Carcinoma do Pâncreas

Terapêutica Adjuvante e Neoadjuvante:

Fundamentos da Radioquimioterapia

Rui Paulo Rodrigues

Departamento de Radioterapia – Hospital CUF Descobertas – Lisboa

http://rt.no.sapo.pt
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Fundamentos da Radioquimioterapia

Introdução

• Fundamentos da radioquimioterapia

• Radioquimioterapia na doença localmente avançada

• Radioquimioterapia pós-operatória

• Radioquimioterapia pré-operatória

• Radioterapia intraoperatória

• O futuro da radioquimioterapia
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Fundamentos da Radioquimioterapia

Fundamentos da radioquimioterapia

• Alterações na curva de sobrevivência celular

• Cooperação espacial / temporal

• O efeito do tempo / duração do tratamento

• Prevenção do aperecimento de clones resistentes

• Redução da massa tumoral e reoxigenação

• Toxicidade selectiva para as células hipóxicas

• Toxicidade selectiva dependente da fase do ciclo celular

• Acção combinada na capacidade de reparação do DNA

• Aumento da apoptose
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Radioterapia isolada

• A radioterapia usada isoladamente demonstrou alguma actividade no

tratamento de tumores localmente avançados do pâncreas

• As elevadas taxas de persistência tumoral ou recaída local mostraram

que por sí só a radioterapia não pode aspirar ao controlo definitivo ou
prolongado deste tumores.

Ensaio n Dose RTE Recidiva

GITSG 1969-85 - - 26% - 58%

Mayo 1988 122 40-60 Gy 72%

Mayo 1998 46 63-70 Gy 78%

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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

• A RTE convencional combinada com QT nas formas localmente

avançadas permite melhorar a sobrevivência, quando comparada com
RTE isolada ou QT isolada

• Opção convencional no cancro localmente avançado do pâncreas

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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

Ensaios fase III no carcinoma localmente avançado do pâncreas

Ensaio Tratamento n S.mediana (m)

Clinica Mayo 1969 RTE 35-40 Gy 32 6.3

  RTE 35-40 Gy + 5-FU (bolus) 32 10.4

GITSG 1979 RTE 40 Gy + 5-FU (bolus) + 5-FU (manutenção) 83 8.5*

  RTE 60 Gy + 5-FU (bolus) + 5-FU (manutenção) 86 11.5*

  RTE 60 Gy 25 5.3* (p<0.02)

GITSG 1985 RTE 60 Gy + 5-FU (bolus) 79 8.6*

  RTE 40 Gy + doxorrubicina 78 7.7* (p>0.8)

RTE=radioterapia externa; 5-FU=5-flururacilo; * valores calculados a partir dos originais em semanas

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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

Ensaios fase II no carcinoma localmente avançado do pâncreas – novas drogas

S.2 anos
Ensaio Tratamento n S.mediana (m)
(%)

Whittington 1995 5-FU (IC) / RTE 59.4 Gy 25 11.9 18

5-FU, strept, CDDP (x2) / RTE 54 Gy /

Mout Sinai 1997 35 15 26
Manutenção 5-FU + LV (inop’s)

UCLA 1998 5-FU. LV, MMC, dipiridamole 38 15.5 --

Univ.Viena 2000 5-FU , LV, CDDP / RTE 55 Gy 38 14 18

Milão 1999 5-DFUR, LV / RTE 50 Gy 32 9 --

Univ.Brown 2001 Paclitaxel / RTE 50.4 Gy 44 8 --

RTE=radioterapia externa; 5-FU=5-flururacilo; IC=infusão contínua; DFUR=Doxifluridine

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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

Gemcitabina

• Vantagem clara na utilização de Gemcitabina isolada, quando

comparada com 5-FU isolado, no tratamento do carcinoma do pâncreas
metastizado (Burris et al, J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413)

• Evidência diversa do potencial radiossensibilizante da gemcitabina

• Inibição da síntese de DNA
• Redistribuição das células na fase S do ciclo celular
• Redução do patamar para a apoptose induzida pelas radiações

• Esta acção parece menos intensa em células normais quiescentes,

relativamente às células tumorais proliferativas
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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

Gemcitabina

• Os primeiros ensaios com associação à radioterapia demonstraram uma

toxicidade elevada, para doses relativamente baixas da droga

• Gemcitabina bisemanal 60mg/m2 + RTE 50.4 Gy,

• Toxicidades limitadoras: náuseas, vómitos, neutropenia e

trombocitopenia

• Fase II CALGB (2001): sobrevivência mediana de 7.9 meses, em doentes

com carcinoma localmente avançado do pâncreas. 
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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

Gemcitabina + 5-FU

• Fase I, ECOG (2000): a combinação destes fármacos “não é apropriada”

• Gemcitabina: 50-100 mg/m2 semanal
• Fluorouracilo: 200 mg/m2 em perfusão
• RTE: 59.4Gy@1.8Gy
• DLT (dose limiting toxicity ): 5/7 doentes (GI, trombocitopenia, sindroma Stevens-Johnson)

• Fase I/II (2000) Massachusetts General,Dana-Farber e Brigham and Women’s Hospital (não publicado)
• Gemcitabina: 50-100 mg/m2 semanal
• Fluorouracilo: 200 mg/m2 em perfusão 5 dias em cada 7
• RTE: doses menores (45-50Gy@1.8Gy)
• DLT (dose limiting toxicity ): 1/32 doentes (hemorragia GI)
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Radioquimioterapia na doença localmente avançada

Paclitaxel

• Avaliações pré-clínicas demonstraram que o paclitaxel também tem

actividade radiossensibilizante.

• Sincronização das células em G2/M

• Fase I (1997): paclitaxel semanal simultâneo com RT 50.4 Gy

• MTD = 50mg/m2 / Taxa de resposta de 31% (n=13)

• Fase II (2001): Taxa de resposta de 26% (n=42); S.med.= 8 meses

• Esquema em avaliação num estudo multicêntrico do RTOG

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Radioquimioterapia pós-operatória

• Fase III Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG 1985)

• Observação vs. RQT pós-operatória (40 Gy, split course) combinada com
5-FU em bólus (500mg/m2/dia), após pancreatoduodenectomia

• A RQT adjuvante permite quase duplicar a sobrevivência mediana e

melhora a sobrevivência actuarial aos 2 anos (18% vs. 43%)
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Radioquimioterapia pós-operatória

• Doses e fraccionamento de radioterapia usados discutiveis (GITSG 1985)

• A maioria dos grupos de trabalho recomendam que seja administrada

uma dose de radiação de 45 a 54 Gy, em fraccionamento convencional
(1.8 a 2.0 Gy por dia) com 5-FU simultâneo.

• Actualmente está em curso um ensaio promovido pelo RTOG comprando

RQT com 5-FU versus RQT com gemcitabina.
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Radioquimioterapia pré-operatória

• Percepção de alguma eficácia

• Nenhum ensaio randomizado demonstrando a sua eficácia relativa

• MD Anderson Cancer Center (1997) - revisão da casuística:

• parece não haver uma desvantagem clara na RQT pré-operatória

• um maior número de doentes pode beneficiar desta abordagem

• o tratamento pós-operatório pode ser comprometido por atrasos imprevisíveis

na recuperação após a pancreatectomia (exclui o tratamento subsequente em
até 25% dos doentes)

• em 142 doentes consecutivos submetidos a RQT neoadjuvante foi observada

uma mediana de sobrevivência de 21 meses
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Radioquimioterapia pré-operatória

Ensaios de radioquimioterapia neoadjuvante

Ensaio n Resp. Cirurgia Ressecção R0 Obs.

Duke Univ. 1999 25 - 8 5 1 Progressão em 17 meses

MSKCC 2002 87 3 3 1 1 Fal. em 18 meses por rec.

UCLA 1998 38* 6** 4 4 4 Smed: 28** vs. 15.5* meses

Fox Chase 1998 53 - - 24# 0 Smed: 15.7# vs. 9.7 meses

Mount Sinai 2000 68 - - 20& - Smed: 23.6& vs. 14 meses

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Radioquimioterapia pré-operatória

• A falta de normalização dos critérios de ressecção levam a que exista

um viés na selecção de doentes, favorecendo aqueles que de qualquer
modo teriam melhores resultados.

• É pouco provável que a abordagem neoadjuvante permita um

downstaging significativo, mas uma pequena percentagem de doentes
inicialmente classificados como inoperáveis podem vir a ser passíveis de
uma ressecção completa, após radioquimioterapia.

• Até ao momento esta abordagem apenas pode ser recomendada quando

incluída num ensaio clínico.
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Radioterapia intraoperatória

• A tolerância dos tecidos e órgãos abdominais limita as doses possíveis

de administrar com RTE a 45-54 Gy em 25-30 fracções

• As elevadas taxas de persistência tumoral ou recaída local nos estudos

com RTE, isolada ou com QT, demonstram que estas doses são
insuficientes para o tratamento de tumores irressecáveis.

• A radioterapia intraoperatória (RTIO) inclui a aplicação local de sementes

radioactivas de Iodo-125 (implantes permanentes) ou radioterapia
intraoperatória com electrões (RTIOE).

• O objectivo é obter um incremento na dose total sobre a área tumoral,

sem ultrapassar as tolerâncias dos tecidos normais.

• A técnica de uso mais comum é a RTIOE: administração intraoperatória

de uma dose elevada de radiação com feixe de electrões
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Radioterapia intraoperatória

Ensaios fase II com RTIO no carcinoma avançado do pâncreas

Rec.loc S.mediana S.2 anos

Ensaio Tratamento n
(%) (m) (%)

RTOG 1991 RTIOE + RTE 35-40 Gy / 5-FU 51 -- 9 9 (18 m)

Mayo 1993 RTE 50-54 Gy / 5-FU + RTIOE 27 22 14.9 27

  RTIOE + RTE 35-40 Gy / 5-FU 56 -- 10.5 6

Mohiuddin 1995 RTIOE + RTE 55 Gy / 5-FU+LV 49 31 16 22

Nishimura 1997 RTIOE + RTE 50-60 Gy / QT 31 -- 8.2 14

Gunderson 1997 RTIOE + RTE 35-40 Gy / 5-FU (?) 68 -- 13 12

RTIOE=radioterapia intraoperatória com electrões; RTE=radioterapia externa; 5-FU=5-flururacilo

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O futuro da radioquimioterapia

• Novas formas de planear e administrar radioterapia

• Dosimetria conformacional com planeamento por TAC

• Melhores condições técnicas

• Administrar doses tumorais elevadas, minimizando em simultâneo a

dose nos órgãos de tolerância (rins, figado, delgado, estômago).

• A radioterapia de intensidade modulada, em conjunto com as técnicas de

imagem morfológica (TAC, RMN) e/ou funcional (PET), permitirá uma
optimização das distribuições de dose locais com aumento potencial do
índice terapêutico.
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O futuro da radioquimioterapia

• A acção apenas local da radioterapia, poderá ser complementada pela

adição da quimioterapia sistémica, concomitante ou sequencial, não só
reforçando a acção local das radiações, mas também possibilitando um
controlo adequado da progressão a distância. 

• A utilização concomitante destes tratamentos, embora racionalmente

pareça ter uma maior actividade, tem o inconveniente de ter uma
toxicidade acrescida.

• Na tentativa de resolver esta situação tem-se modificado tanto a dose ou

volumes de tratamento da radioterapia, como a intensidade de dose da
quimioterapia.
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O futuro da radioquimioterapia

• As concessões relativamente à intensidade de cada uma das

modalidades faz com que os resultados da radioquimioterapia nem
sempre estejam à altura das expectativas geradas.

• A solução provavelmente residirá em esquemas híbridos adicionando

sequencialmente uma quimioterapia ‘full dose’ a uma radioquimioterapia
concomitante, em que as doses de citostáticos usadas serão mais
radiopotenciadoras do efeito local do que terapêuticas relativamente à
doença sistémica.
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National Cancer Institute (NCI)

Ensaios abertos em 11/11/2003 - http://clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy

• Termo de pesquisa = pancreas

• Total de referências = 62

• Radioquimioterapia = 16 (26%)

• Doença localmente avançada (n=8) Fase I (3)

Fase II (2)
Fase II/III (2)
Fase III (1)

• Pós-operatório (n=6) Fase II (3)

Fase II/III (1)
Fase III (2)

• Pré-operatório (n=2) Fase I/II (1)

Fase II/III (1)
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National Cancer Institute (NCI)

Ensaios abertos em 11/11/2003 - http://clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy

Eastern Cooperative Oncology Group

Gemcitabine With or Without Radiation Therapy in Treating Patients with Pancreatic Cancer
Randomized phase III trial to study the effectiveness of gemcitabine with or without radiation therapy in
treating patients who have locally advanced, unresectable pancreatic cancer.

Cancer and Leukemia Group B

Combination Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Patients With Pancreatic
Cancer
National Phase II trial to study the effectiveness of combination chemotherapy and radiation therapy in
treating patients who have locally advanced pancreatic cancer.
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National Cancer Institute (NCI)

Ensaios abertos em 11/11/2003 - http://clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy

EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Cooperative Group; Federation Francophone de
Cancerologie Digestive
Gemcitabine and Radiation Therapy Compared With Observation in Treating Patients Who
Have Undergone Surgery for Pancreatic Cancer
Randomized phase II/III trial to compare the effectiveness of gemcitabine combined with radiation therapy
with that of observation alone in treating patients who have undergone surgery for pancreatic cancer.

Eastern Cooperative Oncology Group

Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Patients With Locally Advanced Pancreatic
Cancer
Randomized phase II trial to compare the effectiveness of two different regimens combining chemotherapy
with radiation therapy in treating patients who are undergoing surgery for locally advanced pancreatic
cancer.