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Hipercolesterolemia familiar Resumo A hipercolesterolemia familiar uma doena gentica associada a deficincia do metabolismo lipdico, nomeadamente o transporte e metabolismo

o do colesterol. uma doena com transmisso autossmica dominante, o que significa que para um indivduo portador de uma mutao mas que ainda no apresenta sintomas, a probabilidade dos seus descendentes herdarem a mesma mutao de 50%. A sua prevalncia situa-se em 1 em cada 500 indivduos. Como resultado, os indivduos com esta doena apresentam nveis anormalmente altos de colesterol no sangue. Estes indivduos tm um risco elevado de aterosclerose, doena coronria e morte prematura. A hipercolesterolemia familiar pode ser causada por mutaes em pelo menos trs genes diferentes: LDLR, APOB, e PCSK9. As mutaes no gene LDLR so responsveis por cerca de 85% dos casos e as mutaes nos genes APOB e PCSK9 explicam em conjunto cerca de 5% dos casos. Em cerca de 10% dos casos ainda no foi identificado o gen e responsvel. Genes estudados LDLR receptor das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) APOB apopoliproteina B PSCK9 Importncia do exame gentico O diagnstico precoce fundamental para a preveno primria desta doena, uma vez que pode prevenir o processo aterosclertico na criana e existe terapia disponvel sob a forma de alterao de estilo de vida, pela utilizao de frmacos que fazem diminuir o nvel de colesterol (estatinas). A aplicao de critrios clnicos (nveis lipdicos, histria familiar e presena de xantomas) sem recurso a diagnstico gentico leva a um diagnstico errado em cerca de 25% dos casos, pelo que o diagnstico gentico constitui uma ferramenta fundamental. O rastreio gentico est recomendado por vrias organizaes internacionais como por exemplo a Sociedade Europeia de Aterosclerose. Importncia do exame gentico O diagnstico precoce fundamental para a preveno primria desta doena, uma vez que pode prevenir o processo aterosclertico que comea cedo na criana e exis terapia te disponvel que sobre a forma de alterao de estilo de vida quer pela utilizao de frmacos que fazem diminuir o nvel de colesterol (estatinas). extremamente importante que a terapia seja iniciada o mais cedo possvel. A aplicao de critrios clnicos (nveis lipdicos, histria familiar e presena de xantomas) sem recurso a diagnstico gentico leva a um diagnstico errado em cerca de 25% dos casos, pelo que o diagnstico gentico constitui uma ferramenta fundamental.

O rastreio gentico est recomendado por vrias organizaes internacionais como por exemplo a Sociedade Europeia de Aterosclerose. Indicaes para teste Aps indicao mdica
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Indivduos com suspeita clnica de hipercolesterolemia familiar. Familiares em 1 grau de doentes com diagnstico clnico ou gentico de hipercolesterolemia familiar;

Metodologia A anlise feita a partir de sangue perifrico (5 ml), colhido para tubo plstico com EDTA, que deve chegar ao laboratrio num prazo de 72 horas. A amostra pode igualmente ser ob tida atravs de raspagem de clulas epiteliais bucais, colhida para tubo plstico em kit fornecido, que deve chegar ao laboratrio num prazo mximo de 1 semana. Limitaes Os mtodos laboratoriais usados tm as mesmas limitaes que a vasta maioria de testes genticos comummente efectuados, no permitindo detectar mutaes dos genes em regies intrnicas no flanqueadoras e alteraes complexas tais como deleces extensas, duplicaes e inverses. Algumas das alteraes detectadas nestes genes podero ser de significado funcional e clnico indeterminado. Hipercolesterolemia Familiar A hipercolesterolemia familiar uma doena gentica causada pela deficincia ou m funo do receptor LDL. Ela leva a um acmulo excessivo de LDL no plasma, produzindo nveis muito altos de colesterol plasmtico. Esta uma doena autossmica recessiva que causa aterosclerose grave. Os homozigotos no tm nenhum receptor LDL funcionando e freqentemente morrem de doenas coronrias cardacas na infncia. Os heterozigotos tm metade do nmero usual de receptores funcionais e desenvolvem comumente doenas cardacas antes de atingirem a meia-idade. Resumo: A hipercolesterolemia familiar uma doena gentica, caracterizada por elevaes dos nveis de colesterol plasmtico, resultante da frao que no removida adequadamente da circulao. So descritas mais de 600 mutaes envolvidas nos mecanismos de sntese e expresso dos receptores da lipoprotena de baixa densidade (LDL), o que se traduz em reduo ou em no funcionamento desses mecanismos. A forma de transmisso da mutao autossmica dominante, o que resulta em dois fentipos distintos: a forma homozigtica, rara, com prevalncia de 1 em 1 milho de indivduos e valores de LDL-Colesterol acima de 600 mg/dl, alm da presena de aterosclerose precoce, com acometimento cardiovascular j na primeira infncia e adolescncia; e a forma heterozigtica, mais frequente, que acomete 1 em 500 indivduos, em que os nveis de LDL-colesterol plasmtico se situam, geralmente entre 200 mg/dl e 400 mg/dl, e na ausncia de tratamento adequado a doena coronariana vai se estabelecer em homens antes dos 50 anos e em mulheres antes dos 60 anos. o diagnstico estabelecido por meio de critrios clnicos e pode ser confirmado pela determinao da mutao. O tratamento, bem como as metas lipdicas a serem alcanadas, baseiam-se na estratificao de risco desses pacientes, o qual avalia, entre outros fatores, a presena de

aterosclerose subclnica por meio da avaliao do complexo ntima mdia da cartida e do clcio coronrio. O diagnstico de hipercolesterolemia familiar permite a identificao dessa doena em outros componentes assintmticos em uma mesma famlia, podendo-se estabelecer o tratamento adequado da hipercolesterolemia, o que ir prevenir eventos cardiovasculares futuros

Hipercolesterolemia Como a Alimentao Pode Ajudar? Sade & Qualidade de Vida - Patologia & Nutrio Apesar dos avanos em preveno e tratamento, as doenas cardiovasculares so responsveis por cerca de 20% das mortes em todo o mundo (NATIONAL CENTER FOR HEALTH DISEASE, 1996). As doenas cardiovasculares pertencem a uma categoria que inclui doena cardaca, acidente vascular cerebral (AVC), hipertenso, insuficincia cardaca congestiva, febre reumtica e doena reumtica. A doena cardaca, especificamente, refere-se a diminuio arterosclertica das artrias coronrias, e os sintomas resultantes incluem angina e ataque cardaco (KRAUSE, 2005; NACIF; ABREU; TORRES, 2005). Nveis elevados de colesterol LDL (colesterol ruim ) e de triglicrides so fatores de risco para doena cardaca. No entanto, o aumento do colesterol HDL (colesterol bom) protege contra a doena cardaca. A preveno das doenas cardiovasculares envolve o conhecimento dos seus fatores de risco, cujo o controle diminui a incidncia da doena (PRAA; THOMAZ; CARAMELLI, 2004). Sendo assim, para o tratamento desta patologia que envolve a hipercolesterolemia importante que se reduza na dieta a quantidade de alimentos com alto teor de gorduras saturadas (de origem animal), ricas em colesterol. A hipercolesterolemia caracteriza pelo aumento do colesterol total circulante no sangue e pode ser associada obesidade, alta ingesto de alimentos ricos em colesterol, baixa ingesto de fibras devido a alimentao inadequada ou ainda ser um problema de ordem gentica, manifestado por maior produo endgena de colesterol. No adulto sadio, atualmente, so considerados elevados os seguintes valores (CHACRA; DIAMENT; FORTI, 2005):

Hipercolesterolemia Familiar um doena gentica, caracterizada por alteraes no metabolismo dos lipdios, as quais determinam elevaes dos nveis plasmticos de colesterol, s custas do aumento da LDL. So descritas mais de 600 mutaes envolvidas nos mecanismos de sntese e expresso dos receptores da LDL, o que se traduz em reduo ou no funcionamento desses mecanismos (CHACRA; SANTOS; MARTINEZ, 2004; KRAUSE, 2005). O diagnstico deste tipo de hipercolesterolemia estabelecido por meio de critrios clnicos e pode ser confirmado pela determinao da mutao. Este diagnstico permite a identificao dessa doena em outros componentes assintomticos em uma mesma famlia, podendo-se estabelecer o tratamento adequado da hipercolesterolemia, o que ir prevenir eventos cardiovasculares futuros (CHACRA; SANTOS; MARTINEZ, 2004; KRAUSE, 2005). Cuidados com a Alimentao As dietas com ingesto excessiva de colesterol e pobre em frutas, legumes e verduras, so normalmente associadas a ocorrncia de hipercolesterolemia. Outro fator considervel nos dias de hoje o sedentarismo, que com o avano da tecnologia tem se tornado cada vez mais freqente na infncia. Adultos e crianas passam longas horas no computador ou televiso, deixando de praticar atividades fsicas e aumentando a probabilidade de serem obesas e apresentarem dislipidemias. Ainda, entre os fatores que modificam a concentrao plasmtica de colesterol, em homens e animais, figura a freqncia de refeies dirias (ARNOLD et al, 1993; JENKINS et al, 1995). Estudos epidemiolgicos demonstraram que, o fracionamento das refeies dirias, em pores comidas com maior freqncia, est associado a nveis mais baixos de colesterol srico e consequente diminuio da hipercolesteroleima (OLIVEIRA; SHIERI, 2004). Importncia da fibra na dieta Dietas ricas em fibras tm sido claramente associadas diminuio do risco de mortalidade por doenas cardiovasculares, independente do consumo energtico, de gordura ou outros fatores que afetam a dieta. A ingesto de fibras ajuda a diminuir os nveis de colesterol sangneo, uma vez que este nutriente diminui a absoro da gordura no intestino. O mecanismo dessa ao que as fibras ligam-se aos cidos biliares, levando assim a um aumento na degradao do colesterol e da excreo pela via dos cidos biliares (CARDOSO et al, 2006). Alimentos ricos em fibras:
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Frutas cruas e com casca Vegetais Feijo, ervilhas e outras leguminosas Cereais integrais

Antioxidante Isoflavonas - Saponinas Soja:Inmeros estudos vm demonstrando os efeitos protetores da soja sobre a doena cardiovascular e sua conseqente hipercolesterolemia isso devido as ,

alteraes lipdicas (diminuio de LDL e lipoprotena apo B e aumento de HDL), efeitos vasculares, sobre resistncia insulnica e progresso de placa de arterosclerose. Um possvel mecanismo da soja como agente hipocolesterolemiante baseado na ligao das isoflavonas a receptores estrgenos dentro das clulas de maneira semelhante ao estradiol, o que influenciaria no metabolismo do colesterol e das lipoprotenas (O KEEFE, 1996). Sirtori et al (1979) e Descovich et al (1980), j demonstravam que a substituio da protena animal da dieta por protena de soja era capaz de reduzir o colesterol LDL de 20 a 30% em hipercolesterolemia severa. J em uma meta-anlise de 38 estudos, publicada em 1995 por Anderson et al, demonstrou que a ingesto de 47g de protena de soja/dia (contendo 100mg de isoflavonas) promoveu redues significativas no colesterol total (9,3%), colesterol LDL (12,9%) e triglicerdeos (10,5%), com um pequeno e insignificante aumento (2,4%) do HDL. A literatura cientfica oferece muitas informaes a respeito do papel da fibra diettica na captura dos cidos biliares e esterides neutros no trato digestrio, mecanismo pelo qual produz uma diminuio do colesterol plasmtico (SIDHU; OKENFUL, 1986). O mecanismo desta ao provavelmente mediado pelas saponinas presentes nos alimentos (CHEEKE, 1983). A atividade das saponinas presente na soja sobre a hipercolesterolemia bastante documentada (OANKEFULL, 2001). Parece haver dois mecanismos pelo qual as saponinas podem afetar o metabolismo do colesterol: 1 - Algumas saponinas com caractersticas estruturais particularmente definidas do forma a complexos insolveis com colesterol. Quando este processo ocorre, h a inibio da absoro intestinal do cole sterol endgeno e exgeno; 2 - As saponinas podem interferir com a circulao entero-heptica de cidos biliares formando micelas. Estas podem ter pesos moleculares muito maiores, e a reabsoro de cidos biliares no leo terminal obstruda de forma eficaz. Sendo assim, o consumo de alimentos a base de soja pode ser mais um importante aliado ao combate da hipercolesterolemia. Betaglucana Aveia Em se tratando da aveia, a ao das b- glucanas, tem sido largamente estudada como agente hipocolesterolemiante. Estudos com farelo de aveia demonstram forte ao na reduo dos nveis sricos de colesterol, provavelmente pelo seu contedo de goma onde se observou diminuio do colesterol total e LDL. Este efeito pode ser atribudo a absoro de cidos biliares, aps sua desconjugao pelas bactrias intestinais, sendo excretado pelas fezes, diminuindo o pool de cidos biliares no ciclo entero-heptico; ou pelos cidos graxos de cadeia curta, produzidos pela degradao bacteriana das fibras no clon, os quais, tamb inibiriam m a sntese de colesterol heptico e incrementariam a depurao de LDL (WOLK et al, 1999). O papel da incluso de aveia na diminuio dos nveis de colesterol total e LDL tem sido documentado em diversos trabalhos cientficos desde a dcada de 60. Apesar dessas mudanas serem pequenas quando comparadas terapia medicamentosa, a reduo de 1% do colesterol pode reduzir o risco de doena cardiovascular em 2 4% (THE EXPERT PANEL, 2001). Em 1997, o Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (FDA), aps uma rigorosa avaliao de estudos clnicos e epidemiolgicos, reconheceu a eficincia da ingesto de 3

gramas dirias de b- glucana na reduo dos riscos de doenas coronarianas. Com isso, o rgo autorizou o uso de mensagens sobre tais benefcios em embalagens de aveia.

Hipercolesterolemia A hipercolesterolemia, conhecida popularmente como colesterol alto, est relacionada com o aumento dos nveis de LDL no sangue. Pode ser causada devido aos hbitos da populao atual como: dieta rica em gorduras, tabagismo, falta de exerccio fsico. Ou pode ser uma herana gentica, chamada agora de hipecolesterolemia familiar, que modifica os genes dos receptores de LDL, que ir ento ser acumulado no sangue. H ao todo 600 tipos de mutaes que podem ocorrer nos genes dos receptores de LDL, essas mutaes so divididas em 5 classes:
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Classe 1 ou alelos nulos, no h a presena dos receptores ou quando h em pouco quantidade; Classe 2 ou alelos defeituosos, falha no transporte do receptor do retculo endoplasmtico rugoso, onde produzido, at o complexo de Golgi, onde ocorre o aumento do peso do molecular; Classe 3, h falhas na ligao do receptor com o LDL, conhecida tambm como defeitos de unio; Classe 4, problema na internalizaro do receptor com o LDL; Classe 5, problema na dissociao do receptor que no consegue voltar para a superfcie.

Abaixo um exemplo de rvore genealgica com os genes para a hipercolesterolemia familiar: Neste exemplo um dos filhos do primeiro casal apresentava colesterol alto (>200) mesmo no tendo o cromossomo com o gene mutante, por isso essa pessoa no tem hipercolesterolemia familiar.Na hipercolesterolemia pode haver a formao de xantomas que so caracterizados pela deposio de gordura na pele ou em outras localizaes, como os tendes. O tratamento da hipercolesterolemia feito por frmacos, interveno cirrgica, mudana de hbito de vida, entre outros. O controle dos nveis de colesterol muito importante para se evitar problemas mais srios como a aterosclerose, j abordada em outro post.

Receptor de LDL O receptor de LDL reconhece a apo-B-100 e apo-E. Atravs da ligao da apo-B-100, o receptor de LDL media a depurao da LDL no plasma. Ele tambm media a depurao da IDL, mas neste caso o fator de reconhecimento a apo-E. Apesar de as VLDLs conterem apo-B-100 e apo-E, estas lipoprotenas esto protegidas da ligao ao receptor da LDL, possivelmente porque elas contm apo-C-III; O receptor de LDL est presente no fgado bem como em numerosos outros tecidos, incluindo fibroblastos e moncitos. Ele uma glicoprotena de 160.000 Da que est na regio no denteada da membrana plasmtica conhecida como cavidade revestida. Sob a superfcie desta cavidade, h um revestimento da protena chamada clatrina, que facilita a formao de vesculas endocticas. A expresso do receptor regulada pela necessidade de colesterol pela clula. Esta regulagem controlada pela extenso da reciclagem dos receptores existentes na superfcie da clula aps a endocitose, ou pela quantidade de novos receptores que so sintetizados. Nem toda LDL circulante absorvida atravs de ligao com o receptor de LDL. Algumas LDLs entram no tecido por pinocitose sem ligar-se ao receptor. A proporo exata depende da concentrao da LDL circulante.

http://www.virtual.epm.br/material/tis/curr-bio/trab99/hipercol/receptor.htm Pesquisas para SLIDES: http://www.slideboom.com/presentations/236629/Hipercolesterolemia-slides