Mutação e Reparo de DNA

BASES MOLECULARES DOS SISTEMAS ORGÂNICOS

Professores: Erika Verissimo, Orlando Neto e Sabrina Martini
 Mutação
A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética,
fornecendo a matéria-prima para a evolução

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 Mutações Gênicas
Alterações, herdáveis ou não, na sequência de
nucleotídeos do material genético.

Alterações no estrutura do DNA em um determinado gene.

Fonte: https://conhecimentocientifico.r7.com/
 Classificação das mutações

• 1. Quanto a Origem: Espontâneas - erros na replicação

Induzidas - ação de uma agente mutagênico

• 2. Quanto a Localização: Somáticas

Germinativas

• 3. Quanto a Expressão Fenotípica:

Mutações não silenciosas - geram consequências

Mutação silenciosa - sem consequências

Em que casos podem ocorrer?

 Mutações silenciosas
• Podem ocorrer principalmente porque o nosso código é
degenerado.

• Podem ocorrer também dentro de um íntron - será retirado no splicing

 Mutações gênicas: mutações de ponto

Podem ocorrer por:

1) Substituições de nucleotídeos

Mutações de sentido trocado

Mutações sem sentido

2) Deleções e inserções de nucleotídeos

Alteram a matriz de leitura do RNAm (sequência de

códons do RNAm)
Mutação em Nível Molecular
Sentido Trocado (Missense): ocorre a troca de um nucleotídeo
e dessa troca forma-se um novo códon, codificando
aminoácido diferente do original - forma uma proteína
alterada.
Mutação em Nível Molecular
Sem Sentido (Nonsense): ocorre a troca de um nucleotídeo e
dessa troca forma-se um códon de parada, interrompendo a
síntese da proteína. Forma uma proteína encurtada.
Mutação em Nível Molecular
Deleção: ocorre a perda de um nucleotídeo. Muda toda a
sequência de leitura para a formação de proteína.
Mutação em Nível Molecular
Inserção: ocorre a adição de um nucleotídeo. Muda toda a
sequência de leitura para a formação de proteína.
 EMA DIZ BOM DIA

Troca de Ganho de
Perda de
uma letra uma letra
uma letra

EMA DAZ BOM DIA EMA IZB OMD IA EMA ADI ZBO MDI A
EMA DIZ BOA DIA
EMA DIZ BOM DIZ Deleção Inserção

Consequências das mutações

 Causas de mutações
Mutações espontâneas: ocorrem sem causa conhecida.
Resultado do baixo nível de erro durante a replicação.
São menos freqüentes e mais difíceis de detectar

Mutações induzidas: resultam da exposição do

organismo a agentes físicos ou químicos que causam
mudanças no DNA.

Tais agentes são chamados mutágenos.

Ex: radiações, formaldeído, gás mostarda, aflatoxina B
 CONSEQUÊNCIAS DA MUTAÇÃO GÊNICA

MUTAÇÃO

Mutação na região Mutações que comprometem Mutação na região

codificadora o splicing reguladora

Estrutura normal da ptn

Ptn anormal Causa da doença

Menor quantidade

Perda da função proteica

Maior quantidade

Ganho de função

Propriedade nova ou expressão ectópica

Osteogênese imperfecta
Tay-Sachs

retinoblastoma

SXF

PKU
S Rett

DMD: distrofia muscular de Duchenne

A sequência abaixo corresponde a um trecho de DNA específico que sofreu uma mutação
gênica por substituição de um nucleotídeo na 5a posição.

• A - gera uma cadeia polipeptídica com um aminoácido a menos.

•
B - aumenta o número de códons do RNAm.
•
C - é silenciosa, aumentando a variabilidade genética da espécie.
•
D - altera o módulo de leitura do RNAm e o tamanho da proteína.
•
E - causa a substituição de um aminoácido na proteín
Considerando as mutações gênicas vistas em aula,
assinale V (verdadeiro) ou F (falso), corrigindo as

alternativas falsas:

( ) As mutações gênicas são responsáveis por alterações

na sequência de nucleotídeos de um gene.

( ) Em geral, substituições de bases são tão prejudiciais

quanto a deleção ou inserção de uma base.

( ) O DNA é extremamente estável e nunca pode mutar

espontaneamente, apenas pela ação de fatores
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POLIMORFISMO X MUTAÇÃO

POLIMORFISMO:
variações no DNA
•ocorrência de dois ou mais
alelos relativamente comuns
para um único locus.

•Variação do DNA na qual

cada sequência possível está
presente em pelo menos 1% da
população.

•Ocorre comumente e está

associado a um fenótipo
normal.
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 POLIMORFISMO X MUTAÇÃO

MUTAÇÃO: POLIMORFISMO:
• Alteração na sequência de • Alteração na sequência de
nucleotídeos no DNA; nucleotídeos no DNA;

•Alteração no DNA com a •Alteração no DNA com a

frequência presente em frequência presente em mais
menos de 1% da população; de 1% da população;

•Frequência: evento raro •Frequência: evento comum

•Fenótipo grave – diminui a •Fenótipo brando – aumenta a

propagação propagação
 Cor dos
olhos

Intolerância
à lactose
Mecanismos de reparo de
DNA
 Reparo de DNA

• Os seres vivos só conseguiram sobreviver e se

desenvolver por bilhões de anos graças a capacidade de
reparo eficiente dos organismos

• Os seres vivos estão expostos a muitos agentes

causadores de mutações que danificam o material
genético

• Uma vez danificado, o ideal é que o organismo seja capaz

de corrigir o erro - REPARO
Ação revisora das DNA polimerases na replicação

DNA polimerase I é
capaz de remover
bases mal pareadas,
inseridas erradamente
e DNA pol I faz
também a retirada de
primers.
 Reparo por Excisão de Bases (BER)

• Mecanismo mais importante usado para remover

bases incorretas ou danificadas que podem ter sido
alteradas por metilação, desaminação, oxidação, etc
além da perda espontânea de uma base

• Base ou segmento maior de nucleotídeo é removido e

substituído por uma base ou um segmento recém-
sintetizado
 Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER)

• Atua em danos mais volumosos, que implicariam nos

bloqueios da replicação e transcrição

• Processo Complexo que requer dúzias de proteínas

• Divide-se em: - Reparo por Excisão de nucleotídeo

acoplado à transcrição (TC-NER), acionado quando a
transcrição é travada e Reparo Genômico Global (GGR),
acionado quando a forquilha de replicação é travada.
Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER)

Substitui o BER quando

existem adições
volumosas que
distorcem a hélice do
DNA ex: dímeros de
pirimidina causados por
luz UV
1- Reconhecimento do dano

2- Montagem de um complexo
multiproteico no local

3- Corte do filamento
danificado em local
antecedente e posterior ao
sítio danificado e remoção de
nucleotídeos (30)

4- Uso do filamento não

danificado como molde para a
DNA polimerase, seguido de
ligação do filamento
 Síndromes associadas a falhas no Reparo por Excisão
de Nucleotídeos

• Xeroderma pigmentoso e Síndrome de Cockayne

• Xeroderma pigmentoso: ressecamento da pele,

desenvolvimento precoce de câncer, principalmente câncer
de pele e em alguns casos, defeitos neurológicos. Ex:
Falhas nas enzimas XP envolvidas no GGR

• Síndrome de Cockayne: distúrbio do desenvolvimento,

incluindo nanismo, surdez e retardo - envelhecimento
precoce. Ex: Falhas nas enzimas CSA e CSB envolvidas no
TC-NER
 Xeroderma pigmentoso

Síndrome de Cockayne
 Qual a importância de um
sistema eficiente de reparo?
 Vamos analisar o seguinte caso clínico:
Vivian Lavra Ferreira,, 8 anos, sexo feminino, natural e procedente de Santa Maria – DF, foi
levada pela sua mãe ao hospital, por apresentar quadro de tosse, febre e coloração
amarelada há 3 dias. Descobriu-se estar realizando quadro ictérico há 3 dias, com evolução
para febre (39oC) e tosse seca esporádica. Paciente nega dor, dispneia ou queixas
gastrintestinais.
Foi oferecido paracetamol com melhora perene do quadro febril, porém com piora da
icterícia com a evolução do quadro. Durante atendimento médico, a mãe relatou que a
paciente é portadora de anemia falciforme desde 3 meses, uma hemoglobinopatia, oriunda
de uma mutação genética que resulta na troca de ácido glutâmico por valina em uma das
cadeias de hemoglobina, alterando toda a proteína, resultando na geração de hemácias com
forma de foice.