Sulfonamidas

*Qumica: A estrutura qumica das sulfonamidas muito semelhante do PABA. A ligao de substituintes ao grupo amino do ncleo sulfanilamida produz sulfonamidas com propriedades fsicas, qumicas, farmacolgicas e antibacterianas variveis. A maioria das sulfonamidas tende a ser insolvel em gua e mais solvel em pH alcalino e podem ser preparadas, em sua maioria, como sais de sdio, que so utilizados para administrao intravenosa. *Mecanismo de ao: Em geral, as sulfonamidas s exercem efeito bacteriosttico, e os mecanismos de defesa humoral e celular do hospedeiro so indispensveis para a erradicao final da infeco. Os microorganismos sensveis necessitam de PABA extracelular para a formao do cido diidroflico, uma etapa essencial na produo de purinas e na sntese de cidos nuclicos. As sulfonamidas so anlogos estruturais do PABA, que inibem competitivamente a diidropteroato sintetase. Inibem o crescimento ao bloquear reversivelmente a sntese de cido flico. *Espectro antimicrobiano: Microorganismos sensveis in vitro s sulfonamidas: -Streptococcus pyogenes -Streptococcus pneumoniae -Haemophilus influenzae -Haemophilus ducreyi -Nocardia -Actinomices -Calymmatobacterium granulomatis -Chlamydia trachomatis Os MIC variam de 0,1g/dl para C. trachomatis a 4-64g/dl para E. coli. As concentraes plasmticas mximas dos frmacos que podem ser atingidas in vivo so de cerca de 100-200g/dl. *Resistncia bacteriana: As clulas de algumas bactrias carecem de enzimas necessrias para a sntese de folato e, portanto, dependem de fontes exgenas de folato. Por essa razo, no so sensveis s sulfonamidas. Pode ocorrer resistncia em conseqncia de mutaes que causam produo excessiva de PABA, produo de uma enzima de sntese de cido flico que tem baixa afinidade pelas sulfas, ou perda de permeabilidade a essas drogas. A diidropteroato sintetase com baixa afinidade pelas sulfonamidas frequentemente codificada por um plasmdio transmissvel, que pode sofrer rpida e ampla disseminao. As clulas resistentes s sulfonamidas podem ser encontradas em populaes bacterianas sensveis e podem surgir sob presso seletiva. *Sinergismo das sulfonamidas: O trimetoprim um dos agentes mais ativos que exerce efeito sinrgico quando utilizado com uma sulfonamida. Trata-se de um poderoso inibidor competitivo seletivo da diidrofolato redutase microbiana, a enzima que reduz o diidrofolato em tetraidrofolato. Essa forma reduzida do cido flico necessria para as reaes de transferncia de um carbono. Portanto, a administrao simultnea de uma sulfonamida e do trimetoprim induz bloqueios sequenciais na via de sntese do tetraidrofolato do microrganismo a partir de molculas precursoras. *Farmacocintica: -Absoro: exceo das sulfonamidas especialmente desenvolvidas para atuar localmente no intestino, essa

classe de frmacos sofre rpida absoro pelo trato gastrointestinal. Cerca de 70 a 100% de uma dose oral so absorvidos e pode-se detectar a presena de sulfonamidas na urina cerca de 30 minutos aps a administrao. Os nveis plasmticos mximos so alcanados em 2 a 6 horas, dependendo do frmaco. O intestino delgado o principal local de absoro, porm tambm ocorre no estmago. -Distribuio: Todas as sulfonamidas ligam-se em graus variveis s protenas plasmticas, sobretudo albumina. As sulfonamidas distribuem-se por todos os tecidos do corpo. Elas penetram facilmente nos lquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e outros lquidos corporais semelhantes, onde podem atingir concentraes semelhantes a 50-80% da concentrao sangunea determinada simultaneamente. Como o contedo de protena desses lquidos habitualmente baixo, o frmaco encontra-se na forma ativa, no-ligada. As sulfonamidas atravessam rapidamente a placenta e alcanam a circulao fetal. As concentraes obtidas nos tecidos fetais so suficientes para atividade bacteriosttica e txica. -Metabolizao e eliminao: As sulfonamidas sofrem alteraes metablicas principalmente no fgado. O principal derivado metablico a sulfonamida N4-acetilada. A acetilao, que ocorre em diferentes graus a depender do frmaco, no vantajosa, visto que os derivados metablicos carecem de atividade antibacteriana, porm permanecem com o potencial txico da substncia original. As sulfonamidas so eliminadas do organismo em parte como frmaco inalterado e em parte como produtos metablicos. A maior frao excretada na urina, de modo que a meia-vida das sulfonamidas no organismo depende da funo renal. So eliminadas pequenas quantidades nas fezes, na bile, no leite, bem como em outras secrees. *Propriedade farmacolgicas das sulfonamidas individuais: Com base na rapidez com que so absorvidas e excretadas, as sulfonamidas so classificadas em quatro grupos: agentes absorvidos e excretados rapidamente, como o o sulfissoxazol e sulfadiazina agentes de rpida absoro e lenta excreo como a sulfadoxina; de pequena absoro oral a sulfassalazina; e os de uso tpico, as sulfacetamidas e sulfadiazina de prata. -Agentes de rpida absoro e excreo 1)Sulfissoxazol Possui excelente atividade antibacteriana. Liga-se extensamente as protenas plasmticas . Aps a administrao oral de doses de 2-4 g, podem ser observados picos de concentrao plasmtica de 110 a 250 microgramas/ mL dentro de 2 a 4 horas. Aps a administrao de dose nica, cerca de 95 % excretado pelos rins em 24 horas. As concentraes urinrias ultrapassam acentuadamente as do sangue e podem ser bactericidas, sendo ento usado como agente antibacteriano para infeces do trato urinrio. A concentrao do lquor atinge em mdia, cerca de 33% do sangue. De 28 a 35 % do Sulfissoxazol do sangue e 30 % da urina so encontrados na forma acetilada. O Sulfissoxazol Diolamina est disponvel para uso ocular tpico. O acetil Sulfissoxazol no tem sabor e, portanto, preferido para uso oral em crianas . Ele tambm apresentado numa combinao de dose fixa com a Fenazopiridina como anti-sptico das vias urinrias e analgsico. Menos de 1 % dos pacientes que recebem Sulfissoxazol desenvolveram reaes txicas graves. Os efeitos adversos produzidos por este frmaco so similares aos encontrados com o uso das outras sulfonamidas. Devido relativa alta solubilidade na urina, quando comparado a sulfadiazina, raramente pode produzir hematria ou cristalria. Alm disso, como as outras sulfonamidas, deve ser usado com cautela em pacientes nefropatas e por isso recomenda-se ingesta adequada de lquidos. O sulfissoxazol pode produzir reaes de hipersensibilidade , como todas as outras sulfonamidas

que podem ser potencialmente fatais. 2)Sulfametoxazol Muito similar ao Sulfissoxazol , entretanto a absoro intestinal e a excreo so mais lentas. administrado por via oral e empregado para infeces sistmicas e do trato urinrio. Deve-se ter precauo para evitar a ocorrncia de cristalria devido alta parcela que acetilada, pois esta forma insolvel na urina. Seu uso clnico o mesmo do Sulfissoxazol , sendo amplamente utilizado em associao com o Trimetoprim (Bactrim). 3)Sulfadiazina Quando administrada por via oral rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal e alcana pico de concentrao plasmtica de 3 6 horas aps dose nica. Com a administrao oral de 3 g o pico de concentrao plasmtica de 50 microgramas/ Ml. Aproximadamente 55% do frmaco circula ligado s protenas plasmticas. So obtidas concentraes teraputicas no lquor aps 4 horas de dose nica oral de 60 mg/kg. A Sulfadiazina facilmente excretada num primeiro momento pelos rins na forma acetilada e na forma inalterada que est livre no plasma, num segundo momento a excreo feita de forma mais lenta durante um perodo que pode variar de 2 a 3 dias. Aps a administrao oral pode ser detectada na urina em 30 minutos. Cerca de 15 % a 40% da Sulfadiazina excretada est sob a forma acetilada. A administrao de substncias bsicas acelera o clearence renal das duas formas a inalterada e a acetilada. Adultos e crianas em tratamento com Sulfadiazina deve-se tomar precaues para garantir um volume urinrio adequado diminuindo o risco de cristalria, casos seja necessrio pode-se administrar bicarbonato de odio. -Agentes de rpida absoro e lenta excreo: 1)Sulfadoxina A N1-(5,6-dimetoxi-4-pirimidina) Sulfanilamida possui uma meia vida longa, 7 a 9 dias. usado em combinao com a pirimetamida (500 mg de Sulfadoxina + 25 mg de Pirimetamina = Fansidar) para a profilaxia e tratamento da malria. -Agentes de pequena absoro oral: 1)Sulfassalazina A absoro no trato gastrointestinal muito lenta sendo utilizada na terapia de colites ulcerativas, enterites e colites granulomatosas. So preferidas em casos moderados a graves. A Sulfassalazina metabolizada pela micro intestinal em Sulfapiridina, esta pode ser eventualmente absorvida e excretada na urina, e em 5- aminosalicilato , encontrado em altas concentraes nas fezes. Este que o agente efetivo nas desordens inflamatrias enquanto a Sulfapiridina o responsvel pela maioria dos efeitos txicos. Possveis efeitos adversos: pode causar infertilidade reversvel em homens; nuseas, febre, artralgias, rash cutneo; e anemia, hemlise, agranulocitose. -Agentes de uso tpico: 1)Sulfadiazina de Prata(Silvadene) Este composto usado topicamente para reduzir a colonizao microbiana e a incidncia de infeces decorrentes de queimaduras, principalmente formas purulentas. No deve ser usada para tratar infeces profundas. Bactrias podem desenvolver resistncia esta preparao. A prata liberada do composto lentamente em concentraes txicas aos microorganismos.

Pequenas parte pode ser absorviada e a concentrao plasmtica da Sulfadiazina pode ser alta se for aplicada em grandes superfcies. As reaes adversas mais comuns so queimaduras, erupo cutnea e prurido. 2)Sulfacetamida usada em soluo aquosa e o composto mais solvel e difuso dos derivados sulfamdicos para uso tpico, no apresentando riscos de se cristalizar nos ferimentos. Solues de sal de sdio so muito utilizadas no tratamento de infeces oftalmolgicas. O frmaco penetra nos lquidos e tecidos oculares em elevadas concentraes. As reaes de sensibilidade so raras, porm no deve ser utilizada em pacientes com hipersensibilidade reconhecida as Sulfas. 3)Mafenide Essa sulfonamida (alfa-amino-p-sulfonamida) comercializada como Acetato de Mafenide. efetiva na preveno de infeces em queimaduras por bactrias gram-negativas e gram-positivas. No deve ser usada em infeces profundas. Pode gerar uma superinfeco por Candida. A aplicao feita na forma de creme 1 a 2 vezes por dia, com certos cuidados como limpeza da ferida antes da aplicao. O Mafedine rapidamente absorvido e convertido em para- carboxibenzilsulfonamida. O pico de concentrao plasmtica obtido aps 2 a 4 horas da aplicao. Eles inibem a anidrase carbnica tornando a urina alcalina. Isto pode desencadear uma acidose metablica com taquipnia compensatria e hiperventilao, o que limita o seu uso. Os efeitos adversos mais comuns so dores no local da aplica o, reaes alrgicas e perda de lquido por evaporao da superfcie queimada j que no se usam curativos oclusivos. *Sulfonas: Sulfonas so substncias sintticas que esto altamente relacionadas as Sulfanamidas. So principalmente usadas no tratamento da hansenase, por ser uma substncia ativa contra M. Leprae. Seu mecanismo de ao semelhante ao das Sulfonamidas, atua na inibio sntese do cido flico em microorganismos susceptveis. Pode tambm ser utilizado contra malria e na toxoplasmose. Em alguns casos pode ser usada na preveno de pneumonia por Pneumocystis jiroveci e dermatite herpetiforme. *EFEITOS ADVERSOS: Seus efeitos adversos so variados, com incidncia global de 5 % e certas formas txicas podem estar relacionadas a diferenas individuais de metabolismo das Sulfonamidas. -Efeitos no trato urinrio: Observou-se cristalria em pacientes com Aids desidratados que faziam tratamento para encefalite por Toxoplasma com Sulfadiazina. Por isso deve-se fazer uma ingesta hdrica adequada, para manter um volume urinrio de no mnimo 1.200 mL. Pode-se fazer tambm a alcalinizao da urina quando seus valores estiverem acentuadamente reduzidos. -Sistema Hematopoitico: Pode causar quadros de Anemia Hemoltica Aguda, nem sempre aparentes. Por fenmeno de sensibilizao ou por deficincia na atividade da enzima glicose 6-fosfato-desidrogenase dos eritrcitos. Agranulocitose com reverso do quadro aps semanas ou meses, aps interrupo do uso. Anemia aplsica: raro, provavelmente decorrente de mielotoxicidade direta, podendo ser fatal.

-Reaes de hipersensibilidade: Exantemas morbiliformes, urticariformes, escarlatiniformes, erisipelides, penfigides, purpricos e petequiais. Frequentemente presena simultanea de febre, prurido e mal-estar. -Reaes diversas: Anorexia, nuseas e vmitos. Kernicterus em recm-nascidos.