GENÉTICA:

Aula 3 - Mutação

Alexia Vial

Mutação = mudança no material genético.

Pode ser a nível de gene ou a nível de cromossomo.

A mutação é a base da variabilidade genética, da evolução. A diversidade de

organismos tem como matéria prima a mutação!!!

Se a mutação NÃO INTERFERE em nada no indivíduo = ela será mantida

(mecanismos de seleção natural)

Se a mutação CONFERE/TRAZ algum problema pro indivíduo pra capacidade

reprodutiva = não será mantida na população; será perdida
Variabilidade genética:

A nível externo - características fisionômicas (cor do cabelo, altura, olhos, etc)

A nível interno - fisiológicas (grupo sanguineo, etc)

CARGA GENÉTICA = Cada gameta nosso porta 120 novas mutações (120 mutações
surgem a cada geração)

2 mudanças a cada 10^8 sítios (nucleotídeos) por geração

CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES:

1. Quanto ao nível: Questão de magnitude;

 Cromossômica: afetou grande quantidade de dna pegando muitos genes

(cromossomo como um todo)
 Gênica: mutação gênica - afetou 1 gene ou poucos genes

2. Quanto ao tipo celular:

 Somática: mutações que aconteceram na divisão celular (na mitose) e afetam a
célula somática; são mutações que não passam para geração seguinte e ficam
só naquele indivíduo
 Germinativa: mutações que ocorrem nos gametas (linhagem germinativa)
óvulos e espermatozoides - passa para a geração seguinte

3. Quanto a origem:
 Espontânea: mutações que ocorrem durante a replicação do DNA - contendo
erros
 Induzida: mutações induzidas por agentes mutagênicos
MUTAÇÕES GÊNICAS:

 Mutação que ocorre em uma sequência de DNA de um determinado gene (ou

determinado seguimento)
 Alelo: forma alternativa de um gene; origem do alelo = mutações

Tipos básicos de mutações gênicas:

Substituição de base: altera um único codon
Inserção de base: quando insere um nucleotídeo a mais, há deslocamento de outro
(alterando vários códons - altera a sequencia de leitura do gene/ deslocamento do
modo de leitura)
Deleção de base: deleta uma base e também ocorre deslocamento (também altera
muitos códons - altera a sequencia de leitura do gene/deslocamento do modo de
leitura)
 Tipos de mutações de ponto (química):

Transições: quando troca uma base do tipo purina por outra purina OU pirimidina por
outra base pirimidina
 Transversões:

Fatores que causam mutações:

Mutações espontâneas: são aquelas que ocorrem como resultado de funções
celulares normais ou interações aleatórias com o ambiente. a frequência de ocorrência
das mesmas é característica para um determinado organismo e constitui o chamado
nível basal.

 Tautomerização (falhas na replicação), depurinação e desaminação;

 A frequência de ocorrência das mesmas é característica para um determinado
organismo e constitui o chamado nível basal.

Mutações induzidas: são aquelas ocasionadas por agentes físicos, químicos ou

biológicos com capacidade de interferir no DNA, chamados de agentes mutagênicos.
Mutação = mudança no DNA

 Qualquer alteração da sequencia de DNA

 Independe do seu efeito fenotípico
 Responsável pela diversidade biológica

Variante rara = menor que 1% na população

Polimorfismo = mudança no DNA/mutação, variante que tem uma frequencia maior

que 1% na população

Tipos de mutação (efeitos na estrutura da proteína):

Mutação sinônima: o códon alterado especifica o mesmo aminoácido

Mutação de sentido trocado conservativa: o códon alterado especifica um aminoácido

quimicamente semelhante

Mutação de sentido trocado (não conservativa) MISSENSE: o códon alterado

especifica um aminoácido quimicamente não semelhante - efeito da mutação vai ser
diferente, maior

Mutação sem sentido no sense: o códon alterado sinaliza o término da cadeia e para a
tradução, proteína incompleta (tamanho menor do que deve, não é funcional)
Mutações que interferem com o modo de leitura frameshift (mutação de
deslocamento na matriz da leitura): explicado na pág. 3
Ocorre uma inserção de um T na imagem abaixo:

Ocorre uma deleção de um G na imagem abaixo:

Mutações Missense (de sentido trocado):

Anemia falciforme (de sentido trocado, não conservativa):

A mutação da célula falciforme:

Mutações que afetam o sítio de splicing:

 As mutações não necessariamente interferem com os aminoácidos, existem as

mutações que interferem com os sítios de splicing
 Onde tem mutação que troca as sequencias, o mecanismo de splicing é
alterado
 Essas mutações podem tanto criar um sítio de splicing quanto abolir um sítio de
splicing
 Na imagem abaixo o g minúsculo representa o íntron que deve ser retirado
para a tradução, ele é mutado por um A que faz que toda a sequencia após ela
permaneça no RNA mensageiro e seja traduzida:

 Na doença de Tay-Sachs ocorre uma inserção de 4 bases:

 O códon é TCC e foi inserido T ATC deslocando todo o modo de leitura e ainda
criou um término
Mutações na região promotora:

 A região promotora não faz parte da proteína (não é traduzida), mas é onde se
ligam os fatores de transcrição e a RNA polimerase sendo importante para
iniciar a transcrição
 As mutações na região promotora podem abaular o TATA BOX e até criar o
TATAbox em outra região
 O gene é transcrito em menor intensidade do que deveria
 Não interfere na sequencia de aminoácidos, mas sim na transcrição: a
transcrição do gene acaba sendo menor ou maior ou a transcrição é inibida
completamente

Talassemias:
 Mutação sinônima: É aquela mutação que não troca o aminoácido!!

São neutras? Ou patogênicas?? São neutras em sua grande maioria, PORÉM há

trabalhos mostrando que em algumas doenças estão associadas com as mutações
sinônimas!!

Isso porque para cada códon há um tRNA específico. Porque quando há mutação, pode
existir poucos anticódons específicos para o códon mutado, atrasando a incorporação
desse aminoácido, podendo levar a parada da tradução. Algumas patologias estão
associadas a velocidade da tradução.

Mutações em Dinâmicas:

 São causadas pela expansão de nucleotídeos de região de repetição.

 O genoma tem várias regiões de repetição, que se repetem uma ao lado da
outra
 As regiões de repetição podem levar a erros na hora do DNA ser copiado
(replicado)
 "RNA polimerase se atrapalha" e copia de novo uma região
 Assim como pode copiar novamente uma região, pode não copiar quando
deveria (pode errar para mais ou para menos)
 Ex.: doença de Huntington - causada pela expansão de nucleotídeos
Nº instável de repetições = patologia
Essas expansões estão associadas com um fenômeno chamado ANTECIPAÇÃO

Antecipação = ao longo das gerações numa mesma família a idade de manifestação da

doença diminui.

Isso ocorre nas doenças de expansão de nucleotídeos por serem uma

expansão dinâmica. A cada vez que há replicação de DNA, a cada vez que o indivíduo
faz os gametas, essa repetição pode aumentar de tamanho.

Na doença de Huntington até 35 repetições de CAG é normal, já entre 36 e 39

tem o que chamamos de penetrância reduzida ou incompleta: significa que o indivíduo
não necessariamente tem o fenótipo, porém ele tem o genótipo. O indivíduo pode ter
36 repetições CAG e não ter a doença e outro indivíduo pode ter também 36
repetições CAG e possuir a doença. A partir de 40 repetições o indivíduo tem a
doença, mas a idade de manifestação varia.

Com 40 repetições a idade de manifestação fica aos 40 anos, com 90 repetições

CAG a idade de manifestação é em torno dos 20. Quanto mais repetições, mais
precoce é a manifestação da doença.

O que a mutação está ocasionando na proteína?

Mutações de perda de função: quando a proteína tem uma função reduzida ou é

ausente. Interferem na produção (produção diminuída ou ausente) ou interferem na
função.

 Ex: Supondo que houve mutação na troca de aminoácido no domínio catalítico

(funcional) de uma enzima. Essa enzima é produzida, mas como trocou o
aminoácido ela não reconhecerá o substrato, não funcionando, porém foi
produzida.
 EX.2: mutação na região promotora. A região promotora foi deletada, a RNA
polimerase não vai se ligar e a proteína não será produzida/transcrita (e não irá
funcionar).
  Ex.3: mutação que trocou aminoácido importante no transporte da proteína. A
proteína está com a sequencia, foi produzida, mas fica retida dentro da célula,
nao sendo totalmente transportada, funcionando menos porque no local que
ela é necessária estará em menor quantidade

PERDA DE FUNÇÃO - Fenótipos recessivos:

Doença recessiva = só quem é afetado é o homozigoto mutante (aa) porque não

produz nada da proteína 0%
Heterozigotos = normais (pois ter 50% da proteína é o suficiente para manter a função
fisiológica e são fenotipicamente normais)
Homozigotos selvagens = normais

PERDA DE FUNÇÃO - Fenótipos Dominantes haploinsuficiência:

Doença dominante = Heterozigoto é afetado. Se ter a metade da proteína não for o

suficiente para manter o processo fisiológico, o heterozigoto já é doente. Dessa forma,
chamamos de doença dominante quando o heterozigoto é afetado/alterado (com a
forma mais leve da doença do que o homozigoto mutante), então o homozigoto
mutante que tem 0% de quantidade de proteína, também será afetado e terá a forma
mais grave da doença.

Mutações de ganho de função: a proteína produz mais quantidade, ou uma

função exacerbada. Ela não deveria fazer o que ela está fazendo, ou deveria fazer até
determinada quantidade e faz muito mais.
 Ex: trombose - Fator V de Leiden mutação de ganho de função - mutação troca
um aminoácido e a proteína não é mais inativada