérias.
- Assim sendo, a diminuição da permeabilidade da membrana exterior das bactérias de Gram
negativo é um mecanismo de resistência muito importante para as bactérias.
- Ausência de porta de entrada – Existem porinas específica que mediam a entrada de um
antibiótico especifico, se esta porina desaparecer o antibiótico deixa de conseguir entrar. (Ex:
a resistências aos carbapenemos ocorre por ausência da porina OprD em Pseudomonas
aeruginosa).

→ Efluxo:

- É um mecanismo de resistência.

- O antibiótico penetra/entra na célula, mas depois é

expulso por uma bomba de efluxo, deixando de ter
atividade. Isto torna-se problemático, uma vez que, o
antibiótico não vai ter tempo suficiente para atuar na
bactéria.

- As bombas de efluxo não possuem especificidade de

substrato! Isto significa que a mesma bomba, pode
acomodar vários tipos de moléculas.

- As bactérias de gram -, devido a terem porinas na sua

constituição vão impedir a entrada de moléculas de grandes dimensões nas células, e as
moléculas de pequenas dimensões vão ter dificuldade a entrar, como tal vão levar mais tempo
a atravessar a membrana. Desta forma, se existir uma bomba de efluxo na membrana da
bactéria gram -, a combinação destes 2 mecanismos (diminuição da permeabilidade da
membrana externa + sistema de efluxo) confere alta resistência às bactérias de gram -.

- Assim sendo, esta associação torna as bactérias, especialmente as gram -, muito resistentes
aos antibióticos.

- As quinolinas, tetraciclinas, β-lactâmicos, aminoglicosídeos sofrem efluxo.

A bomba OprM, MexA, MexB é uma bomba tripartida de bactérias de gram negativo, pois é
uma bomba constituída por 3 proteínas

→ Alteração do alvos:
- Se o alvo do antibiótico for alterado pelas bactérias, o antibiótico já não o vai reconhecer,
como tal deixam de ter atividade.

- Ex: metilação do ribossoma por metilases (é o

que acontece no mecanismo de resistência dos
macrólidos)

→ Hiperprodução do alvo:
- Se tiver muitos alvos vai ser necessário uma maior dose de antibiótico para ter efeito, pois
vai ter que ser necessário ter uma dose maior para neutralizar todos os alvos. Temos de ter em
conta a janela entre o tóxico e admissível de ser administrado.

- Ex: superprodução de racemases ou sintetases

(cicloserina).