Universidade Federal de Santa Catarina g Centro de Cincias Biolgicas Departamento de Farmacologia FMC 7001- Farmacologia Aplicada Odontologia

Consideraes Iniciais
Divises da farmacologia g

Farmacodinmica
A. Elizabeth Linder beth.linder@ccb.ufsc.br beth linder@ccb ufsc br 19/08/2011

Farmacocintica: estuda os processos (absoro, distribuio, metabolizao e excreo) que a droga sofre no organismo

Farmacodinmica: estuda os efeitos (teraputicos colaterais (teraputicos, e/ou txicos) das drogas e seu mecanismo de ao
Embasa o uso racional do frmaco, explica porque um utilizado em doses menores d que outro; d do t Fornece informaes para o desenvolvimento de drogas melhores

Consideraes Iniciais
Divises da farmacologia g

Objetivos
Ligao do frmaco ao receptor Conceito de afinidade Conceitos de agonistas e antagonistas Ativao d receptor pelo f do l frmaco Conceito de eficcia Di Discusso d que ocorre entre a ocupao d do t do receptor e a resposta obtida

Farmacocintica: estuda os processos (absoro, distribuio, metabolizao e excreo) que a droga sofre no organismo, ou seja o que o corpo faz com a droga seja, Farmacodinmica: estuda os efeitos (teraputicos colaterais (teraputicos, e/ou txicos) das drogas e seu mecanismo de ao, ou seja, o que a droga faz ao corpo
Embasa o uso racional do frmaco, explica porque um utilizado em doses menores do que outro; Fornece informaes para o desenvolvimento de drogas melhores

Relao dose-resposta in vivo

Sinal de Straub

Relao Dose - Resposta

[D] + [R]

[DR]

a + b + c + ... + n Cascata de eventos

EFEITO

Mecanismos efetores
Alfred J Cl k (1885-1941): l Alf d J. Clarke (1885-1941) aplicou a l da ao das massas na relao doselei d d l d
resposta de uma droga. Lei de ao das massas: determina que a velocidade de uma reao qumica proporcional ao produto das concentraes de reagentes.

Fonte: Lllmann et al., 1993. Color Atlas of Pharmacology, Thieme.;

Relao dose-resposta in vivo

Sinal de Straub

Relao dose-resposta in vivo

Sinal de Straub

% EFEITO

Hiprbole retangular 100 %

50 %

50

100 150 200

Dose do Agonista (escala LINEAR)

DE50
Fonte: Lllmann et al., 1993. Color Atlas of Pharmacology, Thieme.; Fonte: Lllmann et al., 1993. Color Atlas of Pharmacology, Thieme.;

Relao dose-resposta in vivo

Sinal de Straub

Fonte: Lllmann et al., 1993. Color Atlas of Pharmacology, Thieme.;

J. N. Langley, 1905 Idia sobre Receptores

J. N. Langley 1905

J. N. Langley 1905
Aps Nicotina

From Langley, 1906

J. N. Langley 1905

Aps Nicotina

?
Substncia Receptora componente do tecido com o qual o composto qumico interage

Alvos para a ao de drogas

A maioria so protenas
Receptores Canais Inicos Enzimas Carregadores ou transportadores

Exemplos de alvos de ao de drogas

Droga
Omeprazol Lidocana
cido acetil saliclico

Alvo
Bomba H+-K+/ATPase Canais de sdio Enzima ciclooxigenase
Enzima dopa descarboxilase

Ao (ex.)
Inibio q Bloqueio Inibio Falso substrato Bloqueio Inibio
Antagonista

Metildopa Nifedipina Sildenafil Atropina

Canais de clcio Enzima fosfodiesterase V Receptor muscarnico

Outros: DNA

Tipos de receptores
Os receptores induzem muitos tipos diferentes de efeitos, efeitos alguns muito rpidos, outros ocorrem dentro de rpidos dias/semanas; Existem outros de escala de tempo intermediria. Como base na natureza da conexo entre a ocupao e a resposta resultante, temos quatro famlias principais de receptores:

Tipos de Receptores mecanismos efetores

Rang et al., 2007. Farmacologia 6 ed. Elsevier.

Receptor p
Macromolculas Protenas

Receptor
Funes

Ligao com a droga Propagao de sinal para a clula alvo Stios moleculares onde as drogas e agentes endgenos interagem e desencadeiam seus efeitos

Receptor metabotrpico (acoplado protena G)

Receptor p
Tipos
Receptor intracelular

Receptor ionotrpico

Receptor ligado a quinases

Ligado Protena G Canal Inico Receptor ligado a Enzima Intracelular I l l

Receptor p
Tipos

Especificidade p x Seletividade S l ti id d

Ligado Protena G Canal Inico Receptor - Enzima Intracelular I l l

Receptores metabotrpicos ou acoplados protena G

Quando ocupados pelo agonista interagem com i t i t uma protena G, que est acoplada a sistemas p efetores intracelulares:
1) Enzimas
Adenilato ciclase
AMPc IP3 e DAG

Fosfolipase C

2) Canais inicos
Clcio ou Potssio

3) Rh A/Rh quinase Rho A/Rho i

Receptores acoplados a protenas G (GPCRs)

Receptores acoplados a protenas G

G 21 isoformas G 6 isoformas G 12 isoformas

Adaptado de Rang et al., 2007.Farmacologia 6 ed. Elsevier.

GPCRs: sinalizao por mecanismos dependentes ou independentes de Proteinas G

NATURE |Vol 459|21 May 2009|doi:10.1038/nature08144

Tipos de protenas G

Receptor p
Tipos

Ligado Protena G Acoplado a Canal Inico Receptor - Enzima Intracelular I l l

Receptores ionotrpicos ou canal inico regulado pelo ligante

O canal incorpora o stio de ligao droga 4 ou 5 sub-unidades sub unidades formam um canal permevel a um on especfico A ligao direta ou indireta (via i di t ( i protena G) t Ex: receptor GABAA
Alterao concentrao inica aciona respostas celulares

Receptor p
Tipos

Receptores ligados a q p g quinases

Com a ligao da droga, h fosforilao de resduos de tirosina de p protenas na face interna da membrana plasmtica, alterando sua funo

Ligado Protena G Acoplado a Canal Inico Receptor - Enzima Intracelular I l l

Ex: insulina

Receptor p
Tipos
Receptor ligado guanilato-ciclase

Ligado Protena G Acoplado a Canal Inico Receptor - Enzima Intracelular I l l

Receptores Intracelulares
A droga deve penetrar na clula para ativ-lo Promovem a transcrio de genes

Interao Droga-Receptor

Ex: hormnios esterides e corticides

Rang e Dale

Droga interage com o receptor, e interfere na

Agonista

Antagonista ligao dos agonistas em seus receptores.

No desencadeia um efeito!!! N d d i f it !!!

Agentes exgenos ou endgenos que interagem com um receptor resultando em respostas biolgicas, ou seja, que tm eficcia.

No t N tem Eficcia Efi i

Potncia:

quantidade de droga necessria para induzir um efeito

Droga A Droga B Droga C

Eficcia:

Habilidade de uma molcula em produzir uma mudana no receptor p p para p produzir uma resposta p celular
Droga A Droga B

% Efeito mximo

R l Relacionada com a d capacidade da droga g de interagir com o receptor (afinidade) e induzir resposta (eficcia);

100 50

Relacionada com a capacidade da droga de ativar um receptor (normalmente ( l t causando um efeito); Depende da molcula e do tecido.

Efeito

Para quantificar a potncia: CE50

10-7

10-6

10-5

Log Concentrao [M]

Resposta Tecidual

R= f(S)

Funo do Estmulo

10-7

10-6

10-5

Log Concentrao [M]

Caractersticas da curva concentrao-efeito concentrao-

Eficcia

Rang et al., 2007. Farmacologia 6 ed. Elsevier.

Robert Furchgott (1916-2009)

Propriedades relacionadas gerao de resposta via ativao de receptores

Interao Droga-Receptor

Caractersticas da Droga

Caractersticas do Tecido

Afinidade Eficcia

Nmero de Receptores Amplificao de Sinal

Rang e Dale

Agonista Parcial

RMe2N+(CH2)10N+Me2R

Interage com o receptor (portanto tem afinidade pelo receptor) induz efeito receptor), efeito, mas no atinge a resposta mxima tecidual ou de mesma magnitude que a resposta de um agonista total (portanto tem baixa eficcia intrnseca) intrnseca).

AGONISTA TOTAL e = 1 AGONISTA PARCIAL 0 < e < 1 ANTAGONISTA COMPETITIVO e = 0

Rang et al., 2007. Farmacologia 6 ed. Elsevier.

Clula mucosa acinar de glndula salivar

PIP2
ACh

DAG

Protena quinase C

M SALIVA
Protena G Fosfolipase C p IP3

Como antagonizar a g
Clcio

Clcio Cl i + PKC ativa

resposta biolgica

ao da Acetilcolina?

Como antagonizar a ao do Agonista?

PIP2
ACh

Interao de Agonista e Antagonista mp m p competitivo com os receptores

Protena quinase C

DAG

M SALIVA
Protena G Fosfolipase C IP3

Clcio + Cl PKC ativa

Clcio

Antagonismo Competitivo Reversvel

Antagonismo competitivo da isoprenalina pelo propranolol em trio isolado de cobaia.

Antagonismo Competitivo Irreversvel

(em M)

(em M) Msculo liso do estmago de rato - Curvas concentrao-resposta 9 M). 5-HT 5 HT em dif diferentes t t tempos aps a exposio contnua metisergida (10-9 M) i t ti id ANTAGONISTA COMPETITIVO REVERSVEL desvio da curva para a direita, sem alterar inclinao ou resposta mxima, tem afinidade pelo receptor, mas no possui atividade intrnseca, a adio do antagonista reduz a ocupao do receptor pelo agonista, reverso do efeito causado pelo agonista SUPERVEL com o aumento da dose do mesmo AGONISTA COMPETITIVO IRREVERSVEL reverso do efeito causado pelo antagonista INSUPERVEL, mesmo com o aumento da dose do agonista; a adio do antagonista reduz a ocupao do receptor pelo agonista, antagonista dissocia-se muito lentamente, ou no dissocia-se do receptor.

Antagonismo No-Competitivo
[D] + [R] [DR]
a + b + c + ... + n Cascata de eventos EFEITO

Droga interage com o receptor, no mimetiza Antagonista os efeitos de agonistas, e interfere na ligao destes d t compostos em seus receptores t t

No t N tem Eficcia Efi i Mecanismos efetores

No compete com agonista pelo receptor. Inibe passo/etapa da via de sinalizao celular desencadeada pelo agonista.

Antagonismo g
Competitivo
Sobreponvel No b N sobreponvel l

No competitivo

Sumrio dos conceitos abordados

Os frmacos podem ser agonistas ou antagonistas A resposta biolgica depende d afinidade ( t bi l i d d da fi id d (capacidade d li d id d de ligao da droga ao receptor) e da eficcia (capacidade de ativ-lo) g (atividade intrnseca): ) Se um agonista tiver eficcia ( = 1, ele ser um agonista pleno; > 0 e < 1, ele ser um agonista parcial Como a eficcia do antagonista zero, sua potncia depende apenas da afinidade (capacidade de ligao ao receptor) O antagonismo por bloqueio do receptor pode ser super el ou no supervel, no, com o aumento da [agonista]

Sumrio dos conceitos abordados

A ao regulatria de um receptor pode ser exercida diretamente ou intermediada por transdutores de sinal
Principais segundos mensageiros: AMPc, IP3, DAG, GMPc

Quem efetua a resposta no receptor...

... ionotrpico um canal inico ... metabotrpico um canal ou enzima ... ligado quinase uma enzima ... nuclear a transcrio de genes