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GENÉTICA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

CÓDIGO GENÉTICO

As principais características do código genético foram estudadas durante a década de 1960. Decifrar o código
genético foi um dos eventos mais importantes na história da ciência, com novas informações sendo relatadas quase que
diariamente. Na metade da década de 60, o código genético havia sido amplamente esclarecido.

PROPRIEDADES DO CÓDIGO GENÉTICO

1. O código genético é composto de trincas de nucleotídeos. Três nucleotídeos no RNAm especificam um
aminoácido no produto polipeptídico. Logo, cada códon contém três nucleotídeos.
2. O código genético não tem superposição. Cada nucleotídeo no RNAm pertence a apenas um códon, exceto
em raros casos onde os genes se superpõem.
nº de nucleotídeos do RNAm = 3
AA

3. O código genético não tem pontuação. Não existem vírgulas ou outros tipos de pontuação dentro das regiões
codificantes das moléculas de RNAm. Durante a tradução, os códons são lidos consecutivamente.
4. O código genético é degenerado (redundante). Todos menos dois aminoácidos (metionina e triptofano) são
especificados por mais de um códon. Ou seja, há vários códons para um mesmo aminoácido.

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OBS : Teoria da oscilação (Wobble). Descrita por Francis Crick, que diz que a 3ª letra do nucleotídeo não tem grande
especificidade, uma vez que a degeneração, geralmente, se dá na 3ª base.

5. O código genético é ordenado. Vários códons para um determinado aminoácido e códons para aminoácidos
com propriedades químicas semelhantes são aproximadamente correlatos, em geral diferindo por um único
nucleotídeo.
6. O código genético contém códons de início (ATG ou AUG) e final (UGA, UAG e UAA). Códons específicos
são usados para iniciar e terminar as cadeias polipeptídicas.
7. O código genético é quase universal. Com pequenas exceções, os códons têm o mesmo significado em todos
os organismos vivos, dos vírus aos humanos.
8. O código genético está susceptível a mutações

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MUTAÇÕES GÊNICAS
Mutação é qualquer alteração do material genético, que não pode ser reparada.
 Tipos: Gênica (ponto): ao nível de gene, que será abordado nesse momento; Cromossômica: ao nível
de cromossomo.
 Origem: Espontânea: ocorre devido às condições adversas do ambiente; Induzida: provocada
laboratorialmente.
 Ação: Germinativa: mutações que ocorrem nas células germinativas e são passadas para os
descendentes; Somática: acontecem em diversas células do organismo e não são hereditárias.

Os genes que surgiram ao longo da evolução foram frutos das mutações. Além disso, elas são as causas de
muitas doenças como cânceres, anemia, etc.

EFEITOS NO DNA
 Tautomerismo de base nitrogenada: são mutações espontâneas que acontecem dentro da célula, em que
ocorrem mudanças estruturais nas bases nitrogenadas gerando mudanças de pareamentos entre elas. Por
exemplo, quando um H do grupo amino da adenina é transferido para outro hidrogênio de sua cadeia, ela deixa
de ser um amino e passa a ser um imino, e não se liga mais à timina ou uracila, mas sim à citosina, o que
pode gerar mutações.

 Transição: mudança de base purina por purina ou pirimidina por pirimidina.

 Transversão: troca de purina por pirimidina ou vice-versa.

AGENTES MUTAGÊNICOS
 Físicos: representados pelas radiações ionizantes (mais perigosas por serem mais penetrantes, Ex: Raios X,
raios gama) e radiações não ionizantes (Ex: luz ultravioleta).
 Químicos: HNO2 (altera as propriedades de pareamento da adenina), furocumarinas (substâncias encontradas
nas cascas de limão e laranja que combinados com a luz ultravioleta causa queimaduras nas mãos), aflatoxinas
(amendoim).
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OBS : Mecanismos reparadores: Mutações ocorrem normalmente no organismo e, por sorte, existem mecanismos que
corrigem esses danos. As mutações danosas são aquelas que passam despercebidas pela ação desses mecanismos.
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OBS : Dímero é uma ligação lateral entre as bases
nitrogenadas que a radiação ultravioleta causa, gerando
dificuldades na replicação do DNA. A enzima fotoliase (ativa
em presença de luz) repara essas mudanças.
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OBS : Excisão no escuro (Dark-repair): mecanismo de
correção que ocorre tanto em humanos quanto em bactérias.
Enzimas (UVR-ABC), que são ativadas no escuro, quebram
dímeros gerados pela radiação ultravioleta. Essas enzimas,
com ação de endonucleases, cortam o DNA antes e depois
do dímero, e com função de exonuclease, degrada esses
nucleotídeos. O gap (espaço) gerado por esse corte seguido
de degradação é preenchido de novos nucleotídeos por uma
DNA polimerase I (enzima de reparo) e uma DNA ligase
para ligar esses nucleotídeos à cadeia (figura ao lado).

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TIPOS DE MUTAÇÃO
1. Mutação de Frame Shift (leitura errada): alteração da matriz de leitura do código genético ao entrar uma
base a mais na sequência normal (signal +) ou quando há uma deleção de uma base da sequência (singal
–).

2. Mutação supressora: tem-se uma alteração devido a saída de uma

base e, na tentativa de corrigir o erro, tem-se a substituição de outra
base, codificando outro AA.

3. Mutação reversa: caso muito raro de mutação em que acontece a adição de uma base e, ao acaso, essa
mesma base é deletada, gerando nenhuma alteração gênica.
4. Mutação extensa: ocorre quando uma trinca inteira é adicionada ou retirada do DNA. Isso significa que
apenas essa região será alterada (não há uma mudança muito grande na configuração do peptídeo
sintetizado). Isso é uma das provas que o código genético é traduzido em trincas.

5. Mutação silenciosa (sinônima): alteração (substituição) de uma

base por outra, mas o novo códon codifica o mesmo AA (códon 6 na
figura ao lado).

6. Mutação Missense: troca-se uma base por outra e o aminoácido

também é trocado (códon 6 na figura ao lado).

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7. Mutação sem sentido (de ponto final): a base é alterada de forma que o novo códon formado é um códon
de stop, fazendo com que a tradução da proteína pare previamente.

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OBS : Note que as mutações ilustradas nas figuras foram demonstradas em moléculas de DNA, uma vez que são mais
importantes e impactantes por serem passados para futuras gerações, enquanto os RNAs são degradados
continuamente.

MUTAÇÕES
Anemia Falciforme / Siclemia falciforme / Doença molecular (Linus Pauling)
Doença decorre da presença e/ou predomínio de uma hemoglobina anormal (Hb S
- 22s). Isso ocorre quando o códon GAG, do ácido glutâmico, sofre uma transferencia
de base, gerando o códon GTG da valina (a substituição do ác. glutâmico pela valina
ocorre na 6ª posição da cadeia ). Isso é um exemplo de mutação missense. As hemácias
têm cerca de um milhão de hemoglobinas que auxiliam, inclusive, na forma da célula, e
quando defeituosas, geram complicações.
A Globina Normal é constituída de 4 cadeias polipeptídicas:2ß (146 aa) e 2 (141
aa) e no 6º aa da cadeia ß há ácido glutâmico, e na forma alterada tem valina.
 Hb Hb : indivíduo normal homozigoto. Hemoglobina normal, mas é susceptível a
A A

malária (letal).
 Hb Hb : indivíduo homozigoto alterado, que apresenta anemia falciforme ou siclemia (doença molecular) e
S S

profunda. Suas hemácias possuem uma forma alterada (em forma de foice) e não transporta oxigênio
adequadamente, o que gera infarto em vários órgãos do corpo por falta de oxigenação. Essas hemácias também
morrem mais cedo e, geralmente, entopem capilares periféricos, causando ulcerações, esplenomagalia e
hepatomegalia. É incidente em 1/600 africanos, pois a vantagem dessa doença é que o plasmódio causador da
malária não tem um ciclo de vida compatível com hemácias falciformes, o que garante uma maior defesa contra
essa doença.
 Hb Hb (co-dominância): indivíduo normal heterozigoto. Anemia falciforme ausente ou pouco desenvolvida,
A S

mas apresenta os dois tipos de hemácia.

O tratamento da anemia falciforme se dá por procedimentos gerais e profilaxia: programa educacional, boa
ingestão de líquidos e nutrientes, uso contínuo de ácido fólico, quelação do ferro (desferrioxamina, desferal®) para retirar
o excesso de ferro, evitar exposição a temperaturas extremas e, em casos mais graves, transplante de medula óssea.

Talassemia
Também pode ser chamada de Anemia do Mediterrâneo ou Anemia de Cooley. A Talassemia é uma
característica do sangue transmitida de pais para filhos. Ela reduz a quantidade de hemoglobina que seu corpo pode
fabricar, de maneira que pode levar á anemia. Nas talassemias há uma alteração genética que impede que as cadeias
de proteínas sejam formadas em quantidade adequada. São, portanto, alterações quantitativas da formação da
hemoglobina. Se o defeito genético é na formação das cadeias alfa, as doenças daí derivadas são as α-talassemias e se
na formação das cadeias beta, temos as β-talassemias.
O tipo de Talassemia mais comum no Brasil e no mundo é a β-Talassemia, que afeta a produção de
hemoglobina A1, a mais importante no corpo do adulto (97% do total). O quadro clínico das pessoas que possuem estes
genes é extremamente variável dependendo da carga genética, se homozigótica ou heterozigótica, isto é, se há dois
genes comprometidos, um vindo do pai e o outro da mãe, ou apenas um gene, do pai ou da mãe. De uma maneira
simplificada, podemos separar estas situações em dois quadros clínicos completamente diferentes: as talassemias
menores (apenas um gene ou heterozigoto) ou as talassemias maiores (dois genes ou homozigoto afetado).

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Nas talassemias menores há discreta anemia, com a qual o indivíduo pode conviver e é compatível com uma
vida normal ou em alguns casos nem anemia existe. Muitas vezes o diagnóstico é feito de forma acidental.
Nas talassemias maiores, quadro bem mais raro, a anemia é severa e inicia-se nos primeiros meses de vida,
acompanhada de pele e mucosas amareladas (icterícia), deformidades ósseas e esplenomegalia (baço aumentado).

Fibrose cística
A Fibrose Cística, também conhecida como Mucoviscidose, é uma doença genética autossômica (não ligada ao
cromossoma x) recessiva (que são necessários para se manifestar mutações nos 2 cromossomas do par afectado)
causada por um distúrbio nas secreções de algumas glândulas, nomeadamente as glândulas exócrinas (glândulas
produtoras de muco). É um gene de etnia branca.
O cromossomo afetado é o cromossomo 7, sendo este responsável pela produção de uma proteína
transmembrana que vai regular a passagem de cloro e de sódio pelas membranas celulares.
A proteína afetada é a CFTR (regulador de condutância transmembranar de fibrose cística). E tal como a proteína,
o próprio canal de cloro vai sofrer uma mutação do qual vai resultar um transporte anormal de íons de cloro através dos
ductos das células sudoríparas e da superfície epitelial das células da mucosa.
Essa proteína tem cerca de 1480 AA, e se o AA da posição 508 (fenilalanina) estiver ausente (ΔF508  deleção
da fenilalanina na posição 508) a função de regulação das proteínas está afetado.
Vai ocorrer então uma alteração no transporte dos íons de cloro através das glândulas exócrinas apicais,
resultando dessa anormalidade, uma permeabilidade diminuída ao cloro, fazendo com que o muco da fibrose cística
fique cerca de 30 a 60 vezes mais viscoso. A água por sua vez, como vai seguir o movimento do sódio de volta ao
interior da célula, vai provocar um ressecamento do fluído extracelular que se encontra no interior do ducto da glândula
exócrina.
Indivíduos portadores apresentam suor salgado em excesso, distúrbios nas glândulas digestivas (principalmente
as do intestino) e presença de muco em excesso no pulmão. Geralmente, os portadores não resistem chegar aos 35
anos.
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OBS : Os casos a seguir são frutos de defeitos nos mecanismos de reparos gênicos.

Xeroderma Pigmentoso
É uma doença genética na qual o portador possui deficiências nos mecanismos reparadores, tendo uma
dificuldade maior em reverter as agressões que a radiação solar provoca no DNA (código genético) das células da pele.
Nas pessoas normais, um mecanismo corrige as alterações causadas pela radiação UV no DNA e, por isto, os malefícios
provocados pelo sol só vão aparecer com o dano acumulado após muitos anos.
Devido à deficiência deste mecanismo de correção, os pacientes de xeroderma pigmentoso desenvolvem
rapidamente lesões degenerativas na pele, tais como sardas, manchas e diversos cânceres da pele, em um processo
acelerado de foto-envelhecimento.

Síndrome de Cockayne
Os aspectos clínicos têm pouco em comum com o xeroderma pigmentoso e não incluem a predisposição ao
câncer, mas é outro defeito nos mecanismos de reparo de mutações. Os indivíduos afetados pela síndrome de
Cockayne apresentam atraso grave de desenvolvimento físico, retardo mental grave, microcefalia, retinopatia
pigmentada, defeitos de marcha, fotofobia (sensibilidade à luz e ao sol) e surdez. Os sinais clínicos aparecem nos
primeiros anos de vida, mas existem casos graves em que se manifestam já ao nascimento.
Existe um teste diagnóstico celular para a síndrome de Cockayne, que identifica uma falha na síntese de RNA
após a irradiação UV, que parece ser uniforme nos pacientes. Este defeito não se correlaciona com a severidade clínica
da doença.

Ataxia telangiectasia
Indivíduos com defeito nos mecanismos de reparo que apresentam distúrbios motores, rompimento de vasos
sanguíneos, esterilidade, sensibilidade à radiação solar, neurodegeneração, imunodeficiência.

Anemia de Fanconi
Problema hereditário que afeta principalmente a medula óssea, gerando uma redução na produção de todos os
tipos de células sanguíneas do organismo. Indivíduos portadores apresentam pancitopenia, manchas escuras na pele,
cardiopatia e problemas renais.

Trocotiodistrofia
Também ocasionado por defeitos nos mecanismos de reparo, em que o indivíduo apresenta cabelos duros e
quebradiços (devido à falta de enxofre nas fibras capilares), nanismo, retardo mental.

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OBS : Geralmente, um número x de repetição de códons é normal. Porém, se uma trinca de nucleotídeos é adicionada a
essa repetição (expansões de trinucleotídeos) pode gerar uma doença genética grave. Os casos a seguir são
exemplos dessas síndromes.

Síndrome do X frágil
É caracterizada pela repetição CGG em excesso (o normal é cerca de 50 repetições) na extremidade do
cromossomo x, tornando esse cromossomo defeituoso e quebradiço. É a segunda maior causa de retardo mental,
perdendo apenas para Síndrome de Down.

Síndrome de Huntington
É caracterizada pela repetição do códon CAG, que codifica o AA glutamina. Pessoas normais, possuem na
proteína huntingtina cerca de 30 glutaminas. Pessoas que tem de 40 a 100 repetições (portanto, de 40 a 100 glutaminas
nessa proteínas), apresentam espasmos e perda da visão. É uma doença neurodegenerativa.

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OBS : Agentes intercalantes são substâncias que causam adições de bases nitrogenadas a mais no
DNA. A aflatoxina é uma toxina produzida no amendoim pelo fungo Aspergillus flavus que funciona
como agente intercalante, sendo uma substância cancerígena hepática.
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OBS : As furocumarinas são moléculas planas também conhecidas como psoralenos (como o trissoralem). Essa
substância é encontrada na casca do limão, laranja e tangerina. Quando em contato longo com a radiação ultravioleta,
por ser uma substância fotodermosensibilizante, provoca queimaduras e mutações nas células da pele.
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OBS : A fotoquimioterapia é um tratamento feito a base de radiação ultravioleta longa (em uma câmara fechada) com
o uso de cápsulas de psoralenos (vectoromin) para o tratamento de doenças como vitiligo (falta de produção de
melanina pelos melanócitos) e psoríase (placas largas formadas nos cotovelos e mãos).

ERROS INATOS DO METABOLISMO

As vias metabólicas conhecidas hoje foram
primeiramente estudadas na década de 1940, por Beadle
e Tatum, utilizando experimentos com o fungo
Neurospora crassa.
Os experimentos foram feitos por meio de
intervenções nas vias metabólicas desse fungo.
Submeteram-no a uma taxa de radiação X para induzi-
los à mutação. Os esporos foram introduzidos em um
meio completo (com todos os nutrientes necessários
para um desenvolvimento adequado) e depois
transferidos para um meio mínimo (que contém apenas
uma fonte de carbono, nitrogênio e sais minerais). É a
partir desse meio mínimo que o fungo obtém os materiais
necessários para sobreviver.
Observe no esquema ao lado, que houve um
fungo que não cresceu no meio mínimo. Ele foi retirado
desse meio e jogado em uma solução com AA, o que
determinou seu crescimento. Conclui-se, então, que para
seu crescimento, ele necessitava de AA. Para determinar
qual dos 20 aminoácidos ele necessita, só introduzi-lo
em meios ricos nesses aminoácidos. O tubo em houver o
desenvolvimento do fungo, determina qual era o AA
necessário ao fungo mutante – no caso, a arginina.
É a partir desse experimento que se obtêm as diversas vias metabólicas da bioquímica. Observe o exemplo a
seguir: um fungo da linhagem selvagem cresce em um tubo com meio mínimo e observe a reação de fungos mutantes
em tubos com outros aminoácidos. Note que o fungo só cresce se ele conseguir chegar ao produto final (no caso do
exemplo, a arginina). Caso ele não consiga, ele não cresce, determinando um defeito em alguma enzima situada entre o
ultimo aminoácido que ele cresce (+) e o que ele não cresce (-).

LINHAGENS MEIO MÍNIMO M.M. + ORNITINA M.M. + CITRULINA M.M. + ARGININA

Selvagem + + + +
Mutante 1 - + + +
MUTANTE 2 - - + +
Mutante 3 - - - +

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 Todos os mutantes crescem em meio com arginina, determinando-se como o produto final dessa via
metabólica, necessário para o crescimento de todos os seres em estudo.
 O mutante que só cresce com a arginina é o mutante 3, o que representa que ele tem um defeito no gene 3, que
não produz a enzima 3, que converte, no caso, alguma substância em arginina. Por isso que ele só cresce
quando é adicionado arginina no tubo de ensaio.
 O outro mutante (2), só cresce quando é adicionada a citrulina no tubo. Isso determina duas coisas: que a
substância convertida em arginina, pela enzima 3, é a citrulina; e que o mutante 2 tem um defeito no gene 2, que
produz a enzima 2, que converte a alguma outra substância em citrulina.
 O mutante 1 só cresce quando é adicionado ornitina ao tubo, que determina duas coisas: a ornitina é convertida
em citrulina pela enzima 2; o mutante 1 tem defeito no gene 1, que produz a enzima 1, que converte substâncias
do meio mínimo em ornitina.

Com isso, tem-se a seguinte via metabólica:

Enz 1 Enz 2 Enz 3
MEIO MÍNIMO ORNITINA (Mutante 2) CITRULINA (Mutante 3) ARGININA
(Mutante 1)

Ex:
1. As linhagens A, B e C são deficientes,
respectivamente, para as enzimas:
Resposta: 1, 3, 2

2. As letas X, Y e Z, da figura 1, correspondem,

respectivamente, aos compostos:
Resposta: Ornitina, Citrulina e Arginina.

Ex²:

LINHAGENS SUBST. A SUBST. B SUBST. C SUBST. D

Mutante 1 - + + +
Mutante 2 - - + +
Mutante 3 - - + -

Enz 1 Enz 2 Enz 3

A B (Mutante 2)
D (Mutante 3)
C
(Mutante 1)
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OBS : Os mutantes que não conseguem produzir vitaminas ou aminoácidos são denominados auxotróficos (os
mutantes dos exemplos), e só crescem quando as substâncias são adicionadas artificialmente. Enquanto os capazes de
produzir são chamados de prototróficos e crescem independente da adição ou não.

ERROS NO METABOLISMO DA FENILALANINA

A partir do aminoácido fenilalanina, aminoácido essencial,
pode-se ter, no mínimo, 4 síndromes metabólicas importantes.
 Quem não possui a enzima fenilalanina hidroxilase,
desenvolve excesso de ácido fenilpirúvico ou ácido fenoláctico
no sangue, acarretando a fenilcetonúria (PKU). Isso gera
retardo mental, surdez e morte.
 Defeitos na enzima tirosina hidroxilase, gera o albinismo.
 Defeitos na enzima tirosinase, gera a tirosinose.
 Defeitos na enzima oxidase do ácido homogentísico, gera a
alcaptonúria. Essa doença caracteriza-se por urina oxidada,
apresentando cor escura.