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Conflito de interesse: JEG recebeu
apoio de pesquisa da Celgene/
Bristol-Myers Squibb, Almirall,
Eli Lilly, Kyowa Kirin e AbbVie.
JMK recebeu apoio de pesquisa
da Celgene/Bristol-Myers Squibb.
Direitos autorais: © 2020, Jiang et al.
Este é um artigo de acesso aberto
publicado sob os termos da Creative Commons
Atribuição 4.0 Licença Internacional.
Informações de referência: JCI
Insight. 2020;5(20):e142067.
https://doi.org/10.1172/jci.
insight.142067.
insight.jci.org https://doi.org/10.1172/jci.insight.142067
Citocinócitos: a contribuição diversa dos
queratinócitos para as respostas imunes na pe
Yanyun Jiang,1,2 Lam C. Tsoi,1,3 Allison C. Billi,1 Nicole L. Ward,4 Paul W. Harms,5 Chang Zeng,1
Emanual Maverakis,6 J. Michelle Kahlenberg,7,8 e Johann E. Gudjonsson1,8
1
Departamento de Dermatologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan, EUA. 2 Departamento de Dermatologia, Pequim
Union Medical College Hospital, Academia Chinesa de Ciências Médicas e Peking Union Medical College, Pequim, China.
3
Departamento de Medicina Computacional e Bioinformática e Departamento de Bioestatística, Universidade de Michigan
Faculdade de Medicina, Ann Arbor, Michigan, EUA. 4Departamento de Nutrição e Departamento de Dermatologia, Case Western
Reserve University, Cleveland, Ohio, EUA. 5 Departamento de Patologia, Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan, EUA.
6
Departamento de Dermatologia, Universidade da Califórnia, Davis, Sacramento, Califórnia, EUA. 7 Divisão de Reumatologia,
Departamento de Medicina Interna, Universidade de Michigan, Michigan, EUA. 8 A. Pesquisa Médica Alfred Taubman
Institute, Michigan, EUA.
A pele serve como interface primária entre nosso corpo e o ambiente externo e atua como uma barreira
contra a entrada de agentes físicos, químicos e micróbios. Os queratinócitos constituem a principal
constituição celular da camada mais externa da pele, contribuindo para a formação da epiderme, e são
cruciais para a manutenção da integridade dessa barreira. Além de servir como componente de barreira
física, os queratinócitos participam ativamente na manutenção da homeostase do tecido, moldando,
amplificando e regulando as respostas imunes na pele. Os queratinócitos atuam como sentinelas,
monitorando continuamente as mudanças no ambiente e, por meio de detecção microbiana, estiramento ou
outros estímulos físicos, podem iniciar uma ampla gama de respostas inflamatórias por meio da secreção de
várias citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Essa função diversa dos queratinócitos contribui para
a manifestação clínica altamente variável das respostas imunes da pele. Nesta revisão, destacamos as funções
altamente diversas dos queratinócitos epidérmicos e sua contribuição para várias
doenças de pele mediadas.
Introdução
A pele, como principal interface com o ambiente externo, serve como primeira linha de defesa contra microrganismos, agentes
físicos e químicos. A homeostase cutânea e a defesa da pele são mantidas pela comunicação celular dinâmica entre os diferentes
tipos de células da pele por meio de interações com vários mediadores, incluindo fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas. Os
queratinócitos são o principal tipo de célula da epiderme e não são mais considerados componentes de uma barreira física passiva.
De fato, os queratinócitos são células sentinelas altamente ativas, expressando uma variedade de receptores de padrão molecular
associado a patógenos (PAMP) e receptores de citocinas; eles são capazes de responder (assim como produzir) uma ampla
variedade de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento. Assim, os queratinócitos contribuem para muitos, se não todos,
distúrbios inflamatórios da pele. Com base na variada gama de mediadores inflamatórios produzidos pelos queratinócitos, eles foram
justamente chamados de “citocinócitos”(1). Nesta revisão, destacamos o papel dos queratinócitos nas respostas imunes fisiológicas
e como atores centrais na fisiopatologia das doenças inflamatórias da pele.
Estrutura e função da pele
A pele dos mamíferos compreende diferentes camadas, proporcionando funções para a integridade da barreira e defesa do
hospedeiro. A camada mais externa, a epiderme, não contém vasos sanguíneos e depende da derme, onde residem os vasos
sanguíneos e linfáticos, para fornecer acesso a nutrientes e eliminação de resíduos. A epiderme consiste principalmente de
queratinócitos e pode ser dividida em quatro camadas com base na morfologia e posição das células dos queratinócitos. Essas
camadas, de profunda a superficial, são a camada de células basais (stratum basale), a camada de células espinhosas ou escamosas
(stratum spinosum), a camada de células granulares (stratum granulosum) e a camada de células cornificadas ou córneas (stratum
corneum). Figura 1). A epiderme das palmas das mãos e solas dos pés possui uma camada extra, denominada camada transparente
ou translúcida (estrato lúcido), que pode ser vista entre
1
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Figura 1. Histologia da pele e da epiderme. A epiderme é um tecido dinâmico onde existem queratinócitos em vários estágios de diferenciação. As células-tronco
residem na camada basal (estrato basal) da epiderme e se movem pelas camadas subsequentes com progressão diferente de diferenciação na camada espinhosa (estrato
espinhoso), antes de expressar grânulos de querato-hialina na camada granular (estrato granuloso [SG]) e diferenciação terminal no estrato córneo (SC). A coloração de
hematoxilina e eosina é mostrada na imagem à esquerda (ampliação original, × 200). As células de Langerhans (LCs) residem dentro da epiderme como parte de sua função
de vigilância. Na síntese de queratinócitos do estrato granuloso, os grânulos de querato-hialina contêm monômeros de filagrina e os grânulos lamelares contêm lipídios. As
junções apertadas são expressas na camada granular. Um gradiente de pH é mantido da camada granular até o topo do estrato córneo, mantendo um pH de 4,5 a 5,3 na
superfície da pele. Adaptado com permissão do Journal of Clinical Investigation (158).

a camada granular e cornificada (2). Os queratinócitos se originam na camada basal. A epiderme também abriga
outras populações de células menores, incluindo melanócitos, células de Langerhans e, ocasionalmente, linfócitos
e células de Merkel, das quais acredita-se que as últimas atuem como mecanorreceptores para a sensação de
toque leve. A camada intermediária da pele é a derme, que consiste em colágeno, tecido elástico e outros
componentes extracelulares, bem como vasos sanguíneos e linfáticos, terminações nervosas, folículos pilosos e
glândulas écrinas. Os fibroblastos são o principal tipo de célula dentro da derme. Além disso, células imunes,
como mastócitos, macrófagos e um pequeno número de linfócitos, também residem na derme. A derme
compreende a camada mais espessa da pele, proporcionando flexibilidade e força, e auxiliando na regulação
térmica e na sensação de vários estímulos. A camada mais interna é a hipoderme ou subcutânea, que armazena
gordura como reserva de energia para o corpo, protege os órgãos internos como amortecedor e tem um papel importante na t
Composição física e diferenciação da epiderme. A epiderme desempenha funções vitais, incluindo limitar a
perda passiva de água do corpo, impedir a absorção de substâncias químicas do ambiente externo e impedir a
entrada de microorganismos. Essas funções dependem da diferenciação terminal, culminando na formação da
camada cornificada (3, 4). Uma parte integrante da diferenciação é o gradiente de cálcio da epiderme que atinge
o pico na camada granular e contribui para a regulação da diferenciação dos queratinócitos (5). Cada camada da
epiderme tem características morfológicas e bioquímicas distintas, sugerindo diferentes papéis na função de
barreira da pele. Os queratinócitos da camada basal são responsáveis pela regeneração da epiderme e são
caracterizados pela expressão das queratinas 5 e 14 (KRT5 e KRT14). KRT1 e KRT10 são expressos de forma
mais proeminente na camada espinhosa, que também possui uma abundância de desmossomos que fornecem
estabilidade ao tecido para resistir ao trauma físico. Na camada granular da pele, os queratinócitos sintetizam
grânulos de kera tohialin, que contêm as proteínas profilagrina e loricrina, juntamente com corpos lamelares
enriquecidos com lipídios. A camada granular é o local de uma série de processos transformativos necessários
para o desenvolvimento da camada cornificada, que envolve a perda do núcleo de queratinócitos e do citoplasma, agregação

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em microfibrilas e substituição da membrana celular por um envelope celular (CE) montado por proteínas reticuladas.
Os principais componentes estruturais dos grânulos de querato-hialina CE contêm loricrina, filagrina e involucrina, que
são reticulados por enzimas transglutaminase. Posteriormente, a superfície extracelular do CE é extrudada pelos
lipídios, dos corpos lamelares, para formar o envelope lipídico cornificado (6). O CE e o envelope lipídico cornificado
são os principais contribuintes para a função de barreira da pele. As junções estreitas na camada granular limitam a
passagem de solutos e água no espaço entre os queratinócitos (e perda para o ambiente) e, portanto, desempenham
um papel essencial na formação da barreira epidérmica (7). Um contribuinte para esse processo é o receptor de
hidrocarboneto aril (AHR), um fator de transcrição ativado por ligante que é abundantemente expresso em todas as
células da pele (8); também contribui para esse processo e é fundamental tanto para a diferenciação epidérmica (9)
quanto para a modulação das respostas inflamatórias (10).
Os queratinócitos também contribuem para a formação de apêndices epidérmicos, incluindo folículos pilosos,
glândulas sebáceas e glândulas écrinas. Os folículos pilosos originam-se da epiderme durante a embriogênese como
brotos epiteliais que se projetam para baixo, formando unidades com estruturas associadas, incluindo glândulas
sebáceas e músculo eretor do pelo. As glândulas sebáceas produzem sebo que contribui para a acidez da pele e
impede a entrada de micróbios. O sebo também tem efeitos antibacterianos na superfície externa da pele, contribuindo
ainda mais para a defesa imunológica da pele (11). As glândulas écrinas transportam o suor através de espirais
secretoras na derme profunda que se abrem na superfície da pele, consistindo em duas camadas de epitélio tubular.
Além da termorregulação, as glândulas écrinas também secretam vários peptídeos antimicrobianos (AMPs), como a
dermcidina, que servem para controlar a flora da pele e prevenir infecções da pele (12).
Produção de AMP. Os AMPs são pequenas moléculas catiônicas e anfipáticas que são expressas constitutivamente
na pele e fornecem ampla proteção contra bactérias, fungos e vírus (13). A expressão de AMP pode ser regulada
positivamente por estímulos microbianos, citocinas pró-inflamatórias (ou seja, IL-1ÿ, TNF, IL-17 e IL-22) (14), como
parte da diferenciação de queratinócitos (15), ou durante a cicatrização de feridas (16). Esses peptídeos desempenham
um papel vital na homeostase normal da pele e na resistência epidérmica a infecções (17). Os queratinócitos são os
principais produtores de AMPs, incluindo defensinas, catelicidina (LL37), psoriasina (S100A7) e a proteína antimicrobiana
RNase7 (18). Os AMPs são importantes para a homeostase da pele, como demonstrado por doenças como a dermatite
atópica (DA) e a psoríase. Pacientes com DA são suscetíveis a infecções microbianas recorrentes devido a uma
diminuição relativa na expressão de catelicidina e ÿ-defensinas (19), enquanto, inversamente, pacientes com psoríase
são mais resistentes a infecções de pele devido aos altos níveis de AMP (20). Além da morte antimicrobiana direta, os
AMPs recrutam células imunes e modulam a produção de citocinas e quimiocinas (13, 21, 22). Por exemplo, ÿ-
defensinas humanas e LL-37 promovem o recrutamento de leucócitos, incluindo neutrófilos, células T, mastócitos e
monócitos, para locais de infecção (13, 23). LL-37 também pode promover a proliferação de células epiteliais (24). Além
disso, as proteínas antivirais (AVPs), um subconjunto de AMPs, antagonizam diretamente as infecções virais. A maioria
das AVPs é induzida e amplificada por IFNs, mas não exclusivamente, como é visto com a indução de AVPs por IL-27
em queratinócitos no contexto da infecção pelo vírus Zika (25).
Contribuição do pH para as defesas epidérmicas. O pH da pele humana é rigidamente regulado e mantido em um
pH ácido, variando de pH 4-6. O sebo contribui para a acidez da superfície epidérmica, o que ajuda a regular a flora
microbiana cutânea e a proteger contra infecções. Por exemplo, a acidez da pele é inóspita para muitos microrganismos
patogênicos, como Staphylococcus aureus, mas é permissiva para bactérias comensais, como Staphylococcus
epidermidis (26). Além do sebo, a proteína de barreira filagrina também contribui para o baixo pH da pele devido ao
alto teor de aminoácidos ácidos entre seus produtos de degradação. Assim, a diminuição da filagrina, como na DA,
resulta na elevação do pH da pele, contribuindo para a predisposição ao S. aureus
transporte em pacientes com DA (27). Finalmente, o pH influencia a função de barreira da pele regulando as enzimas
do metabolismo da ceramida, bem como a função de várias proteases (28).
Função de barreira epidérmica anormal. A DA é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por
alteração da diferenciação dos queratinócitos nos compartimentos epidérmicos, incluindo as camadas basal e espinhosa
(6). Um estudo de 2006 identificou mutações no gene da filagrina como um fator predisponente para DA (29). A filagrina
é expressa na camada granular como uma proteína precursora, a profilagrina. A filagrina é importante para a
queratinização e é eventualmente metabolizada em fator hidratante natural, que mantém a hidratação da pele
promovendo a retenção de água no estrato córneo (30). A DA também tem sido associada à diminuição de outras
proteínas de barreira da pele, incluindo filagrina-2, corneodesmosina, desmogleína-1, desmocolina-1 e transglutaminase-3
(31). A perda de filagrina e a diferenciação anormal de queratinócitos permitem um ambiente de pele mais permissivo
que promove a entrada de irritantes, alérgenos e micróbios que podem evocar respostas imunes, que então promovem
ainda mais o enfraquecimento progressivo da barreira epidérmica, um fenômeno proeminente em doenças crônicas.

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doenças de pele, como a DA, e um conceito emergente em doenças de pele autoimunes, como o lúpus eritematoso cutâneo
(LEC) (32).
A epiderme reage a traumas repetitivos ou estímulos inflamatórios pelo aumento da proliferação de queratinócitos, resultando
em espessamento epidérmico. A epiderme espessada apresenta-se clinicamente como “liquenificação” ou “hiperplasia
psoriasiforme”. Esse espessamento é visto na psoríase e promove a amplificação das respostas inflamatórias por meio de um
mecanismo feed-forward (33). Recentemente, demonstramos que IRAK2, um membro do complexo de sinalização a jusante de
IL-1/IL-36, é importante neste processo, pois prepara a epiderme atópica e psoriática para inflamação através da promoção de
diferenciação epidérmica alterada de forma altamente coordenada e regulada (nossas observações inéditas).

Queratinócitos como sentinelas na defesa imunológica da pele

Os queratinócitos são capazes de detectar uma ampla gama de PAMPs (34), como LPS, lipopeptídeos, ÿ-glucanas, RNA de fita
simples e dupla (dsRNA) e DNA, presentes em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, fungos e espécies virais através de
vários receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Os queratinócitos expressam vários tipos diferentes de PRRs, incluindo
TLRs, receptores semelhantes a domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NLRs), receptores semelhantes a RIG-I
(RLRs) e receptores de lectina tipo C (CLRs) (Tabela 1) (35-43 ). A distribuição espacial desses receptores é distinta e dependente
da camada da epiderme. Por exemplo, nossa recente análise de célula única da pele humana revelou que a expressão de mRNA
de sensores de RNA e DNA (ou seja, TLR3, STING, MDA5) é maior nas camadas basais da epiderme, provavelmente respondendo
por respostas antivirais sendo mais proeminentes nesses camadas (nossos dados não publicados).

Os queratinócitos expressam uma variedade de TLRs (TLR1–TLR6, TLR9 e TLR10, que é específico para humanos)
(44). TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6 são encontrados na membrana celular, enquanto TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 residem em
compartimentos intracelulares, como endossomos e lisossomos (44). O reconhecimento de seu ligante cognitivo por TLRs em
queratinócitos inicia respostas imunes via ativação de cascatas de sinalização a jusante envolvendo o complexo MYD88, com
exceção de TLR3 (35), e produção de quimiocinas, citocinas e AMPs. TLR2 reconhece componentes expressos por bactérias que
podem desencadear a produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-8, TNF e IL-6 (45, 46). TLR4 reconhece LPS.

TLR5 reconhece flagelina bacteriana, que pode induzir a translocação de NF-ÿB e secreção de IL-8 (47). Intra
TLRs celulares detectam ácido nucleico de vírus ou bactérias que foram decompostos e levados para as células

(40). Por exemplo, TLR3 liga dsRNA que se origina de vírus. A ativação de TLR9 em queratinócitos por DNA metilado com CpG
induz seletivamente a produção de CXCL9, CXCL10 e IFNs tipo I (48).
Os NLRs são sensores intracelulares de infecção bacteriana e dano celular e podem ser divididos em três subfamílias: as
famílias contendo NOD, NLRP e NLRC (49). NOD1 e NOD2 são os membros mais bem caracterizados da subfamília contendo
NOD e são funcionais em queratinócitos humanos (50), onde respondem a fragmentos de peptidoglicano bacteriano (50), como
ácido ÿ-glutamil-diaminopimélico e dipeptídeo muramil. NOD1 induz a expressão e secreção de CXCL8 (também conhecido como
IL-8) em queratinócitos (51). Outros membros do NLRP são expressos em queratinócitos e ativam caspases inflamatórias (49).
Por exemplo, a ativação do inflamassoma NLRP3 mediada por dsRNA pode resultar na liberação de IL-1ÿ e IL-18 (52). Outros
ativadores de NLRP3, incluindo danos ao DNA induzidos por UVB, ácaros da poeira doméstica e pesticidas, foram relatados em
queratinócitos (53-55). Dados publicados recentemente sugeriram que NLRP1 é o membro da família NOD predominante em
queratinócitos e tem um papel crucial na detecção de UVB e IL-1ÿ

e secreção de -18 por queratinócitos humanos (49).

Os RLRs são cruciais para a defesa antiviral do hospedeiro e o dsRNA sense, resultando na produção de IFN tipo I.
RIG-I (também conhecido como DDX58) é um PRR citosólico crítico para reconhecer antígenos virais e ativar respostas de IFN
tipo I. Outros RLRs incluem proteína 5 associada à diferenciação de melanoma (MDA5) e LGP2 (42). Os queratinócitos respondem
eficientemente ao dsRNA viral expressando RIG-I e MDA5 e promovendo a ativação de IRF3 (56). Outros PRPs ligados ao sensor
de DNA citosólico incluem ausente no melanoma 2 (AIM2) e STING. AIM2 reconhece o DNA citosólico e desencadeia a ativação
do inflamassoma e a produção de IL-1ÿ nos queratinócitos, contribuindo assim para a patogênese da psoríase (57). STING
também atua como um componente chave na imunidade inata mediada por DNA, que pode induzir a produção de IFNs tipo I (58).

O membro A da família de 7 domínios de lectina do tipo C, ou Dectina-1, é um receptor que reconhece antígenos fúngicos,
como ÿ-glucana, e recentemente foi demonstrado que o Mycobacterium ulcerans induz a expressão de Dec tin-1 em queratinócitos
humanos em um maneira dependente de TLR2 (59). Além disso, o curdlan, um ÿ-1,3-glucano linear insolúvel em água, aumenta
a proliferação e migração de queratinócitos através

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Tabela 1. Expressão de PRRs em queratinócitos humanos

PRRs PAMPs/ativadores

Heterodímero TLR1/TLR2 Lipopeptídeos de triacil, peptidoglicano

TLR2 Zymosan
TLR3 dsRNA
TLR4 LPS
TLR5 Flagelina
Heterodímero TLR2/TLR6 Lipopeptídeos de diacil
TLR9 CpG DNA
TLR10 Desconhecido

NOD1 iE-DAP
NOD2 MDP
NLRP1 Toxina letal bacteriana
NLRP3 Estímulos inflamatórios, incluindo toxina bacteriana nigericina e LPS, irritantes ambientais,
nanopartículas
SONDA-I dsRNA
MDA5 dsRNA
Dectin-1 ÿ-glucano
PICADA DNA citosólico
AIM2 DNA citosólico

iE-DAP, ácido y-glutamil-diaminopimélico; MDP, dipeptídeo muramil.

ligação de dectina-1; portanto, o direcionamento terapêutico de Dectina-1 em queratinócitos foi proposto para uso
terapêutico na cicatrização de feridas (43).
DOCK8, um fator de troca de nucleotídeos de guanina para Rho GTPases, desempenha um papel crítico na
regulação do tráfego de células imunes e interações microbiana-hospedeiro (60). Assim, a deficiência de DOCK8 em
humanos está associada à atopia e a um aumento notável na colonização e infecção viral cutânea (61).
Os queratinócitos também podem alterar seu fenótipo de superfície para se comunicar com o ambiente. Por
exemplo, após a exposição ao IFN-ÿ, os queratinócitos demonstraram expressar moléculas de MHC II em sua superfície
e atuar como células apresentadoras de antígeno para células T de memória CD4+ e CD8+ , consequentemente
induzindo respostas funcionais (62). Um estudo recente mostrou que a expressão do MHC classe II intrínseca aos
queratinócitos controla as respostas Th1 induzidas comensais, mas não as respostas Th17, refletindo o importante papel
dos queratinócitos na regulação da comunicação hospedeiro-microbiota (63).
Além dos micróbios, os queratinócitos também são continuamente expostos e sentem estímulos mecânicos, como
pressão e estiramento. Os efeitos do alongamento mecânico na resposta imune dos queratinócitos foram investigados
em detalhes. O tratamento de queratinócitos com estimulação mecânica ativa a secreção de citocinas inflamatórias
(IL-1ÿ, IL-6, IL-23 e TNF) e quimiocinas (CXCL1 e CCL20) (64-66).
Outros estudos relataram que o alongamento mecânico promove a proliferação de queratinócitos e inibe a diferenciação
de queratinócitos (65, 67, 68).

Queratinócitos: fonte e alvo de mediadores inflamatórios

Os queratinócitos expressam e secretam uma ampla gama de citocinas que podem afetar e amplificar as respostas
inflamatórias, induzir a proliferação de queratinócitos e promover a migração de leucócitos para a pele (50, 69) (Fig. 2).
Aqui, apresentamos uma breve visão geral de várias citocinas-chave e famílias de citocinas implicadas nas respostas
imunes dos queratinócitos.
A família de citocinas IL-1 — IL-1, IL-36 e além. A família de citocinas IL-1 é dividida em três subfamílias: IL-1, IL-18
e IL-36 (70). Os queratinócitos produzem constitutivamente IL-1ÿ e IL-1ÿ, que se ligam ao mesmo complexo receptor e
têm atividade biológica semelhante. Após a estimulação do PRR, os inócitos queratos liberam IL-1 para iniciar uma
resposta imune rápida, levando à expressão de outras citocinas, incluindo IL-6, IL-8 e TNF (71). A IL-1 também promove
a proliferação de queratinócitos (72). O membro da subfamília IL-1 IL-33 é constitutivamente expresso em queratinócitos
e sinais via receptor ST2, resultando na indução de citocinas Th2 (73). O eixo IL-33/ST2 tem sido implicado em várias
doenças de pele, incluindo DA e psoríase (74).

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Figura 2. Expressão de várias citocinas e

quimiocinas em queratinócitos. O mapa de
calor mostra a indução de citocinas, quimiocinas
e vários fatores de crescimento, via
sequenciamento de RNA, em queratinócitos
humanos sob várias condições inflamatórias,
incluindo estimulação com IFN-ÿ, IFN-ÿ, IL-13,
IL-17A, TNF-ÿ, IL-4 e IL-17A+ TNF-ÿ.
Os queratinócitos têm uma resposta
dinâmica dependendo do tipo de estimulação.
O gradiente de cores representa os níveis de
expressão após a normalização.

A IL-18 é sintetizada como um precursor inativo semelhante à IL-1ÿ que requer processamento na
molécula madura pela ação da enzima conversora de IL-1ÿ (75). A IL-18 é produzida pelos queratinócitos
e pode aumentar as respostas Th1 na presença de IL-12 induzindo a produção de IFN-ÿ (75). A IL-18
também aumenta a produção de quimiocinas induzida por IFN-ÿ (CXCL9, CXCL10 e CXCL11) e a
expressão de MHC classe I em queratinócitos (76). O membro da família IL-1 IL-37 pode interagir com o
receptor de IL-18, e a superexpressão de IL-37 em queratinócitos humanos inibe a produção de CXCL8, IL-6 e S100

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sugerindo que a IL-37 pode desempenhar um papel imunossupressor na patogênese da psoríase (77).
A expressão de citocinas da subfamília IL-36 é induzida em queratinócitos por micróbios e citocinas, incluindo TNF, IL-17 e
IL-22 (50, 78). A IL-36 induz a produção de outras citocinas pró-inflamatórias e AMPs, bem como sua própria expressão de forma
autócrina (78, 79). IL-38 é o membro mais novo e menos caracterizado desta família e é expresso em epitélios, incluindo pele;
entretanto, seu papel na inflamação da pele ainda não foi definido.
TNF. TNF tem efeitos pleiotrópicos em uma variedade de processos, incluindo proliferação celular, diferenciação, apoptose
e inflamação, e exerce seus efeitos biológicos através da ligação a qualquer um dos receptores de TNF de 2 membranas, TNFR1
ou TNFR2. Os queratinócitos produzem (80) e respondem (81) ao TNF através do TNFR1. A sinalização de TNFR1 leva à ativação
de vários fatores de transcrição a jusante, incluindo NF-ÿB, AP-1 e proteína-ÿ de ligação ao intensificador de CCAAT (C/EPÿ) (82).
Essa ativação leva à expressão de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e moléculas de adesão, como IL-1, IL-6, CXCL8,
CCL20 e ICAM-1 (83). Além disso, o TNF tem uma sinergia potente com outras citocinas, como IL-17A (84), IL-17C (85) e outras,
para amplificar as respostas imunes em queratinócitos (82).

IL-6 e IL-31. A IL-6 é expressa por queratinócitos humanos e é relatada como superexpressa em muitas doenças inflamatórias
da pele, como psoríase (79, 86), CLE (87) e líquen plano (88). A expressão de IL-6 é induzida por múltiplos estímulos, incluindo
radiação UVB, estimulação de TLR e várias citocinas pró-inflamatórias (89). A IL-6 promove a proliferação de queratinócitos e é
proeminente em doenças associadas à hiperplasia epidérmica e lesão tecidual (90). O membro da família IL-6 IL-31 é secretado
principalmente por células T ativadas. O receptor de IL-31, um heterodímero da cadeia ÿ do receptor de IL-31 (IL-31RA) e da
cadeia ÿ do receptor de oncostatina M (OSMR ÿ), é expresso por células imunes e queratinócitos (91). A IL-31 regula positivamente
os níveis de expressão de várias quimiocinas e AMPs em queratinócitos. Além disso, a IL-31 regula negativamente a expressão
da filagrina e tem sido implicada na patogênese da DA (91). Consistente com um papel na DA, a superexpressão de IL-31 na pele
de camundongos induz prurido e dermatite graves (92).

IL-12 e IL-23. IL-12 e IL-23 influenciam o sistema imune adaptativo, promovendo respostas Th1 e Th17, respectivamente. A
IL-12 é uma citocina heterodimérica formada pelas subunidades p40 e p35, que são expressas e liberadas por queratinócitos
humanos (93). A IL-12 está envolvida na promoção de respostas Th1 e na indução da produção de IFN-ÿ por células T e células
NK (94). A p40 comum e as subunidades únicas de IL-23p19 constituem a IL-23, que sinaliza através de um complexo receptor
composto pelas unidades receptoras IL-23R e IL-12R-ÿ1. Recentemente, os queratinócitos foram determinados para expressar e
secretar IL-23 (95). A IL-23 derivada de queratinócitos pode promover inflamação crônica da pele distorcida por IL-17 e é regulada
pelo TNF e pela proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich (N-WASP) (96). Enquanto os queratinócitos secretam menos IL-23 por
célula do que outros tipos de células (como DCs), o grande número de queratinócitos na pele os torna uma importante fonte de
IL-23 em processos inflamatórios.
condições da pele.

Citocinas IL-20. A família de citocinas IL-20 consiste em IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 e IL-26. Entre estes, IL-19, IL-20 e IL-24
compartilham o mesmo complexo receptor (IL-20RB/IL-20RA), enquanto IL-20 e IL-24 também podem se ligar ao heterodímero
IL-20RB/IL-22RA1 (97). Os queratinócitos são um dos principais alvos das citocinas IL-20, onde essas citocinas atuam de forma
autócrina. As citocinas IL-20 são induzidas por outras citocinas pró-inflamatórias derivadas de leucócitos, como IL-22, IL-1, IL-17A
e TNF (98). As citocinas IL-20 induzem a proliferação de queratinócitos e promovem a produção de mediadores inflamatórios e
imunomoduladores através da ativação de STAT3 (99).
IL-7, IL-15 e TSLP. Os queratinócitos são uma importante fonte de IL-7 e IL-15, que funcionam como fatores de crescimento
de células T. A IL-7 derivada de queratinócitos promove a adesão de células T epidérmicas à laminina-5 (100) na membrana basal.
Na psoríase, a IL-7 promove interações entre queratinócitos e linfócitos T (101), enquanto a IL-15 aumenta a proliferação e
atividade das células NK e T. Além disso, tanto a IL-7 quanto a IL-15 desempenham papéis importantes na geração e manutenção
de células T de memória (102).
Notavelmente, os queratinócitos do folículo piloso são fontes proeminentes de IL-7 e IL-15 e facilitam a homeostase das células T
de memória residentes na pele (103). A linfopoietina estromal tímica (TSLP) é uma citocina semelhante à IL-7 que foi inicialmente
descoberta como um estimulador do desenvolvimento de células B a partir de uma linhagem celular estromal tímica murina (104).
A TSLP liga-se a um receptor heterodimérico composto pela cadeia do receptor de TSLP (TSLPR) e a cadeia ÿ do receptor de IL-7
(105). A TSLP é expressa por queratinócitos em resposta a certos produtos microbianos, trauma ou citocinas inflamatórias (106),
e a TSLP derivada de queratinócitos ajuda a promover a diferenciação de células Th2 e inflamação em doenças alérgicas (107).

IFNs. Os IFNs foram identificados pela primeira vez por suas atividades antivirais e foram classificados em três tipos principais:
IFNs tipo I (IFN-ÿ, IFN-ÿ, IFN-ÿ, IFN-ÿ, IFN-ÿ e IFN-ÿ), IFNs tipo II (IFN-ÿ) e IFNs tipo III (IFN-ÿ1, IFN-ÿ2 e IFN-ÿ3) (108). IFN-ÿ é o
IFN tipo I predominante expresso por queratinócitos,

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particularmente na camada basal, e é proeminente nas lesões cutâneas do LEC (109), embora sua expressão também
tenha sido descrita na psoríase (110). O IFN-ÿ também é expresso pelos queratinócitos após estimulação por luz UV e
estimulação por TLR3 (111). A expressão de IFNs do tipo III foi descrita em queratinócitos e é relatada como aumentada
em lesões de lúpus cutâneo (112). Os queratinócitos não expressam IFN-ÿ.
Fatores de crescimento. Os queratinócitos secretam um grande número de vários fatores de crescimento, incluindo
fatores da família EGF, TGF-ÿ, membros da família FGF, GM-CSF, PDGF e VEGF. Além de seus efeitos pró-fibróticos, o
TGF-ÿ controla a proliferação e diferenciação de queratinócitos e acelera os processos de cicatrização de feridas (113).
TGF-ÿ, um membro da família EGF, promove a migração e proliferação de queratinócitos, sugerindo um papel na
reepitelização (114). O GM-CSF derivado de queratinócitos estimula a proliferação de queratinócitos in vivo e é essencial
para a maturação das células de Langerhans (115). Os queratinócitos também secretam VEGF, que promove a
angiogênese e migração de células endoteliais, e PDGF, que aumenta a proliferação de fibroblastos e a produção de
componentes da MEC (116). O fator de crescimento nervoso (NGF), um peptídeo neurotrófico, pode ser sintetizado e
liberado por queratinócitos humanos, promove a proliferação de queratinócitos e está aumentado em queratinócitos
psoriáticos (117).
Expressão de receptores de citocinas em queratinócitos. Os queratinócitos expressam uma ampla gama de
receptores de citocinas capazes de se ligar a citocinas liberadas por outras células epidérmicas ou leucócitos infiltrantes
(Tabela 2) (71, 91, 97, 118-121), consistente com os queratinócitos como um alvo frequente para processos inflamatórios na pele .
Assim, a ativação dos receptores de IL-17 e IL-22 nos queratinócitos amplifica as respostas inflamatórias em doenças
como a psoríase (44, 122). Os queratinócitos também expressam receptores para citocinas Th2, IL-4 e IL-13 (88), IL-1 e
IL-36 (123, 124), e IFNs tipo I e tipo II (120). Portanto, os queratinócitos são capazes de responder a quase todo o
espectro de sinais inflamatórios polarizadores, sejam eles Th1-, Th2-, Th17- ou respostas autoinflamatórias. Curiosamente,
camadas específicas da epiderme podem responder de forma diferente a sinais inflamatórios particulares. Em particular,
as diferenças espaciais nas respostas imunes podem ser observadas para as respostas de IFN tipo I, que são vistas
principalmente nos queratinócitos basais (109), enquanto as respostas de IL-17 são mais proeminentes na camada
espinhosa da epiderme (nossa observação não publicada).
Quimiocinas derivadas de queratinócitos. Os queratinócitos também são uma fonte relevante de quimiocinas e
receptores de quimiocinas (17) (ver Figura 2 e Tabela 2). As quimiocinas são pequenas proteínas secretadas que têm
atividade quimiotática. Eles são divididos em quatro subfamílias principais, quimiocinas CC, CXC, C e CX3C, que exercem
seus efeitos biológicos por meio da interação com seus receptores de quimiocinas de superfície celular cognatos (125).
Os queratinócitos sintetizam muitas quimiocinas que atraem diferentes tipos de células para a pele durante as respostas
inflamatórias ou imunes, dependendo das quimiocinas específicas expressas (81). Por exemplo, ligantes de quimiocinas
derivados de queratinócitos CXCL9 e CXCL10 ligam CXCR3 e CCL27 a CCR10 para ajudar as células T a entrar na pele
em doenças como a psoríase (126). Da mesma forma, os queratinócitos secretam o ligante CCR4 CCL17, promovendo
assim o recrutamento de células Th2 para a pele com DA (127). Os queratinócitos regulam positivamente CXCL1 e
mediam o tráfego de neutrófilos na pele (17, 128, 129).
Proteases de queratinócitos e inibidores de proteases. Os queratinócitos expressam e secretam várias proteases e
inibidores de pró-tease. Em condições homeostáticas, essas proteases regulam processos relacionados à diferenciação
epidérmica, mas em condições inflamatórias podem contribuir tanto para o início quanto para o término das respostas
inflamatórias. A catepsina S, uma protease de cisteína lisossomal que participa da degradação de proteínas danificadas
ou indesejadas, foi identificada como uma das principais proteases ativadoras de IL-36ÿ na pele (130), iniciando e
amplificando respostas inflamatórias associadas à pele. Recentemente, Billi et al. determinaram que a peptidase 6
relacionada à calicreína epidérmica (KLK6), uma serina protease secretada, promove o desenvolvimento de psoríase e
inflamação articular semelhante à artrite psoriática por meio de sinalização dependente do receptor 1 ativado por protease
(dependente de PAR1) (131).
Dado seu potente papel biológico na pele, a atividade dessas proteases é fortemente regulada por inibidores de
protease. Os queratinócitos expressam e secretam uma grande variedade de tais inibidores, incluindo inibidores de
serina protease (SER PINs), que se acredita estarem envolvidos na fisiopatologia de várias doenças inflamatórias da pele (132).
Por exemplo, variantes de perda de função recentemente descritas em SERPINA3 associadas ao desenvolvimento de
psoríase pustulosa generalizada. Assim, a produção diminuída de serpina A3 enfraquece a inibição da catepsina G da
protease da serina dos neutrófilos e, portanto, leva à atividade desenfreada da catepsina G e à ativação subsequente
das citocinas da família IL-36 (133, 134). Além disso, SERPIN Kazal tipo 5 (SPINK5, também conhecido como LEKTI) é
proeminentemente expresso em tecidos epiteliais e mucosos. As mutações SPINK5 resultam na ativação de proteases,
como KLK5, KLK7 e KLK14, que produzem descamação da pele e foram identificadas como a causa da síndrome de
Netherton, caracterizada por ictiose congênita com anomalias da haste capilar e manifestações atópicas (135, 136).

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Tabela 2. Receptores de citocinas e quimiocinas expressos em queratinócitos

Esclarecimento Receptores

Receptores de citocinas IL-1R1 e IL-1R2

IL-4R
IL-6R
IL-10R
IL-13R
IL-15RA
IL-17R
IL-18R

Heterodímero de IL-20RA/IL-20RB
Heterodímero IL20RB/IL-22RA1
Heterodímero IL-22RA1/IL-10RB
IL-31RA
TNF-ÿR
EGF-R
KGF-R
IGF-1R
NGF-R

TGF-ÿR
LIF-R

IFN-ÿ/ÿR
IFN-ÿR
Receptores de quimiocinas CCR1
CCR3
CCR4
CCR5
CCR6
CCR9
CXCR1
CXCR2
CXCR3
CXCR4
CXCR5

Expressão de proteínas do complemento em queratinócitos. Os queratinócitos são uma fonte de proteínas do

complemento, proporcionando outra linha de defesa imunológica na pele. Os queratinócitos expressam vários
componentes do sistema complemento, incluindo C3, C4, fator B, fator H, fator I, receptores do complemento (CR1,
cC1qR, C5aR1 e CR2); reguladores do complemento ligados a células (MCP, DAF e CD59); e componentes do
complemento terminal (C5–C9) (137, 138). A produção de complemento nos queratinócitos é regulada por uma
variedade de citocinas. A síntese de C3 é regulada por TNF, IFN-ÿ e IL-1ÿ. A expressão do fator B é induzida por
IFN-ÿ, IL-1ÿ e IL-6 (139), e IL-22 e TNF induzem sinergicamente a produção de complemento C1r e C1s em
queratinócitos humanos primários (140). IFN-ÿ e IFN-ÿ também demonstraram regular positivamente o receptor do
fragmento-3a do complemento (C3aR) em queratinócitos (141).

Contribuição dos queratinócitos em condições inflamatórias

Psoríase. A psoríase é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por hiperproliferação de queratinócitos
e infiltração de células imunes na derme e epiderme (142). Evidências acumuladas indicam que os queratinócitos
podem desempenhar um papel maior na patogênese da psoríase do que se pensava anteriormente. Assim, a
liberação de queratinocitos do AMP LL-37 pode estar envolvida no desencadeamento da psoríase (143). LL-37
conjuga-se com fragmentos de auto DNA e auto-RNA, levando à ativação de TLR9 em DCs plasmocitóides para
produzir IFN-ÿ e desencadear psoríase (143) e subsequente ativação de DCs mielóides e migração para linfonodos
drenantes da pele onde interagem com células T virgens para promover a expansão e diferenciação de subconjuntos
de linfócitos Th17, Th22 e Th1 (144, 145).

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Figura 3. Papel diverso dos queratinócitos nas respostas inflamatórias. Os queratinócitos expressam diferentes sensores microbianos e
receptores de citocinas, com expressão altamente variável em diferentes camadas da epiderme. Isso provavelmente explica as respostas de
IFN tipo I (antivirais) sendo mais proeminentes na camada basal da epiderme, mas as respostas anti-IL-17 (antifúngicas) ou antibacterianas
(conforme medido pela expressão de genes que codificam AMPs) dominam a camada superior. Além disso, os queratinócitos expressam e
secretam uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, incluindo os membros da família IL-1, membros da família IL20, IL-12/
Citocinas IL-23, IFN tipo I, IFN-ÿ e vários outros. Além disso, os queratinócitos secretam uma variedade de fatores de crescimento que
influenciam o crescimento e diferenciação da epiderme, crescimento vascular, proliferação de fibroblastos e nervos. As várias quimiocinas
secretadas pelos queratinócitos impulsionam o influxo de vários tipos de subconjuntos de células inflamatórias, dependendo do sinal da quimiocina.

Citocinas como IL-17A regulam positivamente citocinas adicionais, quimiocinas e AMPs em queratinócitos (146) e, com
IL-22, promovem a proliferação de queratinócitos (44, 147). Citocinas derivadas de queratinócitos, como IL-36, influenciam
a função de DC, induzem a secreção de citocinas pró-inflamatórias e promovem a proliferação de células T (148). A IL-6
promove a diferenciação de células Th17 e a proliferação de queratinócitos (86), mas, curiosamente, o tratamento anti-IL-6
demonstrou ser ineficaz para a psoríase (149). Além disso, os queratinócitos produzem quimiocinas que facilitam o
recrutamento de células imunes para a pele. CXCL8 atua como um quimioatraente para neutrófilos, enquanto CCL2, CCL5
e CXCL10 recrutam monócitos e células Th1. O CCL20 interage com o CCR6 e atua como um che moattractant para células
Th17 e DCs (150), criando assim um ciclo autossustentável de inflamação.
DE ANÚNCIOS. Na maioria dos casos, a DA é considerada uma doença causada por alérgenos devido à diminuição da
função de barreira da filagrina e presença de células apresentadoras de antígenos e células Th2 efetoras (151). No entanto,
como os principais constituintes da epiderme, os queratinócitos são participantes ativos e amplificam as respostas imunes
associadas ao desenvolvimento da DA (152). Moléculas inflamatórias associadas a AD derivadas de queratinócitos foram
identificadas, incluindo TSLP, que são altamente expressas em lesões agudas e crônicas. A TSLP ativa as DCs para
produzir quimiocinas recrutadoras de Th2 e desencadeia a produção de citocinas Th2 a partir de células T CD4+ (153). Além
disso, a indução de TSLP específica da pele em camundongos transgênicos causa um fenótipo semelhante à DA, com
desenvolvimento de lesões eczematosas, infiltração de células Th2 e níveis séricos elevados de IgE (154). Notavelmente,
os queratinócitos de pacientes com DA exibem um perfil de produção de quimiocinas intrinsecamente anormal caracterizado
por alta expressão de CCL5, CCL27, CCL17, CCL22 e CCL18 (155).

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Outras doenças inflamatórias e cicatrização de feridas. A LEC é uma doença inflamatória crônica frequentemente associada ao lúpus

eritematoso sistêmico. Considera-se que a apoptose de queratinócitos desempenha um papel na patogênese do CLE (83, 156), e os IFNs

tipo I aumentados são considerados uma via importante em sua patogênese (83).

Em particular, o IFN-ÿ produzido por queratinócitos promove a capacidade de resposta do IFN e a fotossensibilidade em citos de queratino

no CLE (109). Além disso, IFNs tipo I (IFN-ÿ e IFN-ÿ) são relatados para amplificar a produção de IL-6 por queratinócitos lúpicos após

exposição a TLR e irradiação UV (87).

A cicatrização de feridas é um processo dinâmico e complexo que requer comunicação e coordenação entre diversas populações

celulares. Entre eles, os queratinócitos desempenham um papel significativo. Assim, durante o processo de cicatrização da ferida, a migração

e proliferação de queratinócitos são promovidas para reepitelizar a superfície da ferida. Fatores de crescimento das famílias EGF, FGF e

TGF-ÿ promovem a proliferação de queratinócitos na cicatrização de feridas (114). Além disso, os queratinócitos também contribuem e

produzem citocinas, incluindo IL-1, IL-6 e TNF, que podem promover a migração de queratinócitos (157).

Resumo
Os queratinócitos são um tipo celular altamente dinâmico com funções funcionais que vão muito além de sua participação como componentes

da barreira física da pele. Os queratinócitos são equipados com sensores moleculares para detectar praticamente qualquer tipo de micróbio,

de vírus simples a bactérias, fungos e parasitas. Além disso, os queratinócitos expressam e secretam uma ampla variedade de citocinas pró-

inflamatórias, quimiocinas e fatores de crescimento, deixando-os capazes de direcionar e ativar quase qualquer tipo de resposta imune

polarizada, incluindo Th1, Th2, Th17 e várias respostas autoinflamatórias (Figura 3). . Essas respostas dinâmicas explicam a diversidade de

apresentação clínica das doenças inflamatórias da pele que excede em muito a de qualquer outro sistema orgânico. Descobertas futuras

ampliarão nossa compreensão do papel do queratinócito e sua contribuição para a patogênese da doença e facilitarão o desenvolvimento de
novos tratamentos para distúrbios cutâneos.

Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo Babcock Endowment Fund (para LCT e JEG), o A. Alfred Taubman Medical Research Institute (para JEG e
JMK) e o Parfet Emerging Scholar Award (para JMK). Apoio adicional veio do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e

de Pele do NIH sob os números de prêmio R01-AR069071, R01-AI130025 e P30-AR075043 (para JEG); P30-AR39750, P50-AR055508, P50-
AR070590, R01-AR063437, R01-AR062546 e R21-AR063852 (para NLW); K01-

AR072129 (para LCT); R01-AR069071 e R01-AR073196 (para JEG e NLW); e T32-AR007197 (para ACB). LCT, NLW e JEG receberam

apoio da Dermatology Foundation, da National Psoriasis Foundation e da Arthritis National Research Foundation.

Endereço para correspondência: Johann E. Gudjonsson, Departamento de Dermatologia, Universidade de

Michigan, 1910 Taubman Center, 1500 E. Medical Center Dr., Ann Arbor, Michigan 48109, EUA. Telefone:
734.615.4508; E-mail: johanng@med.umich.edu.

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