Reparo de DNA e câncer

Para acentuar o peso do reparo do DNA, deve-se ter em conta os prejuízos trazidos
pelo DNA não reparado. Nas células dos organismos humanos, a todo momento
ocorrem erros de replicação e danos ao DNA. Contudo, mecanismos de revisão e
correção, na maioria das vezes, reparam esses erros, ou ainda a célula sofre
apoptose de modo a não perpetuar o DNA defeituoso. Quando esses mecanismos
falham e ocorrem alterações permanentes na sequência de nucleotídeos de DNA
surgem mutações. Desse modo, as mutações são resultado de erros durante
processos biológicos e outros danos ao material genético, como agentes químicos
presentes na fumaça do cigarro, os raios UV da radiação solar, contato frequente
com raios X, a infecção por alguns vírus etc.

Há diferentes tipos de mutação. Algumas atingem apenas uma base de nucleotídeo,

denominadas mutação de ponto (point mutations). Outras afetam sequências de
nucleotídeos, com deleções, duplicações ou inserções de pares de bases. Ou
ainda, se a mutação é insignificante na função de um gene, caracteriza-se uma
mutação silenciosa.
Mutações podem resultar no câncer
Como foi citado anteriormente, dentre os milhares de genes presentes nas células
humanas, decorrem inúmeras lesões que, geralmente, não se tornam mutações.
Porém, na falha dos mecanismos de reparo, o efeito cumulativo de mutações em
genes especiais acaba no desenvolvimento de câncer. Os genes-chave afetados
são ordenados em três tipos: proto-oncogenes, genes supressores de tumor e
genes de reparo.
Os proto-oncogenes, em circunstâncias normais, levam a um aumento da
proliferação celular. Quando sofrem mutação, tornam-se oncogenes, que também
produzem fatores de aumento da proliferação celular. Todavia, esse fator de
crescimento é produzido excessivamente, resultando em proliferação desordenada
e contínua das células, de modo a favorecer a carcinogênese. São exemplos de
proto-oncogenes: EGFR (câncer de pulmão), WNT3 (câncer de testículo), TRK
(câncer de fígado, de próstata, de mama, de estômago, de testículo) e HER2
(câncer de estômago, de ovário, de mama, de pulmão, glioma).

Por outro lado, genes supressores de tumor regulam a multiplicação celular através
da produção de fatores que inibem esse processo, ou ainda indicam a apoptose.
Caso sofram mutação, a sinalização celular pode ser prejudicada e, assim, há
proliferação desenfreada das células. São exemplos de genes supressores de
tumor: TP53 (divisão celular, reparo de DNA e morte celular) e WT1 (divisão celular
e regulação da transcrição).
Por fim, os genes de reparo do DNA são capazes de codificar enzimas reparadoras
de DNA e, quando mutáveis, acarretam em instabilidade genética e maior
suscetibilidade do indivíduo ao câncer. O BRCA é exemplo dessa categoria de
genes.

Xeroderma pigmentoso
É evidente como o reparo do DNA é mecanismo de suma importância à vida. Assim,
para melhor entendê-lo, pesquisas são realizadas em torno de diversas doenças
genéticas que possam acometer tal processo.
Um ótimo exemplo é o xeroderma pigmentoso (XP), doença genética, não
contagiosa, caracterizada por hipersensibilidade à radiação UV. São presentes
sintomas como aparecimento de bolhas e manchas na pele, envelhecimento
prematuro das áreas expostas ao sol e complicações neurológicas.
São oito genes associados à doença, sendo os sete primeiros (associados à via de
reparo de DNA por excisão de nucleotídeos) nomeados de XPA a XPG e, por
fim, o XPV (xeroderma pigmentoso variante), que codifica a DNA-polimerase η que
atua conjuntamente com a via de reparo de excisão de nucleotídeos em condições
normais do organismo humano.
Portanto, nos portadores de XP, há alta suscetibilidade a câncer de pele estimulado
pelos raios solares, pois há alguma anormalidade em genes que codificam proteínas
de reparo de excisão de nucleotídeos, única via de reparo de dímeros de pirimidina
no DNA humano (ao contrário da maioria dos microrganismos, que possui vias de
backup para reparo do material genético). Dímeros de pirimidina, como supracitado,
são decorrentes da exposição UV e são formados por duas bases pirimídicas
subsequentes numa sequência de DNA. Nesse sentido, a ligação formada entre as
bases impede o contato das fitas de DNA nos locais onde os dímeros ocorrem, de
modo que a codificação de RNA é avariada e há falha nas funções celulares.
Referências:
Nelson, David L. Princípios de bioquímica de Lehninger / David L. Nelson, Michael M. Cox – 6. ed. –
Porto Alegre : Artmed, 2014. Páginas 1027, 1028, 1037, 1038
https://oncologiabrasil.com.br/cancer-uma-doenca-genetica/
https://vencerocancer.org.br/cancer/o-que-e/mutacoes/
https://pt.wikipedia.org/wiki/Oncogene
http://www.icb.usp.br/~mutagene/index_pt-br.php/Xeroderma_Pigmentosum