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18 de dezembro de 2014
EMEA / CHMP / BMWP / 42832/2005 Rev1
Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP)
Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes

contendo proteínas derivadas da biotecnologia como
substância ativa: questões não clínicas e clínicas
Projeto aprovado pelo Grupo de Trabalho de Medicamentos Biossimilares (BMWP) Abril de 2013
Adotado pelo CHMP para liberação para consulta 30 de maio de 2013
Início da consulta pública 03 de junho de 2013
Fim da consulta (prazo para comentários) 30 de novembro de 2013
Aprovado pelo Grupo de Trabalho de Medicamentos Biossimilares (BMWP) Outubro de 2014
Adotado pelo CHMP 18 de dezembro de 2014
Data de entrada em vigor 01 de julho de 2015
Esta diretriz substitui 'Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da
biotecnologia como substância ativa: questões não clínicas e clínicas'
(EMEA / CHMP / BMWP / 42832/2005).
Palavras-chave medicamento biológico semelhante, proteínas recombinantes, estudos não clínicos,

estudos clínicos, segurança, farmacovigilância, imunogenicidade
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Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes
contendo proteínas derivadas da biotecnologia como
substância ativa: questões não clínicas e clínicas
Índice
Sumário executivo ................................................ ..................................... 3
1. Introdução ............................................... ............................................. 3
2. Âmbito............................................... .................................................. ...... 4
3. Base legal e diretrizes relevantes ........................................... .............. 4
4. Estudos não clínicos ............................................ ..................................... 5
4.1. Etapa 1: estudos in vitro ............................................ ............................................. 5
4.2. Etapa 2: Determinação da necessidade de estudos in vivo ....................................... ......... 6
4.3. Etapa 3: estudos in vivo ............................................ .............................................. 6
5. Estudos clínicos .............................................. .......................................... 7

5.1. Estudos farmacocinéticos ................................................ ........................................ 8
5,2 Estudos farmacodinâmicos ................................................ ..................................... 9
5.3. Ensaios de eficácia ................................................ .................................................. ..... 9
5.3.1. Desenhos de estudo ................................................ ................................................. 10
5.3.2. Pontos finais de eficácia ................................................ ............................................ 10
5,4 Segurança clínica ................................................ .................................................. .. 11
6. Extrapolação de eficácia e segurança de uma indicação terapêutica para

outra ..................................... .................................................. ............... 12
7. Farmacovigilância ............................................... ................................. 12
Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

biotecnologia como substância ativa: questões não clínicas e clínicas
EMEA / CHMP / BMWP / 42832/2005 Rev1 Página 2/13
Sumário executivo
O Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da biotecnologia como
substância ativa: questões não clínicas e clínicas (EMEA / CHMP / BMWP / 42832/05 Rev.1) estabelece os requisitos
não clínicos e clínicos para um medicamento biológico semelhante (“biossimilar”).
A seção não clínica aborda a avaliação farmaco-toxicológica. A seção clínica aborda os requisitos para estudos
farmacocinéticos, farmacodinâmicos e de eficácia. A seção sobre segurança clínica e farmacovigilância aborda
estudos de segurança clínica, incluindo imunogenicidade, bem como o plano de gerenciamento de risco.
A revisão atual cobre os seguintes tópicos: uma abordagem gradual para o desenho de estudos não clínicos; o uso
de marcadores farmacodinâmicos; desenho do estudo, escolha da população de pacientes apropriada e escolha do
substituto e desfechos clínicos em ensaios de eficácia; segurança clínica (incluindo desenho de estudos de
imunogenicidade), plano de gerenciamento de risco e farmacovigilância e extrapolação de segurança e eficácia. A
diretriz recomenda uma condução gradual de estudos clínicos e não clínicos.
1. Introdução
Um biossimilar é um medicamento biológico que contém uma versão da substância ativa de um medicamento
biológico original já autorizado (medicamento de referência) no Espaço Económico Europeu (EEE). É necessário
estabelecer semelhança com o medicamento de referência em termos de características de qualidade, atividade
biológica, segurança e eficácia com base em um exercício de comparabilidade abrangente.
O dossiê de pedido de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) de um medicamento biossimilar deve fornecer um
dossiê de qualidade completo, juntamente com dados que demonstrem a comparabilidade com o medicamento de
referência, utilizando um medicamento físico-químico adequado e em vitro testes biológicos, estudos não clínicos e
estudos clínicos.
As questões de qualidade relevantes para a demonstração de comparabilidade de biossimilares são abordadas no Diretriz
sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da biotecnologia como substâncias ativas:
questões de qualidade (EMA / CHMP / BWP / 247713/2012).
Os princípios para as partes não clínicas e clínicas do exercício de comparabilidade de biossimilares são estabelecidos
nesta diretriz. As diretrizes específicas da classe de produto complementarão esta diretriz onde uma necessidade for
identificada.
A natureza e a complexidade do produto de referência têm impacto na extensão dos estudos (não) clínicos para
confirmar a biossimilaridade. As diferenças observadas nas análises físico-químicas e biológicas nortearão o
planejamento dos estudos (não) clínicos. Outros fatores que devem ser levados em consideração são o modo de
ação da substância ativa (por exemplo, receptor (es) envolvido (s)) em todas as indicações autorizadas do produto de
referência e os mecanismos patogênicos envolvidos nas doenças incluídas nas indicações terapêuticas (por
exemplo, mecanismos partilhada por várias indicações terapêuticas), bem como a imunogenicidade do
medicamento de referência.
O requerente deve revisar os dados do produto de referência sobre o valor preditivo de em vitroensaios / modelos
animais, bem como correlações entre dose / exposição e farmacodinâmica. Além disso, o requerente deve observar a
correlação entre a farmacodinâmica e a resposta clínica. A disponibilidade de biomarcadores adequados pode
abreviar o desenvolvimento (não) clínico. O perfil de segurança do medicamento de referência determinará
principalmente o foco dos estudos de segurança clínica, tanto pré como pós-autorização.

Se o exercício de comparabilidade de biossimilares indicar que existem diferenças relevantes entre o biossimilar e o
medicamento de referência, tornando improvável que a biossimilaridade venha a ser estabelecida, um
desenvolvimento autônomo para apoiar um Pedido de Autorização de Introdução no Mercado completo deve ser
considerado (ver “ Diretriz sobre produtos biológicos semelhantes ”(CHMP / 437/04 Rev. 1)).
2. Âmbito
Esta diretriz aborda os princípios gerais para o desenvolvimento não clínico e clínico e a avaliação dos pedidos de
autorização de introdução no mercado de biossimilares contendo proteínas derivadas da biotecnologia como
substância (s) ativa (s). No entanto, os princípios explicados neste documento podem ser aplicados a outros produtos
biológicos, caso a caso. Esta diretriz não aborda o exercício de comparabilidade para mudanças introduzidas no
processo de fabricação de um determinado produto (ou seja, mudanças durante o desenvolvimento e pós-
autorização).
3. Base legal e diretrizes relevantes
• Diretiva 2001/83 / CE, conforme alterada, em particular a Diretiva 2001/83 / CE Artigo 10 (4) e Parte II do Anexo
I da Diretiva 2001/83 / CE, conforme alterada.
• Diretiva 2010/63 / UE relativa à proteção dos animais utilizados para fins científicos.
Para as diretrizes relevantes do CHMP / ICH, consulte o site da Agência Europeia de Medicamentos (http://
www.ema.europa.eu): Medicamentos humanos> Diretrizes científicas> Multidisciplinar> Biossimilar. Em
particular, as seguintes diretrizes devem ser lidas em conjunto:
• Diretriz sobre produtos biológicos semelhantes (CHMP / 437/04 Rev. 1), a chamada 'diretriz abrangente'
• Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da biotecnologia como substância
ativa - questões de qualidade (EMA / CHMP / BWP / 247713/2012)
• Comparabilidade Q5E de produtos biotecnológicos / biológicos (CPMP / ICH / 5721/03)
• Princípios estatísticos do tópico E9 da ICH para ensaios clínicos - Nota para orientação sobre princípios estatísticos para
ensaios clínicos (CPMP / ICH / 363/96)
• Orientação sobre a escolha da margem de não inferioridade (CPMP / EWP / 2158/99)
• Tópico E10 da ICH - Nota para orientação sobre a escolha do grupo de controle em ensaios clínicos (CPMP / ICH / 364/96)
• Diretriz sobre avaliação de imunogenicidade de proteínas terapêuticas derivadas da biotecnologia (EMEA /

CHMP / BMWP / 14327/2006)
• Diretriz sobre avaliação de imunogenicidade de anticorpos monoclonais destinados ao uso clínico in vivo
(EMA / CHMP / BMWP / 86289/2010)
• Diretriz sobre a investigação clínica da farmacocinética de proteínas terapêuticas (CHMP / EWP / 89249/2004)
• Diretriz sobre a investigação de bioequivalência (CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr)
• Diretriz sobre validação de método bioanalítico (EMEA / CHMP / EWP / 192217/2009)
• Diretrizes específicas de classe de produto em vários produtos biossimilares

• Diretrizes sobre boas práticas de farmacovigilância (consulte o site da Agência Europeia de Medicamentos
(http://www.ema.europa.eu) - Regulamentação humana - Farmacovigilância - Boas Práticas de
Farmacovigilância)
4. Estudos não clínicos
Para apoiar a biossimilaridade, estudos não clínicos relevantes devem ser realizados antes do início dos estudos clínicos.
Uma abordagem gradual é recomendada para avaliação da similaridade do biossimilar e do produto de referência. Estudos
analíticos (ver Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da biotecnologia como
substância ativa - questões de qualidade) eem vitro estudos farmacotoxicológicos devem ser realizados primeiro e uma
decisão, então, tomada quanto à extensão do que, se houver, na Vivo trabalho em estudos com animais será necessário.
É importante observar que, para projetar um programa de estudo não clínico apropriado, é necessário um
entendimento claro das características do produto de referência. Os resultados dos estudos de caracterização
físico-química e biológica (ou seja, comparabilidade do biossimilar com o produto de referência) devem ser
revisados do ponto de vista do impacto potencial na eficácia e segurança.
A abordagem a seguir pode ser considerada e deve ser adaptada ao produto em questão, caso a caso. A abordagem
adotada deverá ser totalmente justificada na visão geral não clínica.
4.1. Etapa 1: estudos in vitro
A fim de avaliar qualquer diferença potencial na atividade biológica entre o biossimilar e o medicamento de
referência, dados de uma série de em vitro estudos, alguns dos quais já podem estar disponíveis em ensaios
relacionados à qualidade, normalmente devem ser fornecidos.
Esses estudos devem incluir ensaios relevantes sobre:
- Vinculativo ao (s) alvo (s) (por exemplo, receptores, antígenos, enzimas) sabidamente envolvidos nos efeitos
farmacotoxicológicos e / ou farmacocinéticos do produto de referência.
- Transdução de sinal e atividade / viabilidade funcional de células reconhecidamente relevantes para os

efeitos farmacotoxicológicos do medicamento de referência.
Os estudos devem ser de natureza comparativa e não devem apenas avaliar a resposta per se. Para obter resultados
inequívocos, os métodos usados devem ser cientificamente válidos e adequados para o seu propósito.
Os estudos devem ser sensíveis, específicos e suficientemente discriminatórios para fornecer evidências de que as
diferenças observadas nos atributos de qualidade não são clinicamente relevantes. Os estudos devem comparar a
relação concentração-atividade / ligação do biossimilar e do medicamento de referência no (s) alvo (s) farmacológico
(s), cobrindo uma faixa de concentração em que as diferenças potenciais são detectadas com maior sensibilidade.
Devem ser realizados com um número apropriado de lotes do produto de referência e do biossimilar representativo
do material destinado ao uso clínico. A variabilidade do ensaio e lote a lote afetará o número necessário. O número
testado deve ser suficiente para tirar conclusões significativas sobre a variabilidade de um determinado parâmetro
para o biossimilar e o produto de referência e sobre a similaridade de ambos os produtos.
Juntos, esses ensaios devem cobrir todo o espectro de aspectos farmacológicos / toxicológicos conhecidos por
serem de relevância clínica para o produto de referência e para a classe de produto.
O candidato deve discutir em que grau o em vitro os ensaios utilizados são representativos / preditivos para a
situação clínica de acordo com o conhecimento científico atual.

Desde a em vitro os ensaios podem frequentemente ser mais específicos e sensíveis para detectar diferenças entre
o biossimilar e o produto de referência do que estudos em animais, esses ensaios podem ser considerados
primordiais para o exercício não clínico de comparabilidade biossimilar.
4.2. Etapa 2: Determinação da necessidade de estudos in vivo
É reconhecido que proteínas derivadas da biotecnologia podem mediar na Vivo efeitos que não podem ser totalmente
elucidados por em vitro estudos. Portanto, a avaliação não clínica emna Vivo estudos podem ser necessários para fornecer
informações complementares, desde que um relevante na Vivo modelo no que diz respeito à espécie ou desenho está
disponível.
Fatores a serem considerados quando a necessidade de na Vivo estudos não clínicos são avaliados, incluem, mas não
estão restritos a:
• Presença de atributos de qualidade potencialmente relevantes que não foram detectados no produto de referência
(por exemplo, novas estruturas de modificação pós-tradução).
• Presença de diferenças quantitativas potencialmente relevantes nos atributos de qualidade entre o biossimilar
e o produto de referência.
• Diferenças relevantes na formulação, por exemplo, uso de excipientes não amplamente usados para proteínas derivadas da
biotecnologia.
Embora cada um dos fatores mencionados acima não justifique necessariamente na Vivo teste, essas questões
devem ser consideradas em conjunto para avaliar o nível de preocupação e se há uma necessidade de na Vivo
testando.
Se o exercício de comparabilidade biossimilar para as características físico-químicas e biológicas e as características não

clínicas em vitro estudos (ver etapa 1) são considerados satisfatórios e nenhum problema é identificado na etapa 2 que
bloquearia a entrada direta em humanos, um na Vivo o estudo em animais geralmente não é considerado necessário.
Se os fatores inerentes ao produto que afetam a PK e / ou a biodistribuição, como a glicosilação extensa, não podem ser
suficientemente caracterizados em uma qualidade e em vitro nível, na Vivo podem ser necessários estudos. O Requerente deve
então considerar cuidadosamente se estes devem ser realizados em animais ou como parte dos testes clínicos, por exemplo, em
voluntários saudáveis.
Se houver necessidade de na Vivo informações, a disponibilidade de uma espécie animal relevante ou outros modelos
relevantes (por exemplo, animais transgênicos, modelos de transplante) devem ser considerados.
Se for relevante na Vivo não estiver disponível um modelo animal, o requerente pode optar por prosseguir para os estudos em
humanos, tendo em consideração os princípios para mitigar qualquer risco potencial.
4.3. Etapa 3: estudos in vivo
Se um na Vivo avaliação for considerada necessária, o foco do estudo / estudos (PK e / ou PD e / ou segurança)
depende da necessidade de informações adicionais. Os estudos em animais devem ser planejados para maximizar as
informações obtidas. Os princípios dos 3Rs (substituição, refinamento, redução) de acordo com o Artigo 4 da Diretiva
2010/63 / UE devem ser considerados ao projetar qualquerna Vivo estudar. Dependendo dos desfechos usados, pode
não ser necessário sacrificar os animais no final do estudo. A duração do estudo (incluindo o período de observação)
deve ser justificada, tendo em consideração o comportamento farmacocinético do medicamento de referência e a sua
utilização clínica.

Quando o modelo permitir e se não houver justificativa de outra forma, a farmacocinética e a DP do biossimilar e do
medicamento de referência devem ser comparados quantitativamente, incluindo, se possível, uma avaliação da
concentração de dose-resposta, incluindo a exposição pretendida em humanos.
Para os estudos de segurança, deve ser considerada uma abordagem flexível, em particular se os primatas não humanos
forem as únicas espécies relevantes. A realização de estudos padrão de toxicidade de dose repetida em primatas não
humanos geralmente não é recomendada. Se devidamente justificado, um estudo de toxicidade de dose repetida com
design refinado (por exemplo, usando apenas um nível de dose de biossimilar e produto de referência e / ou apenas um
gênero e / ou animais sem recuperação) ou uma avaliação em vida de parâmetros de segurança (como clínicos sinais,
peso corporal e funções vitais) podem ser considerados. Para estudos de toxicidade de dose repetida em que apenas
uma dose é avaliada, isso normalmente seria selecionado no limite superior do intervalo posológico e deve ser justificado
com base na toxicidade esperada do medicamento de referência.
A realização de estudos de toxicidade em espécies não relevantes (ou seja, para avaliar apenas a toxicidade inespecífica,
com base em impurezas) não é recomendada. Devido aos diferentes processos de produção usados pelos fabricantes do
biossimilar e do produto de referência, podem ocorrer diferenças qualitativas de impurezas relacionadas ao processo (por
exemplo, proteínas da célula hospedeira). O nível de tais impurezas deve ser mínimo, que é a melhor estratégia para
minimizar qualquer risco associado.
Diferenças qualitativas ou quantitativas de variantes relacionadas ao produto (por exemplo, padrões de glicosilação,
variantes de carga) podem afetar as funções biológicas da proteína derivada da biotecnologia e devem ser avaliadas
pelo apropriado em vitro ensaios. Essas diferenças e impurezas podem ter um efeito no potencial imunogênico e no
potencial de causar hipersensibilidade. É sabido que esses efeitos são difíceis de prever a partir de estudos em
animais e devem ser avaliados em estudos clínicos.
Embora a avaliação da imunogenicidade em animais geralmente não seja preditiva para imunogenicidade em humanos,
pode ser necessária para a interpretação de na Vivo estudos em animais. Portanto, amostras de sangue devem ser colhidas e
armazenadas para futuras avaliações de dados farmacocinéticos / toxicocinéticos, se necessário.
Estudos relacionados à farmacologia de segurança, toxicologia reprodutiva e carcinogenicidade não são necessários para
testes não clínicos de biossimilares.
Geralmente, não são necessários estudos sobre a tolerância local. No entanto, se forem introduzidos excipientes
para os quais há pouca ou nenhuma experiência com a via de administração clínica pretendida, pode ser necessário
avaliar a tolerância local. Se outrona Vivo estudos forem realizados, a avaliação da tolerância local pode fazer parte
do desenho desse estudo, em vez da realização de estudos separados de tolerância local.
5. Estudos clínicos
É reconhecido que o processo de fabricação do produto biossimilar será otimizado durante o desenvolvimento. No
entanto, recomenda-se gerar os dados clínicos necessários para o exercício de comparabilidade do biossimilar com o
produto biossimilar derivado do processo de fabricação comercial e, portanto, representar o perfil de qualidade dos
lotes a serem comercializados. Qualquer desvio desta recomendação deve ser justificado e apoiado por dados de
ponte adicionais adequados (conforme descrito na diretriz ICH Q5E).
O exercício clínico de comparabilidade biossimilar é normalmente um procedimento gradual que deve começar
com estudos farmacocinéticos (PK) e, se possível, farmacodinâmicos (PD) seguidos por ensaios clínicos de eficácia e
segurança ou, em certos casos, estudos confirmatórios de PK / PD para demonstrando comparabilidade biossimilar
clínica.

5.1. Estudos farmacocinéticos
Os estudos comparativos de farmacocinética (PK) concebidos para demonstrar o perfil de farmacocinética semelhante do biossimilar e do
medicamento de referência no que diz respeito aos principais parâmetros de farmacocinética são uma parte essencial do programa de
desenvolvimento de biossimilares.
O desenho de um estudo de farmacocinética depende de vários fatores, incluindo contexto clínico, segurança,
características de farmacocinética do produto de referência (disposição mediada pelo alvo, farmacocinética linear ou não
linear, dependência de tempo, meia-vida, etc.) conforme descrito no Diretriz sobre a investigação clínica da farmacocinética
de proteínas terapêuticas (CHMP / EWP / 89249/2004) e, conforme aplicável, o Diretriz sobre a investigação de
bioequivalência (CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr). Além disso, os ensaios bioanalíticos devem ser apropriados
para o uso pretendido e devidamente validados conforme descrito noDiretriz sobre validação de método bioanalítico (
EMEA / CHMP / EWP / 192217/2009).
Os limites de comparabilidade biossimilar para os principais parâmetros farmacocinéticos devem ser definidos e justificados antes da realização do estudo. Os critérios usados em estudos de bioequivalência clínica padrão, inicialmente
desenvolvidos para produtos quimicamente derivados administrados por via oral, podem ser uma base razoável para o planejamento de ensaios farmacocinéticos comparativos para produtos biológicos na ausência de critérios específicos. No
entanto, a interpretação dos estudos de bioequivalência para produtos biológicos é menos direta do que para moléculas pequenas. No último caso, as moléculas são consideradas idênticas, enquanto para os biológicos, a PK é usada para detectar
possíveis diferenças na interação com o corpo entre o originador e o biossimilar. Isso significa que a observação de ICs de 90% das proporções de biossimilar para o produto de referência dentro de uma faixa de aceitação justificada e pré-
especificada pode não, por si só, ser suficiente. A localização e a largura do intervalo de confiança também devem ser levadas em consideração na interpretação da similaridade. Por exemplo, diferenças estatisticamente significativas em ICs de 90%
dentro da faixa de aceitação justificada em relação aos parâmetros farmacocinéticos relevantes precisariam ser explicados e justificados para não impedir a biossimilaridade. Por outro lado, se o IC de 90% ultrapassar os limites pré-especificados, o
requerente precisará explicar essa diferença e explorar as causas raízes. A correção para o conteúdo de proteína pode ser aceitável caso a caso se pré-especificado e adequadamente justificado, com os resultados do ensaio do teste e produtos de
referência sendo incluídos no protocolo. Por exemplo, diferenças estatisticamente significativas em ICs de 90% dentro da faixa de aceitação justificada em relação aos parâmetros farmacocinéticos relevantes precisariam ser explicados e justificados
para não impedir a biossimilaridade. Por outro lado, se o IC de 90% ultrapassar os limites pré-especificados, o requerente precisará explicar essa diferença e explorar as causas raízes. A correção para o conteúdo de proteína pode ser aceitável caso a
caso se pré-especificado e adequadamente justificado, com os resultados do ensaio do teste e produtos de referência sendo incluídos no protocolo. Por exemplo, diferenças estatisticamente significativas em ICs de 90% dentro da faixa de aceitação
justificada em relação aos parâmetros farmacocinéticos relevantes precisariam ser explicados e justificados para não impedir a biossimilaridade. Por outro lado, se o IC de 90% ultrapassar os limites pré-especificados, o requerente precisará explicar
essa diferença e explorar as causas raízes. A correção para o conteúdo de proteína pode ser aceitável caso a caso se pré-especificado e adequadamente justificado, com os resultados do ensaio do teste e produtos de referência sendo incluídos no
protocolo. se o IC de 90% ultrapassar os limites pré-especificados, o requerente precisará explicar essa diferença e explorar as causas básicas. A correção para o conteúdo de proteína pode ser aceitável caso a caso se pré-especificado e
adequadamente justificado, com os resultados do ensaio do teste e produtos de referência sendo incluídos no protocolo. se o IC de 90% ultrapassar os limites pré-especificados, o requerente precisará explicar essa diferença e explorar as causas
básicas. A correção para o conteúdo de proteína pode ser aceitável caso a caso se pré-especificado e adequadamente justificado, com os resultados do ensaio do teste e produtos de referência sendo incluídos no protocolo.
Embora a comparação da depuração mediada pelo alvo seja de grande importância no exercício de biossimilaridade, pode
não ser viável em pacientes devido à grande variabilidade na expressão do alvo, incluindo variabilidade ao longo do tempo.
No entanto, desdeem vitro espera-se que os estudos mostrem interação comparável entre o biossimilar e seu (s) alvo (s)
(incluindo FcRn para um mab), a ausência de um estudo de PK principal na população-alvo é aceitável, se dados de PK
adicionais forem coletados durante a eficácia, segurança e / ou estudos de DP, pois isso permite uma investigação mais
aprofundada do impacto clínico da farmacocinética variável e possíveis alterações na farmacocinética ao longo do tempo.
Isso pode ser alcançado determinando o perfil farmacocinético em um subconjunto de pacientes ou pela farmacocinética
populacional.
É preferível um estudo cruzado de dose única com caracterização completa do perfil farmacocinético, incluindo a fase de
eliminação tardia. Um desenho de grupo paralelo pode ser necessário com substâncias com meia-vida longa e / ou alto risco
de imunogenicidade. As doses no estudo de comparabilidade biossimilar de PK de dose única em voluntários saudáveis
podem ser menores do que as doses terapêuticas recomendadas. Os estudos de PK nem sempre são viáveis em voluntários
saudáveis. Nesse caso, a farmacocinética deve ser estudada em pacientes como parte de um estudo de dose múltipla, se um
estudo de dose única não for viável. Um modelo / população sensível, ou seja, que tenha menos fatores que causam grande
variação interindividual ou dependente do tempo, deve ser explorado.
Se o medicamento de referência puder ser administrado por via intravenosa e subcutânea, a avaliação da
administração subcutânea geralmente será suficiente, pois abrange a absorção e a eliminação. Assim, é possível
dispensar a avaliação da administração intravenosa se a comparabilidade biossimilar tanto na absorção quanto na
eliminação for demonstrada para a via subcutânea. Omissão do

O estudo de farmacocinética da administração intravenosa deve ser justificado, por exemplo, nos casos em que a
molécula tem uma constante de absorção muito mais lenta do que a constante de eliminação (cinética flip-flop).
Em um estudo de farmacocinética de dose única, os parâmetros primários são a AUC(0-inf) para administração intravenosa e
AUC(0-inf) e geralmente Cmax para administração subcutânea. Parâmetros secundários, como tmax, volume de distribuição e
meia-vida também devem ser estimados. Em um estudo de dose múltipla, os parâmetros primários devem ser a AUC
truncada após a primeira administração até a segunda administração (AUC0-t) e AUC ao longo de um intervalo de dosagem
no estado estacionário (AUC-). Os parâmetros secundários são Cmax e Ccocho em estado estacionário.
Em qualquer estudo de farmacocinética, os anticorpos antifármacos devem ser medidos em paralelo à avaliação de farmacocinética, usando pontos
de tempo de amostragem apropriados.
5,2 Estudos farmacodinâmicos
Recomenda-se que marcadores farmacodinâmicos (PD) sejam adicionados aos estudos farmacocinéticos sempre
que possível. Os marcadores de DP devem ser selecionados com base em sua relevância para o resultado clínico.
Em certos casos, estudos comparativos de PK / PD podem ser suficientes para demonstrar a comparabilidade clínica
do biossimilar e do medicamento de referência, desde que as seguintes condições sejam atendidas:
• O marcador / biomarcador de DP selecionado é um marcador substituto aceito e pode ser relacionado ao

resultado do paciente, na medida em que a demonstração de efeito semelhante no marcador de DP garantirá
um efeito semelhante no resultado clínico. Exemplos relevantes incluem contagem absoluta de neutrófilos
para avaliar o efeito do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), redução da carga viral precoce
na hepatite C crônica para avaliar o efeito dos interferons alfa e teste de clamp euglicêmico para comparar
duas insulinas. A imagem por ressonância magnética de lesões da doença pode ser usada para comparar dois
interferões β na esclerose múltipla.
• Pode haver marcadores de DP que não são substitutos estabelecidos para a eficácia, mas são relevantes para a
ação farmacológica da substância ativa e foi demonstrada uma clara resposta à dose ou uma relação
concentração-resposta. Nesse caso, um estudo de resposta à exposição a dose única ou múltipla em dois ou
mais níveis de dose pode ser suficiente para dispensar um estudo de eficácia clínica. Este projeto garantiria
que o biossimilar e a referência possam ser comparados dentro da parte íngreme da curva de resposta à dose
(sensibilidade do ensaio, consulte o tópico E10 do ICH).
• Em casos excepcionais, o ensaio clínico confirmatório pode ser dispensado se físico-químico, estrutural e em vitro
análises biológicas e estudos de farmacocinética humana, juntamente com uma combinação de marcadores de DP
que refletem a ação farmacológica e a concentração da substância ativa, podem fornecer evidências robustas para a
comparabilidade de biossimilares.
Quando a evidência para estabelecer a comparabilidade biossimilar clínica for derivada de estudos de PK apoiados
por estudos com DP / biomarcadores não substitutos, é recomendado discutir essa abordagem (“impressão digital”)
com as autoridades regulatórias. O plano deve incluir uma proposta do tamanho da (s) margem (s) de equivalência
com sua justificativa clínica, bem como das medidas para demonstração de um perfil de segurança comparável.
5.3. Ensaios de eficácia
Na ausência de marcadores substitutos para eficácia, é geralmente necessário demonstrar eficácia clínica
comparável do biossimilar e do medicamento de referência em ensaio (s) clínico (s) comparativo (s) de grupo
paralelo, de potência adequada, randomizado (s), de preferência duplo-cego, usando eficácia

endpoints. A população do estudo deve geralmente ser representativa das indicações terapêuticas aprovadas do
produto de referência e ser sensível para detectar diferenças potenciais entre o biossimilar e a referência.
Ocasionalmente, as mudanças na prática clínica podem exigir um desvio da indicação terapêutica aprovada, por
exemplo, em termos de medicação concomitante usada em um tratamento combinado, linha de terapia ou gravidade
da doença. Os desvios precisam ser justificados e discutidos com as autoridades regulatórias.
5.3.1. Desenhos de estudo
Em geral, um projeto de equivalência deve ser usado. O uso de um desenho de não inferioridade pode ser aceitável se
justificado com base em uma forte justificativa científica e levando em consideração as características do produto de
referência, por exemplo, perfil de segurança / tolerabilidade, intervalo de dose, relação dose-resposta. Um ensaio de não
inferioridade só pode ser aceito quando a possibilidade de aumento significativo e clinicamente relevante na eficácia pode
ser excluída por motivos científicos e mecanicistas. No entanto, como em ensaios de equivalência, a sensibilidade do ensaio
deve ser considerada.
Recomenda-se discutir o uso de um design de não inferioridade com as autoridades regulatórias.
5.3.2. Pontos finais de eficácia
Os ensaios de eficácia de medicamentos biossimilares não visam demonstrar eficácia per se, uma vez que isso já foi
estabelecido com o produto de referência. O objetivo dos ensaios de eficácia é confirmar o desempenho clínico
comparável do biossimilar e do produto de referência.
O CHMP publicou diretrizes específicas para doenças para o desenvolvimento de medicamentos inovadores. No
desenvolvimento de um medicamento biossimilar, a escolha de parâmetros clínicos e pontos temporais de análise
dos parâmetros finais pode divergir da orientação para novas substâncias ativas. Portanto, o CHMP emitiu diretrizes
específicas para cada classe de produto para orientar o desenvolvimento de medicamentos biossimilares em certas
áreas. Na ausência de tal diretriz, a comparabilidade deve ser demonstrada em modelos clínicos e condições de
estudo apropriadamente sensíveis. O requerente deve justificar que o modelo escolhido é relevante e sensível para
detectar potenciais diferenças no que diz respeito à eficácia e segurança. No entanto, desvios dos desfechos
recomendados nas diretrizes específicas da doença precisam ser cientificamente justificados. As diferenças
detectadas entre a eficácia dos produtos biossimilares e de referência devem sempre ser discutidas para determinar
se são clinicamente relevantes. Geralmente, o objetivo dos dados clínicos é abordar as pequenas diferenças
observadas nas etapas anteriores e confirmar o desempenho clínico comparável do biossimilar e do produto de
referência. Os dados clínicos não podem ser usados para justificar diferenças substanciais nos atributos de
qualidade.
A correlação entre os parâmetros de avaliação clínicos “duros” recomendados pelas diretrizes para novas substâncias ativas e
outros parâmetros de avaliação clínicos / farmacodinâmicos que são mais sensíveis para detectar diferenças clinicamente
significativas pode ter sido demonstrada em ensaios clínicos anteriores com o produto de referência. Neste caso, não é
necessário usar os mesmos parâmetros de eficácia primária que aqueles que foram usados no pedido de autorização de
introdução no mercado do medicamento de referência. No entanto, é aconselhável incluir alguns desfechos comuns (por
exemplo, como desfechos secundários) para facilitar as comparações com os ensaios clínicos conduzidos com o produto de
referência.
As margens de comparabilidade devem ser pré-especificadas e justificadas tanto em bases estatísticas quanto clínicas, usando os
dados do produto de referência (ver ICH tópico E9 Princípios estatísticos para ensaios clínicos e diretriz CPMP / EWP / 2158/99 do
CHMP sobre a escolha do margem de inferioridade). Como para todos os desenhos de ensaios clínicos comparativos, a sensibilidade
do ensaio (consulte o tópico E10 do ICH) deve ser considerada.

5,4 Segurança clínica
A segurança clínica é importante em todo o programa de desenvolvimento clínico e é capturada durante as

avaliações iniciais de PK e / ou PD e também como parte do estudo de eficácia clínica principal. Os dados
comparativos de segurança normalmente devem ser coletados antes da autorização, e sua quantidade depende do
tipo e da gravidade dos problemas de segurança conhecidos para o produto de referência. A duração da pré-
autorização do acompanhamento de segurança deve ser justificada. Deve-se ter cuidado ao comparar o tipo,
gravidade e frequência das reações adversas entre o biossimilar e o produto de referência, particularmente aquelas
descritas no RCM do produto de referência. O requerente deve fornecer no dossiê de candidatura uma avaliação dos
riscos específicos previstos para o biossimilar.
Os princípios para a avaliação da imunogenicidade de proteínas terapêuticas e anticorpos monoclonais foram

descritos em duas diretrizes do CHMP (EMEA / CHMP / BMWP / 14327/2006;
EMA / CHMP / BMWP / 86289/2010). O potencial de imunogenicidade de um biossimilar deve ser investigado de
forma comparativa ao produto de referência e deve seguir os princípios estabelecidos nas diretrizes do CHMP acima
mencionadas, a menos que possa ser justificado que haja uma necessidade de desvio desta abordagem. O tipo e a
quantidade de dados de imunogenicidade dependerão da experiência adquirida com o produto de referência e a
classe do produto.
O teste de imunogenicidade do biossimilar e do produto de referência deve ser conduzido dentro do exercício de
comparabilidade do biossimilar, usando o mesmo formato de ensaio e programação de amostragem que deve
atender a todos os padrões atuais. Os ensaios analíticos devem ser realizados com a molécula de referência e a
molécula biossimilar em paralelo (de forma cega) para medir a resposta imune contra o produto que foi recebido por
cada paciente. Os ensaios analíticos devem, de preferência, ser capazes de detectar anticorpos contra o biossimilar e
a molécula de referência, mas devem pelo menos ser capazes de detectar todos os anticorpos desenvolvidos contra a
molécula biossimilar. Normalmente, a incidência e a natureza (por exemplo, reatividade cruzada,
A duração do estudo de imunogenicidade deve ser justificada caso a caso, dependendo da duração do curso de tratamento,
desaparecimento do produto da circulação (para evitar a interferência do antígeno nos ensaios) e o tempo para o surgimento
da resposta imune humoral (pelo menos quatro semanas quando um agente imunossupressor é usado). A duração do
acompanhamento deve ser justificada com base no curso do tempo e nas características das respostas imunes indesejadas
descritas para o medicamento de referência, por exemplo, um baixo risco de imunogenicidade clinicamente significativa ou
nenhuma tendência significativa para aumento da imunogenicidade ao longo do tempo. No caso de administração crônica,
dados de acompanhamento de um ano normalmente serão exigidos com pré-autorização. Pré-autorização de dados de
acompanhamento mais curta (por exemplo 6 meses) pode ser justificado com base no perfil de imunogenicidade do produto
de referência. Se necessário, os dados de imunogenicidade por um período adicional, até um ano, podem ser enviados após
a autorização. Para produtos específicos, consulte as orientações sobre biossimilares específicas do produto.
O aumento da imunogenicidade em comparação com o produto de referência pode se tornar um problema para a
análise de benefício / risco e questionaria a biossimilaridade. No entanto, também uma menor imunogenicidade para
o biossimilar é um cenário possível, o que não impede a aprovação como biossimilar. Em caso de desenvolvimento
reduzido de anticorpos neutralizantes com o biossimilar, a análise de eficácia de toda a população do estudo pode
sugerir erroneamente que o biossimilar é mais eficaz do que o produto de referência. Portanto, é recomendado pré-
especificar uma análise exploratória adicional de subgrupo de eficácia e segurança nos pacientes que não
apresentaram uma resposta de anticorpos antifármacos durante o ensaio clínico. Isto

a análise de subgrupo pode ser útil para estabelecer que a eficácia do biossimilar e do produto de referência são, em
princípio, semelhantes, se não forem afetados por uma resposta imune.
6. Extrapolação de eficácia e segurança de uma indicação terapêutica

para outra
O medicamento de referência pode ter mais do que uma indicação terapêutica. Quando a comparabilidade
biossimilar for demonstrada em uma indicação, a extrapolação dos dados clínicos para outras indicações do produto
de referência pode ser aceitável, mas precisa ser justificada cientificamente. Caso não esteja claro se a segurança e
eficácia confirmadas em uma indicação seriam relevantes para outra indicação, serão necessários dados adicionais. A
extrapolação deve ser considerada à luz da totalidade dos dados, ou seja, dados de qualidade, não clínicos e clínicos.
Espera-se que a segurança e eficácia possam ser extrapoladas quando a comparabilidade biossimilar tiver sido
demonstrada por análises físico-químicas e estruturais completas, bem como porem vitro testes funcionais
complementados com dados clínicos (eficácia e segurança e / ou dados PK / PD) em uma indicação terapêutica. Dados
adicionais são necessários em certas situações, como
1. a substância ativa do produto de referência interage com vários receptores que podem ter um impacto
diferente nas indicações terapêuticas testadas e não testadas
2. a própria substância ativa tem mais de um local ativo e os locais podem ter um impacto diferente em
diferentes indicações terapêuticas
3. a indicação terapêutica estudada não é relevante para as demais em termos de eficácia ou segurança,
isto é, não é sensível a diferenças em todos os aspectos relevantes de eficácia e segurança.
A imunogenicidade está relacionada a vários fatores, incluindo a via de administração, regime de dosagem, fatores
relacionados ao paciente e fatores relacionados à doença (por exemplo, medicação concomitante, tipo de doença, estado
imunológico). Assim, a imunogenicidade pode diferir entre as indicações. A extrapolação da imunogenicidade da indicação /
via de administração estudada para outras utilizações do medicamento de referência deve ser justificada.
7. Farmacovigilância
Os dados de estudos clínicos de pré-autorização são geralmente insuficientes para identificar efeitos adversos raros.
Portanto, a segurança clínica dos biossimilares deve ser monitorada de perto em uma base contínua durante a fase de pós-
aprovação, incluindo a avaliação contínua do benefício-risco.
No procedimento de autorização, o requerente deve apresentar uma descrição do sistema de farmacovigilância e um

plano de gestão de risco de acordo com a legislação da UE em vigor e as directrizes de farmacovigilância. O plano de
gerenciamento de risco deve levar em consideração os riscos identificados e potenciais associados ao uso do produto
de referência e deve detalhar como essas questões serão tratadas no acompanhamento pós-comercialização. A
imunogenicidade deve ser abordada especificamente neste contexto. Qualquer monitorização de segurança
específica imposta ao medicamento de referência ou classe de medicamento deve ser devidamente abordada no
plano de farmacovigilância do biossimilar. Os candidatos são incentivados a participar de estudos
farmacoepidemiológicos já existentes para o produto de referência. No entanto, novos estudos podem ter que ser
iniciados. As atividades de minimização de risco em vigor para o medicamento de referência devem, em princípio, ser
incluídas no programa de gestão de risco do biossimilar. Qualquer desvio disso (por exemplo, quando a minimização
do risco está ligada ao dispositivo usado com o produto de referência) deve ser justificado.
Para suspeitas de reações adversas relacionadas com medicamentos biológicos, a identificação definitiva do
produto em causa no que diz respeito ao seu fabrico é de particular importância. Portanto, todos

devem ser tomadas medidas adequadas para identificar claramente qualquer medicamento biológico que seja
objeto de uma suspeita de notificação de reação adversa, tendo em devida conta a sua marca e número de lote.


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Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes

Adotado pelo CHMP para liberação para consulta 30 de maio de 2013

Início da consulta pública 03 de junho de 2013

Fim da consulta (prazo para comentários) 30 de novembro de 2013

Aprovado pelo Grupo de Trabalho de Medicamentos Biossimilares (BMWP) Outubro de 2014

Adotado pelo CHMP 18 de dezembro de 2014

Data de entrada em vigor 01 de julho de 2015

Palavras-chave medicamento biológico semelhante, proteínas recombinantes, estudos não clínicos,

© Agência Europeia de Medicamentos, 2015. Reprodução autorizada mediante indicação da fonte.

5. Estudos clínicos .............................................. .......................................... 7

6. Extrapolação de eficácia e segurança de uma indicação terapêutica para

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

3. Base legal e diretrizes relevantes

• Comparabilidade Q5E de produtos biotecnológicos / biológicos (CPMP / ICH / 5721/03)

• Orientação sobre a escolha da margem de não inferioridade (CPMP / EWP / 2158/99)

• Diretriz sobre avaliação de imunogenicidade de proteínas terapêuticas derivadas da biotecnologia (EMEA /

• Diretriz sobre validação de método bioanalítico (EMEA / CHMP / EWP / 192217/2009)

• Diretrizes específicas de classe de produto em vários produtos biossimilares

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

4. Estudos não clínicos

4.1. Etapa 1: estudos in vitro

Esses estudos devem incluir ensaios relevantes sobre:

- Transdução de sinal e atividade / viabilidade funcional de células reconhecidamente relevantes para os

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

4.2. Etapa 2: Determinação da necessidade de estudos in vivo

Se o exercício de comparabilidade biossimilar para as características físico-químicas e biológicas e as características não

4.3. Etapa 3: estudos in vivo

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de tempo de amostragem apropriados.

5,2 Estudos farmacodinâmicos

• O marcador / biomarcador de DP selecionado é um marcador substituto aceito e pode ser relacionado ao

5.3. Ensaios de eficácia

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

5.3.1. Desenhos de estudo

Recomenda-se discutir o uso de um design de não inferioridade com as autoridades regulatórias.

5.3.2. Pontos finais de eficácia

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A segurança clínica é importante em todo o programa de desenvolvimento clínico e é capturada durante as

Os princípios para a avaliação da imunogenicidade de proteínas terapêuticas e anticorpos monoclonais foram

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

6. Extrapolação de eficácia e segurança de uma indicação terapêutica

No procedimento de autorização, o requerente deve apresentar uma descrição do sistema de farmacovigilância e um

Diretriz sobre medicamentos biológicos semelhantes contendo proteínas derivadas da

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