REVISÃO
Padronização da ordem de infusão de
Publicação Oficial do Instituto Israelita
de Ensino e Pesquisa Albert Einstein
ISSN: 1679-4508 | e-ISSN: 2317-6385
Como citar este artigo:
Silva AA, Carlotto J, Rotta I. Padronização
da ordem de infusão de medicamentos
antineoplásicos utilizados no tratamento
dos cânceres de mama e colorretal.
einstein (São Paulo). 2018;16(2):eRW4074.
Autor correspondente:
Inajara Rotta
Rua General Carneiro, 181 − Alto da Glória
CEP: 80060-900 − Curitiba, PR, Brasil
Tel.: (41) 3360-7939
E-mail: inarotta@gmail.com
Data de submissão:
30/3/2017
Data de aceite:
6/11/2017
Conflitos de interesse:
não há.
Copyright 2018
Esta obra está licenciada sob
uma Licença Creative Commons
Atribuição 4.0 Internacional.
medicamentos antineoplásicos utilizados
no tratamento dos cânceres de
mama e colorretal
Standardization of the infusion sequence of antineoplastic drugs
used in the treatment of breast and colorectal cancers
Amanda Alves da Silva1, Juliane Carlotto1, Inajara Rotta1
1
Setor de Farmácia Hospitalar, Complexo Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brasil.
DOI: 10.1590/S1679-45082018RW4074
❚❚RESUMO
A definição de sequências de administração de antineoplásicos pode proporcionar o planejamento
dos esquemas terapêuticos de forma mais racional e, assim, otimizar o efeito da quimioterapia
nos pacientes, aumentando a eficácia e reduzindo o aparecimento de efeitos tóxicos. Desta
forma, o objetivo deste estudo foi avaliar a ordem de infusão dos antineoplásicos constituintes
dos principais protocolos terapêuticos para o tratamento dos cânceres de mama e colorretal
utilizados em um hospital terciário, identificando possíveis interações dependentes da sequência
de infusão. Para definição dos protocolos adotados na Instituição, foram utilizadas as prescrições
no período de janeiro a março de 2016, sendo então realizada uma revisão de literatura, para
buscar estudos que avaliaram a sequência de administração dos esquemas selecionados. Para
tanto, as seguintes bases de dados foram utilizadas: SciELO, LILACS e MEDLINE, além das
plataformas Micromedex Solutions® e UpToDate®. Foram identificados 19 protocolos para terapia
antineoplásica, sendo 11 para câncer colorretal e 8 para câncer de mama. Os artigos selecionados
forneceram evidências para ordem de administração de 19 protocolos, e em 3 protocolos, não foi
evidenciada a relevância da sequência infusional. As interações dependentes de sequência foram
principalmente relacionadas à toxicidade, farmacocinética e eficácia da combinação de fármacos.
A definição da sequência infusional possui grande impacto na otimização da terapia, aumentando
a eficácia e a segurança dos protocolos, contendo terapias combinadas de antineoplásicos.
Descritores: Administração intravenosa; Antineoplásicos/administração & dosagem; Neoplasias
da mama; Neoplasias colorretais
❚❚ABSTRACT
The definition of antineoplastic administration sequences can help planning of therapeutic
regimens in a more rational way, and thus optimize chemotherapy effects on patients, increasing
efficacy and reducing toxic effects. In this way, this study aimed to evaluate the infusion order
of antineoplastic agents of the main therapeutic protocols used in the treatment of colorectal and
breast cancer which are used in a tertiary hospital, identifying possible interactions dependent on
the infusion sequence. For the definition of protocols adopted in the hospital, medical prescriptions
were used in the period of January to March 2016 and a literature review was conducted to
search for studies assessing the sequence of administering the selected regimens. The databases
used were SciELO, LILACS and MEDLINE, in addition to Micromedex Solutions® and UpToDate®.
A total of 19 protocols were identified for antineoplastic therapy, 11 for colorectal cancer and 8
for breast cancer. The selected articles provided evidence for administration order of 19 protocols,
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Silva AA, Carlotto J, Rotta I
and three protocols did no report relevance of infusion sequence.
Sequence-dependent interactions were mainly related to toxicity,
pharmacokinetics and efficacy of the drug combination. The definition
of the infusion sequence has a great impact on the optimization of
therapy, increasing efficacy and safety of the protocols containing
combined antineoplastic therapies.
Keywords: Administration, intravenous; Antineoplastic agents/
administration & dosage; Breast neoplasms; Colorectal neoplasms
❚❚INTRODUÇÃO
O câncer constitui questão mundial de saúde pública.
Em 2012, foram 14,1 milhões de casos de câncer em
todo o mundo, estimando-se aumento para 24 milhões
em 2025.(1) De acordo com o Instituto Nacional de
Câncer “José Alencar Gomes da Silva” (INCA), a es-
timativa para o biênio 2016/2017, no Brasil, foi de 600
mil novos casos de câncer, sendo o câncer de mama
(28,1%) e o colorretal (8,6%) os mais prevalentes entre
as mulheres, e o câncer de próstata (28,6%), traqueia,
brônquio e pulmão (8,1%), e colorretal (7,8%) os mais
prevalentes entre os homens − excetuando-se o câncer
de pele não melanoma, o qual representa o tipo de car-
cinoma mais incidente, em ambos os sexos.(2) O câncer
colorretal figura entre os cinco mais frequentes e sua
incidência não é homogênea em todo o país, com maior
prevalência nas Regiões Sul e Sudeste.(3)
A combinação de vários fármacos com diferentes
mecanismos de ação é uma estratégia efetiva no tra-
tamento do câncer, e oferece vários benefícios. Em
primeiro lugar, a associação de dois ou mais fármacos
com diferentes mecanismos de ação pode retardar as
mutações celulares, bem como o processo de adaptação
ao câncer. Em segundo lugar, há o efeito sinérgico dos
fármacos, ou seja, ação combinada dos medicamentos,
que produzem um efeito biológico potencializado.(4) Os
mecanismos farmacológicos envolvidos no processo de
aparecimento das interações entre soluções para uso
endovenoso são basicamente as interações farmacoci-
néticas (envolvendo fatores que acelerem ou retardem
a absorção, distribuição, metabolização e eliminação
dos fármacos utilizados) e as interações farmacodinâ-
micas (fatores que levem a disfunções na ligação ao
receptor farmacológico).(5) Vários agentes antineoplá-
sicos (por exemplo: doxorrubicina, docetaxel, paclita-
xel etc.) são metabolizados pela via do citocromo P450
(CYP), e outros quimioterápicos (por exemplo, taxanos
e agentes de platina) têm elevados níveis de ligação
proteica. Além disto, muitos agentes quimioterápicos
têm mecanismos de ação específicos sobre o ciclo celu-
lar, podendo aumentar a citotoxicidade ou antagonizar
o mecanismo do segundo agente.(6)
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2
O reconhecimento destas interações farmacociné-
ticas entre os medicamentos é importante na otimiza-
ção da dose de agentes citotóxicos em quimioterapias
combinadas. Muitos fármacos eficazes contra o câncer
exercem sua ação sobre as células que se encontram no
ciclo celular e são denominados “fármacos ciclo-celular
específicos” (CCE). Um segundo grupo de agentes,
denominados “fármacos ciclo-celular não específicos”
(CCNE), tem a capacidade de exterminar as células tu-
morais, independentemente de estarem atravessando
o ciclo, ou de estarem em repouso.(7) Quando se trata
de ordem de infusão, se os antineoplásicos específicos
forem administrados antes dos ciclos inespecíficos, es-
pera-se, teoricamente, maximização dos efeitos nas cé-
lulas com alta taxa de divisão celular, como as neoplási-
cas, pois, uma vez que o ciclo celular está interrompido
no momento da divisão, os agentes inespecíficos podem
atuar com maior facilidade no DNA.(8) Além disto, ar-
gumenta-se que administrar o antineoplásico vesicante
primeiro é preferível, visto que a integridade vascular
diminui ao longo do tempo, sendo mais vantajoso in-
fundir o vesicante primeiro quando a veia é mais estável
e está menos irritada.(9)
Pelo fato de os cânceres de mama e colorretal se-
rem os mais prevalentes entre as mulheres, bem como
o câncer colorretal figurar entre os mais prevalentes
entre os homens, especialmente nas Regiões Sul e
Sudeste, elegemos os protocolos utilizados no trata-
mento destas neoplasias como foco deste trabalho.
Apesar de muitos relatos terem sido publicados so-
bre este assunto, não há estudos contendo a avaliação
de sequência infusional para todos os protocolos uti-
lizados em terapia antineoplásica, devendo-se, muitas
vezes, para definição da sequência infusional, utilizar-
-se da avaliação farmacocinética, farmacodinâmica e
características de cada fármaco. Ainda, não existe, na
literatura, uma fonte única que compile as sequências
de administração ideais para os principais protocolos
utilizados na terapia antineoplásica.
❚❚OBJETIVO
Identificar interações dependentes da sequência de
infusão, para estabelecer recomendações de adminis-
tração dos antineoplásicos constituintes dos protocolos
terapêuticos utilizados no tratamento dos cânceres co-
lorretal e de mama.
❚❚MÉTODOS
Trata-se de um estudo de revisão de literatura sobre a
avaliação da ordem de infusão dos medicamentos an-
 Padronização da ordem de infusão de medicamentos antineoplásicos

tineoplásicos constituintes dos protocolos terapêuticos
utilizados no tratamento dos cânceres colorretal e de
mama utilizados em um hospital terciário na cidade de
Curitiba (PR).
Para a definição dos protocolos terapêuticos con-
tendo as combinações de antineoplásicos utilizados na
instituição, foram analisadas as prescrições médicas dos
pacientes adultos atendidos no ambulatório de onco-
logia. Foram selecionadas as prescrições realizadas no
período de janeiro a março de 2016 e que continham
combinações de antineoplásicos utilizados no trata-
Na tabela 1, são apresentados os protocolos terapêu-
ticos utilizados na instituição para o tratamento dos cân-
ceres de mama e colorretal, com o respectivo número de
pacientes para os quais tais protocolos foram prescritos.
No total, 178 pacientes utilizaram 22 protocolos diferen-
tes, contendo uma combinação de antineoplásicos.
Tabela 1. Protocolos terapêuticos

mento dos cânceres de mama e colorretal. Não foram Protocolos n (%)

consideradas prescrições contendo esquemas em que os AC* 48 (27,53)
antineoplásicos não tinham sido administrados no mes- FLOX† 19 (10,67)
mo dia, ou que apenas incluíram um único antineoplá- B-FOL †
18 (10,11)
sico, uma vez que o objetivo do estudo foi determinar a Cisplatina + gencitabina 17 (9,55)
sequência infusional dos medicamentos. MAYO ‡
15 (8,43)
Com base nos protocolos terapêuticos selecionados TC§ 10 (5,62)
a partir das prescrições médicas, foi realizada uma re- Cisplatina + irinotecano 9 (5,06)
visão de literatura, para buscar estudos que avaliaram Fluoruracila + ácido folínico 7 (3,93)
a sequência de administração dos esquemas seleciona- Gencitabina + docetaxel 7 (3,93)
dos. Para tanto, as bases de dados Scientific Electronic FOLFIRI¶ 6 (3,37)
Library Online (SciELO), Literatura Latino-Americana FOLFOX|| 5 (2,81)
e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e MEDLINE IFL¶ 2 (1,12)
(PubMed) foram utilizadas. Os termos descritores pa­ra MC DONALD‡ 2 (1,12)
identificação dos trabalhos relacionados ao tema incluí­ Paclitaxel + pamidronato 2 (1,12)
ram qualquer combinação do nome do protocolo e/ou M-FOLFOX 2 (1,12)
medicamento antineoplásico com os termos em inglês Paclitaxel + ácido zoledrônico 2 (1,12)
“administration”, “sequencing” ou “interactions”. Adicio- Docetaxel + pamidronato 1 (0,56)
nalmente, foram utilizados os programas Micromedex Trastuzumabe + pertuzumabe 1 (0,56)
Solutions® e UpToDate®, para coleta de informações CAF #
1 (0,56)
sobre os medicamentos e possíveis interações medica- Cisplatina + paclitaxel 1 (0,56)
mentosas. Foram incluídos todos os artigos encontra-
FOLFOXIRI** 1 (0,56)
dos sobre os protocolos de interesse, dando-se prefe-
Trastuzumabe + paclitaxel 1 (0,56)
rência àqueles conduzidos em humanos, e excluindo-se * O protocolo AC era composto por doxorrubicina e ciclofosfamida; † os protocolos FLOX e B-FOL são compostos por
estudos que continham protocolos cujos medicamentos oxaliplatina, ácido folínico e fluoruracila, em diferentes regimes de combinação; os protocolos MAYO e MC DONALD
são compostos por ácido folínico e fluoruracila; § o protocolo TC é composto por docetaxel e ciclofosfamida; ¶ os proto-
não foram administrados no mesmo dia de tratamento. colos FOLFIRI e IFL são compostos por irinotecano, ácido folínico e fluoruracila em diferentes regimes de combinação;
Nas situações em que a ordem de infusão não es- o protocolo FOLFOX é composto por oxaliplatina, ácido folínico e fluoruracila; # o protocolo CAF é composto por
||

doxorrubicina, fluoruracila e ciclofosfamida; ** o protocolo FOLFOXIRI é composto por irinotecano, oxaliplatina, ácido
tava claramente estabelecida, ou que existia divergên- folínico e fluoruracila.

cia entre autores, foram avaliadas a farmacocinética,

a farmacodinâmica e as características de cada me-
dicamento antineoplásico, para definir a sequência
mais adequada. Este estudo foi aprovado pelo Comitê
de Ética em Pesquisa, protocolo 1.776.532, CAAE:
59998016.0.0000.0096.
❚❚RESULTADOS
Foram avaliadas 408 prescrições contendo protocolos
para tratamento dos cânceres colorretal e de mama,
com maior frequência de pacientes do sexo feminino
(65,8%) e média de idade de 53,56 anos.
A pesquisa bibliográfica resultou em 36 artigos que
serviram como base para avaliação destes protocolos.
Os artigos selecionados forneceram evidências para
ordem de administração de 19 protocolos (Tabela 2),
enquanto que, para 3 protocolos, não foi evidenciada
relevância da sequência infusional (Tabela 3). As inte-
rações dependentes da sequência foram principalmente
relacionadas à toxicidade, farmacocinética e eficácia da
combinação de fármacos.

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Silva AA, Carlotto J, Rotta I

Tabela 2. Sequência sugerida do protocolo terapêutico e os motivos da ordem infusional

Sequência sugerida
Protocolo Agente Motivos de sugestão
Primeiro Segundo Terceiro Quarto
AC Doxorrubicina Ciclofosfamida - - Compatível em Y(10)
CCNE(7) CCNE(7) A ciclofosfamida é um pró-fármaco catalisado diretamente pelo citocromo
Vesicante(9) P450, principalmente pela CYP2B6.(11) A doxorrubicina é um inibidor
(moderado) desta mesma enzima.(12) Para evitar depuração plasmática
retardada da doxorrubicina devido à metabolização da ciclofosfamida,
recomenda-se a infusão da doxorrubicina antes da ciclofosfamida.(5)
CAF Doxorrubicina Fluoruracila Ciclofofamida - Compatível em Y(10)
CCNE(7) CCE(7) CCNE(7) Fluoruracila é um medicamento que atua em fases específicas do ciclo
Vesicante(9) celular, enquanto a doxorrubicina e a ciclofosfamida são CCNE.(7) Porém,
a doxorrubicina possui alto potencial vesicante tecidual, reforçando a
importância em ser administrada primeiro.(9)
A ciclofosfamida é um pró-fármaco catalisado diretamente pelo citocromo
P450, principalmente pela CYP2B6.(11) A doxorrubicina é um inibidor
(moderado) desta mesma enzima.(12) Para evitar depuração plasmática
retardada da doxorrubicina devido à metabolização da ciclofosfamida,
recomenda-se a infusão da doxorrubicina antes da ciclofosfamida.(5)
Em relação à fluoruracila e à ciclofosfamida, foi observado que a fluoruracila
sensibiliza o DNA para que possa ser atacado pelos agentes alquilantes.(13)
Cisplatina + Gencitabina Cisplatina - - Compatível em Y(10)
gencitabina CCE(7) CCNE(7) A gencitabina é um medicamento CCE enquanto a cisplatina é CCNE, o que
justifica esta sequência de infusão.
Ainda, a administração de gencitabina (4 ou 24 horas) antes da cisplatina
demonstrou ser menos tóxica, causando menos leucopenia.(14)
Cisplatina + Cisplatina Irinotecano - - Compatível em Y(10)
irinotecano CCNE(7) CCE(7) O irinotecano é um medicamento CCE, enquanto a cisplatina é CCNE. No
entanto, com administração prévia da cisplatina, ocorre aumento do efeito
sinérgico, com toxicidade independente da sequência de administração.(15,16)
Cisplatina + Paclitaxel Cisplatina - - Compatível em Y(10)
paclitaxel CCE(7) CCNE(7) O paclitaxel é um medicamento CCE, enquanto a cisplatina é CCNE, o que
justifica esta sequência de infusão.(7)
Quando a cisplatina é administrada em primeiro lugar, o clearance do
paclitaxel é reduzido, e a mielossupressão é mais grave. Tem sido proposto
que a diminuição da depuração do paclitaxel, após a cisplatina, pode ser
devido à inibição do citocromo P450, que é responsável pela metabolização
do paclitaxel.(17)
Docetaxel + Docetaxel Pamidronato - - Compatível em Y(10)
pamidronato CCE(7) Não foram encontrados estudos para uma ordem de administração.
Sugere-se a administração prévia de docetaxel, tendo em vista que o
medicamento pamidronato pode causar toxicidade renal, a qual manifesta-se
como síndrome nefrítica, deteriorização da função renal e insuficiência renal,
o que poderia alterar a excreção do docetaxel.(18)
FOLFIRI Irinotecano Fluoruracila Fluoruracila - Incompatível em Y (irinotecano – fluoruracila)(10)
CCE(7) + Ácido CCE(7) (bólus) CCE(7) (infusão Ácido folínico causa estabilização na timidilato sintetase quando
folínico contínua – 46 horas) administrado previamente à fluoruracila, aumentando a eficácia e a
(60 minutos antes) citotoxicidade da última.(19,20) Além disto, para melhor ação do ácido folínico,
é necessário que se transcorra um tempo mínimo de 60 minutos para
distribuição do fármaco e metabolismo intracelular.(5)
Foi observado efeito sinérgico quando houve exposição prévia ao
irinotecano, intensificando o dano ao DNA induzido pelo fluoruracila.(21)
De acordo com o estudo de Falcone et al., a toxicidade foi afetada pela
sequência de administração de irinotecano e fluoruracila, com toxicidade
aceitável quando o irinotecano foi seguido de fluoruracila.(22)
Com o objetivo de proporcionar um atendimento mais ágil, foi proposta
a infusão inicial concomitante de irinotecano e ácido folínico, seguida por
fluoruracila em bólus e fluoruracila em infusão contínua.(8)
Vale ressaltar a importância da limpeza do sistema Y entre a infusão do
irinotecano e da fluoruracila, devido à incompatibilidade.
continua...

einstein (São Paulo). 2018;16(2):1-9

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 Padronização da ordem de infusão de medicamentos antineoplásicos

...Continuação
Tabela 2. Sequência sugerida do protocolo terapêutico e os motivos da ordem infusional
Sequência sugerida
Protocolo Agente Motivos de sugestão
Primeiro Segundo Terceiro Quarto
FOLFOXIRI Irinotecano Oxaliplatina Fluoruracila - Incompatível em Y (irinotecano – fluoruracila)(10)
CCE(7) CCNE(7) CCE(7) Não testado em Y (fluoruracila – oxaliplatina)(10)
+ (Infusão contínua – O irinotecano é um pró-fármaco e, por isto, necessita de ativação
Ácido folínico 46 horas) microssomal hepática. Desta forma, sempre que possível, este tipo de
(60 minutos antes) fármaco deve ser priorizado em infusões múltiplas.(5) Ainda, estudos
demonstram que pode haver um aumento dos efeitos colaterais colinérgicos
do irinotecano, quando ele é administrado após a oxaliplatina.(23)
No estudo de Dodds et al., foi observado que os efeitos colinérgicos do
irinotecano manifestam-se por inibição da enzima acetilcolinesterase.(24)
Como outros alquilantes, a oxaliplatina também é capaz de inibir esta
enzima, o que pode potencializar os efeitos colinérgicos do irinotecano.
Em relação à combinação entre oxaliplatina e fluoruracila, no estudo de
Qin et al., foi observado efeito sinérgico in vitro – a apoptose foi mais
proeminente quando as células foram tratadas na sequência de oxaliplatina
seguida por fluoruracila.(25) Além disto, alguns estudos demonstraram que
a oxaliplatina pode inibir a principal enzima do metabolismo da fluoruracila
(dihidropirimidina desidrogenase).(26)
Foi observado efeito sinérgico quando houve exposição prévia ao
irinotecano, intensificando o dano ao DNA induzido pela fluoruracila.(21)
De acordo com o estudo de Falcone et al., a toxicidade foi afetada pela
sequência de administração de irinotecano e fluoruracila, com toxicidade
aceitável quando o irinotecano foi seguido de fluoruracila.(22)
Ácido folínico causa estabilização na timidilato sintetase quando
administrado previamente à fluoruracila, aumentando a eficácia e a
citotoxicidade da última.(19,20) Além disto, para melhor ação do ácido folínico,
é necessário que se transcorra um tempo mínimo de 60 minutos para
distribuição do fármaco e metabolismo intracelular.(5)
Vale ressaltar a importância da limpeza do sistema Y entre a infusão do
irinotecano e da fluoruracila, devido a incompatibilidade.
FLOX/B-FOL Oxaliplatina Ácido folínico Fluoruracila - Não testado em Y (fluoruracila – oxaliplatina).(10)
CCNE(7) (60 minutos antes) CCE(7) Ácido folínico causa estabilização na timidilato sintetase quando
administrado previamente à fluoruracila, aumentando a eficácia e a
citotoxicidade da última.(19,20) Além disto, para melhor ação do ácido folínico,
é necessário que se transcorra um tempo mínimo de 60 minutos para
distribuição do fármaco e metabolismo intracelular.(5)
Em relação à combinação entre oxaliplatina e fluoruracila, no estudo de
Qin et al., foi observado efeito sinérgico in vitro – a apoptose foi mais
proeminente quando as células foram tratadas na sequência de oxaliplatina
seguida por fluoruracila.(25) Ainda, alguns estudos demonstraram que a
oxaliplatina pode inibir a principal enzima do metabolismo da fluoruracila
(dihidropirimidina desidrogenase).(26)
FOLFOX Oxaliplatina Fluoruracila Fluoruracila Não testado em Y (fluoruracila – oxaliplatina).(10)
CCNE(7) CCE(7) (bólus) CCE(7) (infusão Ácido folínico causa uma estabilização na timidilato sintetase quando
+ contínua – 46 horas) administrado previamente à 5-FU, aumentando a eficácia e citotoxicidade do
Ácido folínico último.(19,20) Além disso, para melhor ação do ácido folínico, é necessário que
(60 minutos antes) se transcorra um tempo mínimo de 60 minutos para distribuição do fármaco
e metabolismo intracelular.(5)
Em relação a combinação entre oxaliplatina e 5-FU, no estudo de Qin et al.,
foi observado in vitro efeito sinérgico – a apoptose foi mais proeminente
quando as células foram tratadas na sequência de oxaliplatina seguida
por 5-FU.(25) Além disso, alguns estudos demonstraram que a oxaliplatina
pode inibir a principal enzima do metabolismo da 5-FU (dihidropirimidina
desidrogenase).(26)
Com o objetivo de proporcionar um atendimento mais ágil, é proposta a
infusão inicial concomitante de oxaliplatina e ácido folínico, seguida por
fluoruracila em bólus e fluoruracila em infusão contínua.(27)
continua...

einstein (São Paulo). 2018;16(2):1-9

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Silva AA, Carlotto J, Rotta I

...Continuação
Tabela 2. Sequência sugerida do protocolo terapêutico e os motivos da ordem infusional
Sequência sugerida
Protocolo Agente Motivos de sugestão
Primeiro Segundo Terceiro Quarto
IFL Irinotecano Ácido folínico Fluoruracila - Incompatível em Y (irinotecano – fluoruracila).(10)
CCE(7) (60 minutos antes) CCE(7) Ácido folínico causa estabilização na timidilato sintetase quando
administrado previamente à fluoruracila, aumentando a eficácia e a
citotoxicidade da última.(19,20) Além disto, para melhor ação do ácido folínico,
é necessário que se transcorra um tempo mínimo de 60 minutos para
distribuição do fármaco e metabolismo intracelular.(5)
Foi observado efeito sinérgico quando houve exposição prévia ao
irinotecano, intensificando o dano ao DNA induzido pelo fluoruracila.(24)
De acordo com o estudo de Falcone et al., a toxicidade foi afetada pela
sequência de administração de irinotecano e fluoruracila, com toxicidade
aceitável quando o irinotecano é seguido de fluoruracila.(22)
Vale ressaltar a importância da limpeza do sistema Y entre a infusão do
irinotecano e da fluoruracila, devido à incompatibilidade.
MAYO/ Ácido folínico Fluoruracila - - Compatível em Y(10)
McDonald/ (60 minutos antes) CCE(7) O ácido folínico causa estabilização na timidilato sintetase quando
fluoruracila + administrado previamente à fluoruracila, aumentando a eficácia e a
ácido folínico citotoxicidade da última.(19,20) Além disto, para melhor ação do ácido
folínico, é necessário que se transcorra tempo mínimo de 60 minutos para
distribuição do fármaco e metabolismo intracelular.(5)
Paclitaxel Paclitaxel Ácido zoledrônico - - Compatível em Y(10)
+ ácido CCE(7) Aumento do efeito sinérgico devido ao aumento dos níveis de apoptose.(28)
zoledrônico
Paclitaxel + Paclitaxel Pamidronato - - Compatível em Y(10)
pamidronato CCE(7) Não foram encontrados estudos para uma ordem de administração. Sugere-
se a administração prévia de paclitaxel, tendo em vista que o medicamento
pamidronato pode causar toxicidade renal, a qual manifesta-se como
síndrome nefrítica, deteriorização da função renal e insuficiência renal, o que
poderia alterar a excreção do paclitaxel.(18)
TC Docetaxel Ciclofosfamida - - Compatível em Y(10)
CCE(7) CCNE(7) Docetaxel é um medicamento CCE, enquanto a ciclofosfamida é CCNE, o
que justifica esta sequência de infusão.
A ciclofosfamida é um pró-fármaco catalisado diretamente pelo citocromo
P450.(11) O docetaxel é oxidado também pelas enzimas do citocromo P450,
principalmente pela CYP3A4 no fígado.(29)
Foram encontrados alguns estudos controversos que relacionam ifosfamida
e docetaxel, isto devido ao fato de que a ifosfamida e a ciclofosfamida
são análogas.(30) No estudo de Schrijvers et al., foi observado que a ASC
da ifosfamida e seus metabólitos foram menores quando o docetaxel foi
administrado primeiro.(31) Estudo de Ando et al., sugere que o docetaxel
pode inibir competitivamente a biotransformação do pró-fármaco,
ifosfamida, por meio da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450.(32) Porém, os
estudos encontrados não possuem evidências claras para uma ordem de
administração destas drogas
Trastuzumabe + Trastuzumabe Paclitaxel - - Compatível em Y(10)
paclitaxel CCE(7) No estudo de Lee et al., foi observado que o pré-tratamento com
trastuzumabe levou a uma melhor sensibilização de células com câncer de
mama, ou seja, trastuzumabe seguido de paclitaxel aumentou a ativação e
a indução da morte celular programada – apoptose celular.(33) Além disto,
devido à possível reação infusional do anticorpo monoclonal, recomenda-se
que este deva ser o infundido primeiro.(34,35)
CCNE: ciclo-celular não específico; CCE: ciclo-celular específico; ASC: área sob a curva.

Tabela 3. Combinação de quimioterápicos em que a sequência não tem efeito na ❚❚DISCUSSÃO

eficácia ou toxicidade
Na literatura, são poucos os estudos que avaliam a se-
Carboplatina + paclitaxel(36,37) quência de infusão dos antineoplásicos em protoco­los
Gencitabina + docetaxel(38,39) de quimioterapia. A definição de sequências de ad-
Trastuzumabe + pertuzumabe(40-42) ministração mais adequadas, considerando-se o perfil

einstein (São Paulo). 2018;16(2):1-9

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farmacológico dos medicamentos constituintes, pode
proporcionar o planejamento dos esquemas terapêuti-
cos de forma mais racional e, assim, otimizar o efeito
da quimioterapia nos pacientes, aumentando a eficá-
cia e reduzindo o aparecimento de efeitos tóxicos. Os
principais critérios a serem considerados para definição
da ordem ideal são: farmacocinética/farmacodinâmica
(incluindo fase do ciclo celular em que os antineoplá-
sicos atuam) e características dos fármacos (vesicantes/
irritantes e incompatibilidades). Além disto, na medida
em que seu alvo principal é a divisão celular, os fárma-
cos afetam todos os tecidos normais em divisão rápida
e, assim, é provável que produzam, em maior ou menor
grau, alguma toxicidade.(43)
A partir de informações relacionadas à farmaco-
cinética e à farmacodinâmica de cada medicamento,
é possível a avaliação de antagonismo ou sinergismo,
tanto em relação à eficácia quanto à segurança. O efei-
to sinérgico é uma das principais razões para a utiliza-
ção da quimioterapia combinada. A sinergia é defini-
da como um efeito aditivo esperado quando fármacos
individuais são combinados; já o antagonismo ocorre
quando a combinação de dois fármacos leva à anulação
ou à redução do efeito de um deles ou de ambos. A
combinação de ácido folínico (LV) e fluoruracila (5FU)
fornece um exemplo de dois fármacos que atuam no
mesmo alvo de maneira sinérgica, resultando em efei-
tos antitumorais.(44) O LV aumenta o efeito da 5FU, por
estabilizar a ligação da forma convertida da 5FU (ácido
fluorodesoxiuridílico) à timidilato sintetase, contribuin-
do para a inibição desta importante enzima no reparo e
na replicação do DNA.(19,20)
Dentre os efeitos relacionados à farmacocinética dos
medicamentos em estudo, os mais observados foram em
relação à metabolização/biotransformação e à elimina-
ção/excreção dos antineoplásicos. Embora alguns medi-
camentos sejam metabolizados no local de absorção, o
local primário do metabolismo é o fígado, principalmen-
te no complexo enzimático citocromo P450. Drogas, ali-
mentos e algumas ervas podem induzir ou inibir enzimas
envolvidas na metabolização de fármacos.(45) Portanto,
é importante entender o papel das enzimas e dos trans-
portadores no metabolismo dos agentes antineoplásicos,
bem como os mecanismos pelos quais os antineoplásicos
modulam sua expressão e atividade.
A inibição enzimática geralmente resulta no au-
mento da taxa metabólica e da concentração sérica do
fármaco, o que pode levar a um aumento da resposta
terapêutica ou toxicidade. Os efeitos da inibição en-
zimática são relativamente rápidos, com seus efeitos
iniciais dentro de 24 horas. Assim, os pacientes devem
ser monitorizados frequentemente.(46) Um exemplo co-
7
Padronização da ordem de infusão de medicamentos antineoplásicos
nhecido de interação medicamentosa devido à inibição
enzimática é entre a ciclofosfamida e a doxorrubicina.
A ciclofosfamida é um substrato da enzima CYP2B6,
ou seja, a ciclosfosfamida é um pró-fármaco e neces-
sita que ocorra a biotransformação para produzir seus
compostos citotóxicos farmacologicamente ativos; a
doxorrubicina é um inibidor (moderado) desta mesma
enzima. Assim, os inibidores do CYP podem reduzir o
metabolismo dos substratos desta via ocasionando di-
minuição na concentração sérica do pró-fármaco.(12)
A maioria dos fármacos antineoplásicos afeta prin-
cipalmente a divisão celular. Em muitos casos, a ação
antiproliferativa dos medicamentos antineoplásicos
ocorre diretamente no DNA, resultando em dano per-
manente e iniciando a apoptose celular. Um melhor
resultado destes antineoplásicos é obtido pela ação
durante a fase S do ciclo celular − fase esta em que a
célula está em síntese do novo DNA.(44) Assim, quando
se trata de ordem de infusão, se administrarmos anti-
neoplásico ciclo específico antes do ciclo inespecífico,
espera-se, teoricamente, maximização dos efeitos nas
células com alta taxa de divisão celular, como é o caso
das células neoplásicas. Assim, com o ciclo celular in-
terrompido, os agentes antineoplásicos são capazes de
atuar com mais facilidade no DNA.
Além disso, quanto maior a exposição a medica-
mentos antineoplásicos, menos estável e mais fragili-
zada ficará a vascularização. Portanto, medicamentos
administrados por último apresentam maior chance de
extravasar, independente da técnica utilizada. Admi-
nistrar o antineoplásico vesicante primeiro é mais van-
tajoso, quando a veia é mais estável e menos irritada.
Outra possibilidade é utilizar uma técnica “sanduíche”:
um antineoplásico não vesicante sendo administrado
em primeiro lugar, então o vesicante, seguido por outro
não vesicante. Porém, o declínio da integridade venosa,
por meio de sucessivos ciclos citotóxicos, sugere que o
vesicante é mais seguro quando administrado em pri-
meiro lugar.(47) Assim, a infusão de medicamentos ve-
sicantes primeiro demonstra ser mais vantajosa e traz
maior segurança ao processo de cuidado ao paciente.
Como limitações deste estudo, pode-se citar que,
em alguns casos, a sequência infusional não estava cla-
ramente descrita na literatura, como na combinação
de pamidronato com paclitaxel ou com docetaxel, cuja
definição de ordem foi baseada no fato de que o me-
dicamento pamidronato pode causar toxicidade renal,
o que poderia alterar a excreção dos outros fármacos,
bem como no caso de ciclofosfamida e docetaxel, cujos
dados foram extrapolados de estudos com o medica-
mento ifosfamida, pertencente à mesma classe do me-
dicamento ciclofosfamida.
einstein (São Paulo). 2018;16(2):1-9
Silva AA, Carlotto J, Rotta I
Apesar disto, esta revisão mostrou que muitas se-
quências infususionais já estão claramente definidas na
literatura, em termos de segurança e eficácia, prevenin-
do-se toxicidade excessiva ou eficácia reduzida. Desta
forma, por meio do conhecimento sobre as potenciais
interações medicamentosas, a equipe pode minimizar
estes riscos, prescrevendo medicamentos apropriados,
com uma ordem de infusão adequada, e monitorando
sinais de uma interação.
❚❚CONCLUSÃO
A definição da sequência infusional possui grande im-
pacto na otimização da terapia. Ela deve estar pautada
em estudos, preferencialmente em humanos, sobre ava-
liação de sequências específicas, bem como na farma-
cocinética, farmacodinâmica e propriedades dos medi-
camentos (fármacos vesicantes ou incompatibilidades).
Por meio desta pesquisa, propõe-se aumentar a eficácia
e a segurança dos protocolos contendo terapias combi-
nadas de antineoplásicos, bem como padronizar as se-
quências de administração.
❚❚AGRADECIMENTOS
Ao Setor de Farmácia Hospitalar do Complexo Hospital
de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, e ao
Programa de Residência Multiprofissional, pelo supor-
te no desenvolvimento deste serviço.
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