Fármaco 10-11-2021

Fármacos anticonvulsivantes

- Fármacos
anti-convulsivante/ antiepilépticos : Fármacos utilizados em epilepsia.
- Atualmente, não se considera que os fármacos que estão no mercado sejam verdadeiros fármacos
antiepilépticos, pois se fossem a epilepsia tinha cura. A maioria dos indivíduos com epilepsia têm de
fazer um tratamento crónico (normalmente, até ao fim da sua vida). A maioria dos fármacos que
estão atualmente no mercado são verdadeiros anticonvulsivantes.
- Fármacos anticonvulsivantes – Fármacos que previnem/evitam a geração espontânea de crises
epiléticas.
- Qual a diferença entre epilepsia e crise epilética?

- R: As crises epiléticas resultam de um desequilíbrio entre o

glutamato (excesso) e o GABA (défice).

- Em indivíduos com epilepsia são geradas crises epiléticas

espontâneas, logo, os neurónios de indivíduos com epilepsia são
disfuncionais, de tal forma, que atividade inibitória está deficitária,
relativamente, à atividade excitatória.
- Ou seja, num individuo com epilepsia há alterações
neurobiológicas que fazem com que espontaneamente o individuo
tenha recorrentemente crises epiléticas.
- O que é a epileptogénese?
- R: São alterações neurobiológicas celulares ou neuroquímicas que acontecem a nível celular que
fazem com que o doente tenha epilepsia.
- Quais os principais neurotransmissores envolvidos na ictogénese?
- Ictogénese: É o processo que desencadeia uma crise espontânea, porque temos o excesso de
glutamato e um défice de GABA.
- A maior parte dos fármacos anticonvulsivantes atua na ictogénese, tentando voltar a equilibrar os 2
sistemas: sistema glutamatérgico e o sistema GABAérgico.
- No entanto, também existem fármacos que vão atuar na epileptogénese.

- A lesão epiletogénica a nível cerebral, pode ser provocada:

 Por um traumatismo craniano;
 Por um enfarte;
  Por infeções virais e bacterianas;
- Normalmente, estas lesões são muito localizadas e a grande maioria dos indivíduos consegue tratá-
las, nomeadamente, os astrócitos vão cicatrizar os neurónios disfuncionais, logo NÃO se
desenvolve epilepsia.
- Há outros indivíduos que não tem a capacidade de tratar a lesão, portanto há perda de neurónios.
Existem muitos autores que atualmente consideram a epilepsia como uma doença neurodegenerativa,
pois a epilepsia é uma doença progressiva e há destruição dos neurónios.
- Na epilepsia há:
 Perda de neurónios;
 Gliose, ou seja, há obstrução dos vasos sanguíneos a nível cerebral, o que diminui a
irrigação a nível cerebral, intensificando a perda neuronal;
 Uma diminuição da plasticidade neuronal, ou seja, a comunicação entre os neurónios deixa
de ser bem realizada;
 Uma neuroinflamação;
- Portanto, para termos fármacos verdadeiramente antiepiléticos deveríamos ter fármacos que
atuassem na perda neuronal, na irrigação cerebral, na diminuição da plasticidade neuronal, na
neuroinflamação.

Raciocínio terapêutico para prevenção das crises epiléticas:

- Antagonistas dos recetores do glutamato, nomeadamente, AMPA, NMDA
- Agonistas dos recetores do GABA, nomeadamente, GABA A, GABAB e GABAC

Nota: As benzodiazepinas, para além de, serem ansiolíticas são usadas como anticonvulsivantes, pois
vão atuar ao nível do recetor GABA A, sendo moduladores alostéricos positivos do recetor GABA A.

Nas crises de estado mal epilético (crises epiléticas prolongadas), são utilizadas como
anticonvulsivantes, pois, as benzodiazepinas, normalmente, são administradas por via IV, logo vão ter
uma ação imediata
- Ainda assim, cerca de 30% dos indivíduos que estão a ser tratados para a epilepsia desenvolvem
epilepsia refratária. Ou seja, mesmo fazendo 2 ou mais anticonvulsivantes na sua dose máxima
recomendada, as crises epiléticas do individuo não conseguem ser controladas.
- Assim sendo, apesar da enorme variedade de fármacos existentes no mercado, cerca de 30% dos
indivíduos NÃO respondem aos fármacos existentes no mercado.
- Os fármacos que atualmente existem no mercado atuam na ictogénese, só que o foco epileptogénico
(células disfuncionais) existente nos indivíduos não desaparece. Ou seja, se o individuo deixar de
tomar o fármaco anticonvulsivante, o individuo vai ter crises ainda mais acentuadas.

Há 2 grandes tipos de crises epiléticas:

 Crise focal ou parcial – Atinge apenas um dos hemisférios cerebrais, ou seja, atinge apenas
uma zona restrita do cérebro.
 Crise generalizada – Atinge os 2 hemisférios cerebrais

Uma crise focal se NÃO for controlada pode desencadear disfunções noutros locais do cérebro e
originar crises generalizadas.
Quanto mais generalizada for a crise, mais grave são os sintomas da crise epilética.
Tipos de crises generalizadas:
 Crises Generalizadas Tónico-clónicas – São as crises mais frequentes e que geram os
sintomas mais impactantes. São as crises epiléticas mais complicadas;
 Crises de Ausência – Há uma perda súbita de consciência momentaneamente. O individuo
perde a consciência, mas é capaz de não perder a postura, ou seja, o individuo consegue
manter a sua postura, mas está ausente. O individuo não vai conseguir responder a qualquer
estímulo exterior. Ex: Individuo vai a passar a passadeira e para a meio, pois perdeu a
consciência momentânea;
 Crises tónicas - O individuo apresenta uma rigidez muscular;
 Crises clónicas - Há a contração muscular generalizada em todos os músculos,
nomeadamente, o musculo cardíaco, musculo esquelético, diafragma, etc. Há o aumento do
tónus muscular e o individuo vai apresentar convulsões/espasmos;
 Crises mioclónicas - Há contração de uma forma súbita, mas breve dos músculos, o que faz
com o individuo apresente tremores. Estão associadas à Síndrome de Dravet, sendo que esta
síndrome surge por alterações genéticas em crianças;
 Crises atónicas - Há perda do tónus muscular, não há contração muscular, nem mesmo em
movimentos passivos. Este tipo de crises está associado à Síndrome de Lennox-Gastaut em
crianças;
- Tendo em conta esta diversidade de crises, vamos ter fármacos que vão ser mais eficazes em
determinadas crises, comparativamente, com outros.
- Nesta imagem está representada uma sinapse bipartida, em que temos um terminal axónico por onde
vêm os potenciais de ação. Estes potenciais de ação quando chegam ao terminal axónico
promovem a abertura dos canais de Ca2+, e, vai haver a entrada de Ca2+. Esta entrada é fundamental
para que haja exocitose do neurotransmissor (libertação dos neurotransmissores- glutamato,
GABA).
- Como ocorre a despolarização da membrana?
- R: A despolarização da membrana ocorre quando há entrada do sódio na célula.
- Em período de repouso, o potencial de membrana encontra-se por volta, dos – 70 mV. Com a
abertura dos canais de Na+ dependentes da voltagem, o Na + vai entrar dentro das células e ocorre a
despolarização da membrana.

- A despolarização da membrana também ocorre à custa da abertura dos canais de Ca2+, pois a
entrada de Ca2+ dentro das células, permite a exocitose dos neurotransmissores na membrana pré-
sináptica. É preciso ter atenção, pois para que os canais de Ca2+ abram é necessário que chegue 1º
um potencial de ação ao terminal do axónio, sendo que esse potencial de ação resulta da abertura
dos canais de Na+ dependentes da voltagem.
- Depois, quando se atinge o valor de + 30 mV (pela entrada de Na +), os canais de K+ vão abrir, e, o K+
vai sair e ocorre uma repolarização, e voltamos ao potencial de repouso da membrana (-70 mV –
valores basais).
- A maioria dos fármacos anticonvulsivantes vai atuar ao nível de pelo menos um destes canais.

 Fase Tónica:
- Olhando para o gráfico de potencial de membrana da fase tónica verifica-se que apenas há
despolarização, NÃO há o fenómeno de repolarização. Cada traço presente no gráfico corresponde
a um potencial de ação.
- Num individuo normal temos uma despolarização, seguida de uma repolarização, com consequente,
libertação de glutamato.
- Num individuo com crises epiléticas, há uma disfunção nos recetores NMDA e AMPA, de tal forma,
que depois de se gerar um potencial de ação, há sempre a emissão de mais potenciais de ação.
Desta forma, a membrana acaba por estar muito tempo despolarizada, como tal, está a promover-se a
entrada de Ca2+, o que leva à libertação de glutamato. Isto acontece, pois, a atividade inibitória
mediada pelo GABA encontra-se reduzida, comparativamente à atividade excitatória do glutamato, o
que gera um desequilíbrio entre o GABA e o glutamato.
- Assim sendo, no foco epileptogénico temos hiperexitabilidade, ou seja, um neurónio, em vez de
emitir apenas 1 potencial de ação, emite vários potenciais de ação ao mesmo tempo. Para além disso,
também vamos ter uma hipersincronia, ou seja, esta hiperexicitabilidade vai ocorrer em vários
neurónios vizinhos.
- Nestes indivíduos, há uma libertação excessiva de glutamato, sendo que, este glutamato vai-se ligar
aos recetores AMPA e NMDA que se encontram neurónio pós-sináptico. Estes recetores AMPA e
NMDA estão associados aos iões Na + e Ca2+. Desta forma, o glutamato no neurónio pós-sináptico vai
estar a promover a despolarização, e, a mediar a entrada de Ca 2+, o que leva à libertação de mais
glutamato e à contração dos músculos.
- Resumindo:

 Vamos ter um excesso de atividade dos recetores do glutamato, e um défice da atividade do

neurotransmissor GABA, o que leva a que as membranas se encontrem despolarizadas
durante muito tempo.
 Para além disso, como se está a mediar a entrada de Ca 2+, há libertação de mais glutamato
para fenda, e, como tal, não há formação de GABA, pois, o precursor do GABA é o
glutamato.
 Além de que, como há uma elevada entrada de Ca 2+, vamos ter o aumento da contração e
tonicidade muscular- caracteriza as crises tónicas da epilepsia.

 Fase Clónica:
- Nesta fase, a atividade do GABA, começa-se a restaurar de uma forma rítmica/cíclica e controlada,
na tentativa de tentar compensar todo o glutamato que se está a libertar. Desta forma, a atividade
GABAérgica vai começar a funcionar, mas não de uma forma continua, mas sim de uma forma
cíclica.
- Assim sendo, quando temos um equilíbrio correto entre GABA e o glutamato a geração dos
potenciais de ação está diminuída, logo a ativação dos recetores de glutamato também vai estar
diminuída. Assim, nesta fase, não vamos ter uma crise epilética, mas, sim um relaxamento muscular.
Quando a atividade GABAérgica se torna deficiente comparativamente, com a atividade
glutamatérgica, aqui já vamos ter uma elevada geração de potenciais de ação, como tal, vamos estar
perante uma crise caracterizada pela contração muscular.
- Resumindo, na fase clónica vamos ter contrações (quando há um défice na atividade GABAérgica)
a intercalar com o relaxamento (equilíbrio entre GABA e glutamato).
Notas:

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 - Hiperexcitabilidade – Neurónio gera espontaneamente mais do que um potencial de ação e atinge
diferentes neurónios vizinhos
- Hipersincronia – Geração de espontânea de mais do que um potencial de ação, ocorre num
conjunto de neurónios que estão próximos uns dos outros. Ou seja, ocorre hiperexcitabilidade em
neurónios que são vizinhos uns dos outros, simultaneamente.
- Se esta hiperexcitabilidade ocorresse apenas num neurónio isolado, todos os outros neurónios que
estavam bem à voltam compensavam.

 Fase Pós-ictal:
- Perante uma estimulação dos recetores AMPA e NMDA do glutamato tão intensa e durante um
período de tempo tão curto, vamos ter uma dessensibilização dos recetores. Logo, nesta fase, é a
atividade GABAérgica que vai prevalecer, e, assim o individuo vai-se encontrar inconsciente e
totalmente relaxado. Assim, estamos perante uma hipotonia generalizada.

Potencial de ação:
- Disfunção dos canais de sódio – Disfunção caracterizada por uma abertura dos canais de Na +
durante um período de tempo muito maior do que aquele que normalmente devia ocorrer. Isto
significa que, os canais de Na+ abrem mais facilmente, como tal, o Na + entra mais facilmente, logo
isto leva à despolarização da membrana. A despolarização da membrana leva à geração do potencial
de ação, com consequente, libertação de glutamato.
- Alguns estudos também têm vindo a demonstrar que na epilepsia, os canais de potássio também
podem estar disfuncionais, nomeadamente, os canais não vão abrir, logo o K + não consegue sair e a
membrana mantêm-se polarizada. Desta forma, o processo de repolarização não ocorre. Logo, os
níveis aumentados de potássio que se observam intracelularmente conduzem a PDS (alterações
paroxísticas da despolarização). As PDS são alterações súbitas que acontecem e ainda não se sabe
bem o porquê.

Terminal axónico:
- Existem evidências que indivíduos com epilepsia apresentam a ativação crónica dos canais de cálcio,
logo o cálcio vai estar constantemente a entrar na célula e a levar à libertação de glutamato. No
entanto, chega a uma altura em que há um desgaste muito grande, devido tanto ao excesso de Ca 2+,
como devido ao excesso de glutamato, o que acaba por levar à morte das células. Assim sendo, como
há uma perda de neurónios, a epilepsia pode ser considerada uma doença neurodegenerativa.

Mecanismos de ação dos fármacos anticonvulsivantes ao nível dos canais iónicos:

 Canais de Na+: Estes fármacos vão atuar como bloqueadores dos canais de Na +;
 Canais de K+: Estes fármacos vão atuar como potenciadores dos canais de K + (vão promover
a saída do potássio) – Atualmente, não existem fármacos com este mecanismo de ação no
mercado;
 Canais de Ca2+: Estes fármacos vão atuar como bloqueadores dos canais de Ca 2+, a fim de
diminuir a quantidade de Ca2+ a nível do neurónio, e, consequentemente, vamos ter uma
diminuição de libertação de glutamato;

Mecanismos de ação dos fármacos anticonvulsivantes ao nível da transmissão sináptica:

 Fármacos antagonistas dos recetores do glutamato;
 Fármacos que potenciam a conversão glutamato a GABA, uma vez que, é o seu precursor;
 Fármacos agonistas dos recetores GABAA – Até à atualidade ainda não existem evidências
que os recetores GABAB tenham um papel na epilepsia;

- Se queremos diminuir a atividade glutamatérgica, podemos usar várias estratégias:

 Diminuir a libertação de glutamato na fenda sináptica;
 Inibir a glutaminase que converte a glutamina em glutamato;
  Promover a recaptação do glutamato, a fim de que, o glutamato deixe de estar presente na
fenda sináptica;
 Usar antagonistas dos recetores glutamatérgicos;
 Diminuição da fusão da vesicula que contem o glutamato com a membrana pré-sináptica;

- O GABA é formado a partir do glutamato e através da enzima GAD (enzima sintetase do ácido
glutâmico descarboxilase), e, é libertado para a fenda sináptica. Depois, na epilepsia este GABA vai-
se ligar aos recetores GABA A (recetores inotrópicos), o que promove a entrada de Cl -, e temos assim o
seu efeito inibitório. O GABA é recaptado pelas células da glia através da GAT-1.
- O GAT-1 é o transportador de GABA, que promove a recaptação do GABA para as células da glia,
e onde é metabolizado pela GABA-T (GABA transaminase), originado o glutamato.

- O GAT-1e GABA-T são os alvos dos fármacos anticonvulsivantes que têm ação sobre o GABA,
sendo que vão ser fármacos vão ter uma ação inibitória sobre GAT-1 e GABA-T.

Ao inibir o GABA-T vamos aumentar o GABA, pois este não vai ser metabolizado em glutamato.
- Nesta imagem temos uma sinapse tripartida, em que temos um terminal pré-sináptico
glutamatérgico, uma célula da glia e uma célula pós-sinática.
Canais de sódio dependentes da voltagem:
- Os fármacos anticonvulsivantes nesta sinapse vão bloquear os canais de Na+, de forma, a evitar a
despolarização, e, assim desta forma, evitar a libertação do glutamato.

Canais de cálcio:
- Os fármacos anticonvulsivantes também vão bloquear os canais de Ca2+, para impedir o
deslocamento das vesiculas glutamatérgicas até à membrana pré-sináptica, e, desta forma, não há
libertação de glutamato.

Canais de potássio:
- Os fármacos anticonvulsivantes vão potenciar os canais de K+, a fim de, promover a repolarização
e evitar que a membrana esteja constantemente despolarizada
- Já existiu um fármaco que potenciava os canais de K +, a Retigabina, mas só que já foi
descontinuada. Este fármaco foi descontinuado, pois apresentava muitos efeitos secundários,
nomeadamente, a parte branca dos olhos ficava azul. Assim, atualmente não temos fármacos que
atuem ao nível dos canais de K+.

Proteína vesicular sinática (SV2A):

- Na vesicula glutamatérgica é expressa uma proteína SV 2A que tem um papel essencial no transporte
da vesícula que contém o glutamato até à membrana pré-sináptica, e ocorra a libertação do glutamato.
No entanto, ainda não se sabe como esta proteína faz isto, o seu mecanismo de ação ainda não se
encontra definido.
- Ou seja, é necessário termos Ca 2+ e a proteína SV2A para promover o deslocamento da vesicula
glutamatérgica até à membrana pré-sináptica.
- Existem fármacos anticonvulsivantes que modulam esta proteína SV2A, de tal forma, que a
vesícula não se dirige para a membrana pré-sináptica. Atualmente, só existem 2 fármacos que atuam
nesta proteína: Levetiracetam (é dos fármacos mais utilizados atualmente) e Brivaracetam.

Recetores NMDA e AMPA:

- Também temos fármacos que vão ser antagonistas dos recetores glutamatérgicos (NMDA e AMPA).
 A nível de manipulação farmacológica do GABA vamos ter:
 Inibidores de GAT-1 (impedem a recaptação do GABA para as células da glia);
 Inibidores de GABA-transaminase (impedem a metabolização do GABA);
 Agonistas dos recetores GABA A – nomeadamente, moduladores alostéricos positivos (não se
ligam no mesmo local do GABA), como é, o caso das benzodiazepinas e do Fenobarbital
(barbitúrico);

Lista de fármacos anticonvulsivantes atualmente existentes no mercado:

- Neste slide, está representada a linha temporal dos fármacos anticonvulsivantes.

Fármacos anticonvulsivantes de 1ª geração ou clássicos:

 Foram os 1º a serem descobertos
 São muito eficazes, mas têm grandes limitações a nível da prática clínica, pois têm efeitos
adversos notórios. Apesar estes fármacos terem efeito terapêutico, vão ter muitos efeitos
secundários o individuo vai ter mialgia, perda de coordenação motora, perda de tato,
problemas oculares, entre outros. Desta forma, como deixam de ter crises e passam a ter
muitos efeitos secundários, nomeadamente, deixam de sentir as pernas, e, como tal, deixam
de tomar o fármaco e não aderem à terapêutica.
 Têm uma margem terapêutica estreita, ou seja, a concentração plasmática que exerce um
efeito terapêutico é muito próxima da concentração plasmática que provoca toxicidade. Logo,
estes fármacos têm de ser monitorizados (TDM), é obrigatório medir as concentrações de
fármaco no sangue, sendo um processo um pouco chato para o doente.
 Elevada variabilidade inter-individual – A mesma dose do fármaco tem efeitos terapêuticos
completamente distintos nos indivíduos, é outra razão que leva a que seja necessário fazer a
monotorização terapêutica destes fármacos
 Elevado potencial para interações farmacológicas e apresentam limitações
farmacocinéticas, nomeadamente, estes fármacos estabelecem facilmente ligações com
proteínas.
Margem terapêutica - Concentrações plasmáticas onde o fármaco tem efeito terapêutico e tem
toxicidade.

- Os fármacos anticonvulsionantes de 2ª geração utilizaram os fármacos de 1ª geração melhorando os

efeitos adversos e a farmacocinética, mas possuem o mesmo mecanismo de ação.

Fármacos
 Não anticonvulsivantes de 2ª eadversos,
possuem tantos efeitos 3ª geração:
comparativamente com os fármacos de 1ª geração
 Têm uma margem terapêutica mais ampla
  Tem uma menor variabilidade inter-individual (mas existente) - sendo que nem todos os
doentes precisam de ser monitorizados, no entanto, deve-se fazer esta monotorização em
grávidas, idosos, doentes com insuficiência renal.
 Menor potencial para interações farmacológicas

Fármacos anticonvulsivantes importantes:

- Fentoína – Foi o 1º anticonvulsivante descoberto como bloqueador de canais de Na +, mas já não é

utilizado como fármaco de 1º linha para epilepsia, pois tem muitos efeitos adversos.
- Etosuccimida- É um anticonvulsivante que bloqueia os canais de Ca 2+
-
Carbamazepina e o ácido valpróico – São 2 anticonvulsivantes bloqueadores de canais de Na +
- Retigabina – Fármaco descontinuado
- Eslicarbazepina – Fármaco desenvolvido em Portugal, e, teve como percursor a carbamazepina.