FARMACOCINTICA

O que o organismo faz sobre o frmaco.

OBJETIVO: Estabelecer a quantidade do frmaco que se encontra disponvel num determinado local do organismo para exercer uma ao farmacolgica. FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORO

LIGADOS AO FRMACO
Fase farmacutica Lipossolubilidade Peso molecular Grau de ionizao Concentrao Via de administrao

LIGADOS AO ORGANISMO
Vascularizao do local Superfcie de contato Enfermidades

Hidrossolubilidade e Lipossolubilidade dependem

grau de ionizao pH do meio.

BH Ka

B- + H

pKa = pH no qual 50% das molculas esto na forma ionizada e 50% na forma neutra. pH do meio e pKa do frmaco define a absoro.

Equao de HENDERSON-HASSELBALCH * dissociao interfere na lipossolubilidade Dissocia ----carga -----solubilidade em gua

APRISIONAMENTO INICO
Frmacos com carter cido se acumulam no compartimento com pH mais bsico e frmacos com carter bsico se acumulam no compartimento com pH mais cido.

Interao Entre Drogas Absoro

Trnsito Intestinal Ex: anticolinrgicos + acetaminofeno Impacto: retardo na absoro de acetaminofeno metoclopramida aumento da motilidade intestinal ( > absoro)

Complexao/ Quelao Ex: anticidos + tetraciclinas Impacto: complexo tetraciclina + ctions divalentes, formando quelato Insolvel.

DISTRIBUIO
Fenmeno em que uma droga, aps a absoro, sai da corrente sangnea e dirige-se ao seu local de ao (Biofase). A extenso da distribuio depende: Permeabilidade atravs das barreiras teciduais Ligao dentro dos compartimentos Partio pelo pH Partio O/A Ligao as protenas plasmticas Irrigao dos tecidos Irrigao dos Tecidos Distribuio inicialmente para os rgos e tecidos de maior fluxo sanguneo.

rgos ou Tecido Perfuso mL/min/100g

Fgado Rins Corao Pulmes Crbero Msculo Pele Gorduras

80 400 60 1000 50 2,5 2,4 3,0 Labaune, 2000

Para passar do compartimento extracelular para o compartimento transcelular o frmaco precisa atravessar a parede capilar (camada de clulas endoteliais)

Natureza permevel da membrana endotelial dos capilares

BARREIRA HEMATOENCEFLICA

Distribuio das drogas para compartimentos Especiais 1 Sistema Nervoso Central Passagem seletiva de drogas para o SNC. Barreira Hemato-enceflica: - Clulas do endotlio unidas por znulas de ocluso - Bainha de astrcitos
1.1 - Substncias que penetram no SNC Drogas Apolares; Lipossolveis; Tamanho molecular reduzido (lcool); Elevado coeficiente de partio leo/gua (Barbitricos e Anestsicos Gerais).

1.2 Complicaes Pode funcionar como barreira para o tratamento (Ex. Tratamento da encefalite bacteriana); Doena de Parkinson (deficincia de dopamina no SNC). 2 Barreira Placentria Vasos sanguneos do feto Revestido por uma nica camada de clulas (Trofoblasto); Formao da barreira (?????); Maioria das drogas Retardo na transferncia para o feto. Caractersticas gerais da transferncia Velocidade pequena de transferncia; Difuso passiva; Difuso limitada de frmacos hidrossolveis; Equilbrio Me-Feto 10 a 15 min. 2.1 Drogas que atravessam a barreira placentria Drogas lipossolveis; Drogas apolares; Baixo peso molecular; Ex. Hipnticos, A.G., lcool, Morfina, Herona

2.2 Toxidade sobre o feto Talidomina Membros deformados; Anticoagulante Hemorragia fetal e neonatal; Tetraciclinas Dentio anormal; Sulfonamidas Ictercia neonatal.

Armazenamento das drogas Associao das drogas a elementos teciduais; Tecidos mais comumente envolvidos Tecido sseo e adiposo; Formao de depsitos; Prolongamento do efeito. Flor / Chumbo / Tetraciclinas Armazenamento no tecido sseo durante a fase de mineralizao Anestsicos gerais / Inseticidas Armazenamento no tecido adiposo

LIGAO A PROTENAS PLASMTICAS Albumina (cidos fracos), -globulinas (bases fracas) Ligao instantnea e reversvel Sempre que parte da frao abandona o plasma ---- proporo correspondente se desliga das protenas. Frao livre que determina a intensidade do efeito Metabolizao e Excreo

Eliminao - Remoo de um xenobitico do organismo Metabolismo o processo pelo qual os xenobiticos so convertidos a metablito(s) por meio de alteraes qumicas, geralmente sob ao de enzimas inespecficas. Excreo o processo pelo qual os xenobiticos so removidos do organismo de forma quimicamente inalterada ou na forma de metablitos Tempo de meia vida (t ) o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de determinado frmaco seja reduzida pela metade. Boa indicao do tempo necessrio para atingir-se o estado de equilbrio estvel aps o incio da posologia (+/4 meias-vidas ) Clculo de intervalo entre as doses

METABOLISMO DE FRMACOS
Objetivo rgos: Metabolismo de 1 passagem (clearance heptico) Alteraes na natureza da atividade farmacolgica, durao da atividade e toxicidade As enzimas que esto envolvidas no metabolismo dos xenobiticos tambm atuam na regulao e metabolizao de substncia endgenas.

REAES DE FASE I
REDUO HIDRLISE OXIDAO Hidroxila, amina, carboxil e tiol

Resultam em frmacos inativos ou menos ativos,resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais txicos ou carcinognicos do que a droga original .Preparam a droga para sofrer a reao de fase II.

REAES DE FASE I
OXIDAO Sistema citocromo P450 Caracterizados 57 citocromos P450 em humanos Localizados no Retculo endoplasmtico liso Envolvidas no metabolismo de componentes dietticos, xenobiticos e sntese dos compostos endgenos (esterides) Enzimas promscuas em sua capacidade de ligar e metabolizar mltiplos substratos Interaes farmacolgicas A maioria das reaes envolvidas no metabolismo de xenobiticos atribuda as isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5 CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2E1 e 3A4 envolvidas na ativao de pr-toxinas e pr-carcingenos.

REAES DE FASE II
Conjugao dos xenobiticos molculas pequenas e ionizveis, como sulfatos, cido glucornico, glicina ou cido glutmico. Metilao, acetilao, conjugao com a glutationa Originam conjugados mais polares que o composto original que, regra geral, no so txicos e so rapidamente excretados

FATORES QUE AFETAM A METABOLIZAO Fisiolgicas Idade Polimorfismo (acetilao, CYP 2D6) Nutrio Espcie Sexo Farmacolgicas Inibio enzimtica /Induo enzimtica Estados patolgicos Hepatopatias

INTERAES FARMACOLGICAS

Induo enzimtica - uma elevao na expresso do citocromo ou na velocidade do processo enzimtico,resultando em um metabolismo acelerado do xenobitico.

CYP 1A2 - Fenobarbital, Cigarro, Cafena, Omeprazol, Fenitona, Carbamazepina, Vegetais crucferos. CYP 2C9 Rifampicina, Carbamazepina, Etanol. CYP 2D6 - Gestao. CYP 2E1 Etanol, Isoniazida, Ritonavir. CYP 3A4 Carbamazepina, Prednisona, Dexametasona, Fenobarbital, Fenitona, Hormnio de crescimento.
Inibio enzimtica - caracteriza-se por uma queda,na velocidade de metabolizao, resultando em efeitos,farmacolgicos prolongados e maior incidncia deefeitos txicos do frmaco.

CYP 1A2 Ciprofloxacina, Fluoxetina, Nefazodona. CYP 2C9 Amiodarona, Clopidrogel, Fluvastatina, Fluoxetina, Fluconazol, Miconazol, Metronidazol, Ritonavir. CYP 2D6 - Quinidina, Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Cimetidina, Amiodarona, Haloperidol, Ticlopidina, Ritonavir. CYP 2E1 Cimetidina, Agrio. CYP 3A4 Cetoconazol, Itraconazol, Erutromicina, Grapefruit, Fluoxetina, Diltiazem, Verapamil, Claritromicina, Omeprazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir. EXCREO
Pulmo: anestsicos gerais gasosos, substncias volteis Fezes: subst. ingeridas VO, inabsorvidos Pele: subst. que se depositam na queratina Secrees externas: saliva, lgrima, secreo nasal, suor, leite materno

RIM Filtrao glomerular secreo tubular ativa reabsoro tubular passiva

EXCREO RENAL
As unidades anatmicas funcionais do rim so os nfrons. O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomrulos que filtram parte do plasma. Muitas substncias tambm so secretadas nos tbulos proximais. A maior parte da gua reabsorvida ao longo do nfron, seqencialmente pelos tbulos proximais, distais e coletores. Numerosas substncias tambm podem ser reabsorvidas pelo epitlio tubular e liberadas no lquido intersticial renal e, a seguir, no plasma. As drogas so, na sua maior parte, removidas do corpo atravs da urina, na forma inalterada ou como metablitos polares (ionizados) As substncias lipoflicas (apolares) no so eliminadas suficientemente pelo rim As drogas lipoflicas so metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais polares, que so, ento, excretados na urina

Depurao (Clearance)
Taxa de eliminao, normalizada com a concentrao de um frmaco volume de lquido biolgico (sangue ou plasma) que contm a quantidade da droga removida pelo rim (na depurao renal) ou ainda metabolizada pelo fgado (depurao heptica) na unidade de tempo - ml/min ou ml/min/kg [Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros ] extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo

PERODO DE LATNCIA tempo entre a administrao at o aparecimento do primeiro efeito EFEITO MXIMO geralmente atingido quando a concentrao da droga chega ao mximo.