Mecanismos de Resistência A Antibióticos: José M. Munita

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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Artigo · Abril de 2016
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2 autores, incluindo:
José M. Munita
Instituto de Ciências e Inovação em Medicina (ICIM) Iniciativa do Milênio para Pesquisa Colaborativa sobre Resistência Bacteriana (MICROB-R); Clínica Alemã - UDD
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Infecções da corrente sanguínea por Staphylococcus aureus na América Latina Ver projeto
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Mecanismos de
Resistência a antibióticos
JOSE M. MUNITA1,2,4 e CESAR A. ARIAS1,2,3 Departamento de
1Medicina Interna, Divisão de Doenças Infecciosas, Faculdade de Medicina da Universidade do
Texas em Houston, Houston, TX 77030; 2 3Centro
Unidade
Internacional
de Genética
de Molecular
GenômicaeMicrobiana;
Resistência
Antimicrobiana, Universidad El Bosque, Bogotá, Colômbia; 4 Clinica Alemana de Santiago,
Universidad del Desarrollo School of Medicine, Santiago, Chile
RESUMO A emergência de resistência entre os patógenos bacterianos comprometendo os resultados bem-sucedidos de pacientes
mais importantes é reconhecida como uma grande ameaça à saúde gravemente enfermos. Na verdade, a Organização Mundial da
pública que afeta humanos em todo o mundo. Organismos Saúde nomeou a resistência a antibióticos como uma das três
multirresistentes não só surgiram no ambiente hospitalar, mas agora
ameaças de saúde pública mais importantes do século XXI (1).
são frequentemente identificados em ambientes comunitários,
sugerindo que reservatórios de bactérias resistentes a antibióticos As infecções causadas por organismos multirresistentes
estão presentes fora do hospital. A resposta bacteriana ao “ataque” (MDR) estão associadas ao aumento da mortalidade em
antibiótico é o principal exemplo de adaptação bacteriana e o auge comparação com as causadas por bactérias suscetíveis e
da evolução. A “sobrevivência do mais apto” é consequência de uma carregam um importante fardo econômico, estimado em mais
imensa plasticidade genética de patógenos bacterianos que de 20 bilhões de dólares por ano apenas nos Estados Unidos (2–4) .
desencadeiam respostas específicas que resultam em adaptações Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças estimam
mutacionais, aquisição de material genético ou alteração da expressão
conservadoramente que pelo menos 23.000 pessoas morrem
gênica produzindo resistência a praticamente todos os antibióticos
atualmente disponíveis na prática clínica. Portanto, entender a base anualmente nos Estados Unidos como resultado de uma
bioquímica e genética da resistência é de suma importância para infecção por um organismo resistente a antibióticos (5). Além
projetar estratégias para reduzir o surgimento e a disseminação da disso, de acordo com um relatório recente, estima-se que a
resistência e conceber abordagens terapêuticas inovadoras contra resistência a antibióticos cause cerca de 300 milhões de mortes
organismos multirresistentes. Neste capítulo, descreveremos em prematuras até 2050, com uma perda de até US$ 100 trilhões
detalhes os principais mecanismos de resistência a antibióticos para a economia global (6). Essa situação é agravada pela
encontrados na prática clínica, fornecendo exemplos específicos em
escassez de antibióticos robustos, resultando no surgimento de
patógenos bacterianos relevantes.
infecções quase intratáveis e deixando os médicos sem
alternativas confiáveis para tratar pacientes infectados.
INTRODUÇÃO A
descoberta, comercialização e administração rotineira de
compostos antimicrobianos para o tratamento de infecções Recebido: 20 de abril de 2015, Aceito: 27 de julho de
revolucionaram a medicina moderna e mudaram o paradigma 2015, Publicado: 8 de abril de 2016 Editores: Indira T.
Kudva, Centro Nacional de Doenças Animais, Serviço de Pesquisa Agrícola,
terapêutico. De fato, os antibióticos se tornaram uma das mais Departamento de Agricultura dos EUA, Ames, IA; e Qijing Zhang,
importantes intervenções médicas necessárias para o Departamento de Microbiologia Veterinária e Medicina Preventiva, Faculdade
desenvolvimento de abordagens médicas complexas, como de Medicina Veterinária, Iowa State University, Ames, IA Citação: Munita
JM, Arias CA. 2016. Mecanismos de resistência a antibióticos. Microbiol
procedimentos cirúrgicos de ponta, transplante de órgãos Spectrum 4(2):VMBF-0016-2015. doi:10.1128 /microbiolspec.VMBF-0016-2015.
sólidos e tratamento de pacientes com câncer, entre outros.
Infelizmente, o aumento acentuado na resistência antimicrobiana
Correspondência: Cesar A. Arias, cesar.arias@uth.tmc.edu ©
entre os patógenos bacterianos comuns agora está ameaçando
2016 Sociedade Americana de Microbiologia. Todos os direitos reservados.
essa realização terapêutica,
ASMscience.org/MicrobiolSpectrum 1
Transferido de www.asmscience.org por
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Em: segunda-feira, 30 de maio de 2016 04:19:21
Munita e Arias
Para entender o problema da resistência antimicrobiana, mecanismos bioquímicos de resistência bacteriana, ilustrando
é útil discutir alguns conceitos relevantes. Primeiro, a situações específicas frequentemente encontradas na prática
resistência antimicrobiana é antiga e é o resultado esperado clínica.
da interação de muitos organismos com seu ambiente. A
maioria dos compostos antimicrobianos são moléculas
produzidas naturalmente e, como tal, bactérias co-residentes BASE GENÉTICA DA
desenvolveram mecanismos para superar sua ação de RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA As
sobrevivência. Assim, esses organismos são frequentemente bactérias possuem uma notável plasticidade genética que
considerados intrinsecamente resistentes a um ou mais antimicrobianos.
lhes permite responder a uma ampla gama de ameaças
No entanto, ao discutir o enigma da resistência antimicrobiana, ambientais, incluindo a presença de moléculas antibióticas
bactérias que abrigam determinantes intrínsecos de resistência que podem comprometer sua existência. Bactérias que
não são o foco principal do problema. Em vez disso, em compartilham o mesmo nicho ecológico com organismos
ambientes clínicos, estamos tipicamente nos referindo à produtores de antimicrobianos desenvolveram mecanismos
expressão de resistência adquirida em uma população antigos para resistir ao efeito da molécula antibiótica nociva
bacteriana que era originalmente suscetível ao composto e, consequentemente, sua resistência intrínseca permite que
antimicrobiano. Como será discutido mais adiante neste prosperem em sua presença. Do ponto de vista evolutivo, as
capítulo, o desenvolvimento de resistência adquirida pode ser bactérias utilizam duas grandes estratégias genéticas para se
o resultado de mutações em genes cromossômicos ou ser adaptar ao “ataque” do antibiótico: (i) mutações em gene(s)
devido à aquisição de determinantes genéticos externos de frequentemente associadas ao mecanismo de ação do
resistência, provavelmente obtidos de organismos composto e (ii) aquisição de DNA estranho que codifica para
intrinsecamente resistentes presentes no ambiente. determinantes de resistência através da transferência
Em segundo lugar, é importante reconhecer que o conceito horizontal de genes (HGT).
de resistência/suscetibilidade antimicrobiana na prática clínica
é um fenômeno relativo com muitas camadas de complexidade. Resistência mutacional Nesse
O estabelecimento de pontos de suscetibilidade clínica cenário, um subconjunto de células bacterianas derivadas de
(suscetíveis, intermediários e resistentes) depende uma população suscetível desenvolve mutações em genes
principalmente da atividade in vitro de um antibiótico contra que afetam a atividade da droga, resultando em sobrevivência
uma amostra bacteriana considerável, combinada com alguns celular preservada na presença da molécula antimicrobiana.
parâmetros farmacológicos (por exemplo, concentrações do Uma vez que surge um mutante resistente, o antibiótico
antimicrobiano no sangue e no local da infecção, entre outros) . elimina a população suscetível e as bactérias resistentes
Assim, no tratamento de bactérias resistentes a antibióticos, predominam. Em muitos casos, as alterações mutacionais
a interpretação dos padrões de suscetibilidade pode variar de que levam à resistência são dispendiosas para a homeostase
acordo com o cenário clínico e a disponibilidade de opções celular (ou seja, diminuição da aptidão) e são mantidas
terapêuticas. Por exemplo, a concentração de gentamicina apenas se necessário na presença do antibiótico. Em geral,
alcançada na urina pode ser suficientemente alta para tratar as mutações que resultam em resistência antimicrobiana
uma infecção do trato urinário inferior causada por um alteram a ação do antibiótico por um dos seguintes
organismo relatado como resistente à gentamicina. Da mesma mecanismos: (i) modificações do alvo antimicrobiano
forma, diferentes pontos de corte de penicilina foram (diminuindo a afinidade pelo fármaco; ver abaixo), (ii)
estabelecidos para Streptococcus pneumoniae, dependendo diminuição da absorção do fármaco, ( iii) ativação de
se o isolado está causando meningite em oposição a outros mecanismos de efluxo para expulsar a molécula nociva, ou
tipos de infecções, levando em consideração os níveis da (iv) mudanças globais em importantes vias metabólicas via
droga que realmente atingem o líquido cefalorraquidiano (7). modulação de redes reguladoras. Assim, a resistência que
Além disso, a suscetibilidade in vivo de um organismo a um surge devido a alterações mutacionais adquiridas é diversa e varia em com
determinado tibiótico pode variar de acordo com o tamanho Neste capítulo, daremos vários exemplos de resistência
do inóculo bacteriano, situação bem documentada em antimicrobiana decorrente de alterações mutacionais (veja
infecções por Staphylococcus aureus tratadas com algumas abaixo).
cefalosporinas. De fato, há evidências que sugerem que
algumas cefalosporinas (por exemplo, cefazolina) podem HGT
falhar no cenário de infecções profundas e altamente A aquisição de material de DNA estranho através do HGT é
inoculadas causadas por S. aureus suscetível à cefalosporina um dos mais importantes impulsionadores da evolução
bacteriana
(8). Portanto, nas seções seguintes, vamos nos concentrar nas moléculas e e é frequentemente responsável pelo desenvolvimento de
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resistência antimicrobiana. A maioria dos agentes antimicrobianos uma classe antimicrobiana geralmente pode ser alcançada
utilizados na prática clínica são (ou derivam de) produtos através de múltiplas vias bioquímicas, e uma célula bacteriana
encontrados naturalmente no meio ambiente (principalmente pode ser capaz de usar um quadro de mecanismos de resistência
solo). Bactérias que compartilham o ambiente com essas para sobreviver ao efeito de um antibiótico. A título de exemplo,
moléculas abrigam determinantes genéticos intrínsecos de a resistência às fluoroquinolonas pode ocorrer por três vias
resistência, e há evidências robustas sugerindo que esse bioquímicas, podendo todas coexistir na mesma bactéria em um
“resistoma ambiental” é uma fonte prolífica de aquisição de determinado momento (produzindo um efeito aditivo e, muitas
vezes, aumentando os níveis de resistência): (i) mutações em
genes de resistência a antibióticos em bactérias clinicamente relevantes.
Além disso, essa troca genética tem sido implicada na genes codificando o local alvo de fluoroquinolonas (DNA girase
disseminação da resistência a muitos antibióticos usados com e topoisomerase IV), (ii) superexpressão de bombas de efluxo
frequência. que expulsam a droga da célula e (iii) proteção do local alvo de
Classicamente, as bactérias adquirem material genético fluoroquinolona por uma proteína designada Qnr (veja abaixo
externo por meio de três estratégias principais: (i) transformação para detalhes em cada um desses mecanismos). No entanto, as
(em corporação de DNA nu), (ii) transdução (mediada por fagos) espécies bacterianas parecem ter desenvolvido uma preferência
e (iii) conjugação ("sexo" bacteriano). A transformação é talvez o por alguns mecanismos de resistência em detrimento de outros.
tipo mais simples de HGT, mas apenas um punhado de espécies Por exemplo, o mecanismo predominante de resistência aos ÿ-
bacterianas clinicamente relevantes são capazes de incorporar lactâmicos em bactérias Gram-negativas é a produção de ÿ-
naturalmente o DNA nu para desenvolver resistência. O lactamases, enquanto a resistência a esses compostos em
surgimento de resistência no ambiente hospitalar geralmente organismos Gram-positivos é principalmente alcançada por
envolve a conjugação, um método muito eficiente de transferência modificações de seu sítio-alvo, as proteínas de ligação à
de genes que envolve o contato célula a célula e provavelmente penicilina (PBPs). Tem sido argumentado que este fenômeno é
ocorre em altas taxas no trato gastrointestinal de humanos sob provavelmente devido a grandes diferenças no envelope celular
tratamento com antibióticos. Como regra geral, a conjugação usa entre organismos Gram-negativos e Gram-positivos. No primeiro,
elementos genéticos móveis (MGEs) como veículos para a presença de uma membrana externa permite o “controle” da
compartilhar informações genéticas valiosas, embora a entrada de moléculas no espaço periplásmico. De fato, a maioria
transferência direta de cromossomo para cromossomo também dos ÿ-lactâmicos requer porinas específicas para alcançar as
tenha sido bem caracterizada (9). Os MGEs mais importantes PBPs, que estão localizadas na membrana interna. Portanto, a
são plasmídeos e transposons, ambos os quais desempenham célula bacteriana controla o acesso dessas moléculas ao espaço
um papel crucial no desenvolvimento e disseminação da periplasmático, permitindo a produção de ÿ-lactamases em
resistência antimicrobiana entre organismos clinicamente concentrações suficientes para virar a cinética a favor da
relevantes. destruição da molécula do antibiótico. Por outro lado, essa
Finalmente, um dos mecanismos mais eficientes para o vantagem de “compartimentalização” está ausente em organismos
acúmulo de genes de resistência antimicrobiana é representado Gram positivos, embora a produção de ÿ-lactamases também
pelos integrons, que são sistemas de recombinação específicos pareça ser bem-sucedida em certos cenários (por exemplo,
do local capazes de recrutar quadros de leitura aberta na forma penicilinase estafilocócica).
de cassetes de genes móveis. Os integrons fornecem um
mecanismo eficiente e bastante simples para a adição de novos
genes aos cromossomos bacterianos, juntamente com o Para fornecer uma classificação abrangente dos mecanismos
maquinário necessário para garantir sua expressão: uma de resistência a antibióticos, vamos categorizá-los de acordo
estratégia robusta de intercâmbio genético e um dos principais com a rota bioquímica envolvida na resistência, da seguinte
impulsionadores da evolução bacteriana. Para obter detalhes forma: (i) modificações da molécula antimicrobiana, (ii) prevenção
sobre os mecanismos de HGT, os leitores são direcionados para do composto atingir o alvo do antibiótico ( diminuindo a penetração
uma revisão recente do estado da arte (10). ou extrudindo ativamente o composto antimicrobiano), (iii)
alterações e/ou desvio de locais alvo e (iv) resistência devido a
processos adaptativos celulares globais. Cada uma dessas
BASE MECANISTICA DA estratégias mecanísticas abrange vias bioquímicas específicas
RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA Não é que serão descritas em detalhes no final do capítulo. De realçar
de surpreender que as bactérias tenham desenvolvido que iremos centrar a discussão nos mecanismos mais
mecanismos sofisticados de resistência a drogas para evitar a importantes, dando exemplos que tenham impacto clínico
morte por moléculas antimicrobianas, um processo que relevante.
provavelmente ocorreu ao longo de milhões de anos de evolução. Digno de nota, a resistência a
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Munita e Arias
Modificações da Molécula Antibiótica Uma das disseminam e os aminoglicosídeos específicos que eles
estratégias bacterianas mais bem-sucedidas para lidar com afetam. Por exemplo, a família APH(3) está amplamente
a presença de antibióticos é produzir enzimas que inativam distribuída em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
a droga adicionando porções químicas específicas ao e altera a canamicina e a estreptomicina, mas poupa a
composto ou que destroem a própria molécula, tornando o gentamicina e a tobramicina. Por outro lado, o AAC(6')-I é
antibiótico incapaz de interagir com seu alvo. encontrado principalmente em isolados clínicos Gram-
negativos, incluindo Enterobacteriaceae, Pseudomonas e
Acinetobacter, e afeta a maioria dos aminoglicosídeos,
Alterações químicas do antibiótico A produção incluindo amicacina e gentamicina (12). Além disso, a
de enzimas capazes de introduzir alterações químicas na atividade e distribuição de AMEs de uma mesma família
molécula antimicrobiana é um mecanismo bem conhecido também varia. Por exemplo, entre as adeniltransferases,
de resistência adquirida a antibióticos tanto em bactérias que classicamente afetam tanto a gentamicina quanto a
Gram-negativas quanto em Gram-positivas. Curiosamente, tobramicina, os genes que codificam ANT(4'), ANT(6') e
a maioria dos antibióticos afetados por essas modificações ANT(9') são geralmente abrigados em MGEs de bactérias
enzimáticas exercem seu mecanismo de ação inibindo a Gram-positivas, e ANT (2ÿ) e ANT(3ÿ) são mais prevalentes
síntese de proteínas no nível do ribossomo (11). em organismos Gram-negativos (12).
Muitos tipos de enzimas modificadoras foram descritos, e Finalmente, vale ressaltar que algumas dessas enzimas
as reações bioquímicas mais frequentes que elas catalisam evoluíram mais de uma única atividade bioquímica. De fato,
incluem (i) acetilação (aminoglicosídeos, cloranfenicol, AAC(6ÿ)APH(2ÿ), que é encontrada principalmente em
estreptograminas), (ii) fosforilação (aminoglicosídeos, organismos Gram-positivos, é uma enzima bifuncional (com
cloranfenicol) e (iii) adenilação (aminoglicosídeos, atividades de acetilação e fosfotransferase) que
lincosamidas). Independentemente da reação bioquímica, provavelmente surgiu da fusão de dois genes que codificam
o efeito resultante está frequentemente relacionado ao AMEs. Essa proteína confere resistência de alto nível a
impedimento estérico que diminui a avidez do fármaco por todos os aminoglicosídeos, exceto à estreptomicina, e está
seu alvo, o que, por sua vez, se reflete em MICs bacterianas localizada em um transposon semelhante ao Tn4001,
mais altas. amplamente distribuído entre enterococos e estafilococos.
Um dos melhores exemplos de resistência via Além disso, a presença dessa enzima bifuncional é
modificação da droga é a presença de enzimas modificadoras responsável pela maior parte da resistência de alto nível à
de aminoglicosídeos (AMEs) que modificam covalentemente gentamicina detectada em enterococos (incluindo cepas
os grupos hidroxila ou amino da molécula de aminoglicosídeo. resistentes à vancomicina) e S. aureus resistente à meticilina em todo o
Vários AMEs foram descritos até o momento e se tornaram Outro exemplo clássico de alteração enzimática de um
o mecanismo predominante de resistência aos antibiótico envolve a modificação do cloranfenicol, um
aminoglicosídeos em todo o mundo. Essas enzimas são antibiótico que inibe a síntese de proteínas por meio da
geralmente abrigadas em MGEs, mas genes que codificam interação com o centro de transferência de peptidil da
para AMEs também foram encontrados como parte do subunidade ribossômica 50S. A modificação química do
cromossomo em certas espécies bacterianas, como visto cloranfenicol é impulsionada principalmente pela expressão
com algumas aminoglicosídeos acetiltransferases em de acetiltransferases conhecidas como CATs (cloranfenicol
Providencia stuartii, Enterococcus faecium e Serratia acetiltransferases). Múltiplos genes de gato foram descritos
marcescens (12). A nomenclatura para classificar os em organismos Gram-positivos e Gram-negativos, e eles
múltiplos AMEs considera sua atividade bioquímica foram classificados em dois tipos principais: tipo A, que
(acetiltransferase [ACC], adeniltransferase [ANT] ou geralmente resulta em resistência de alto nível, e tipo B,
fosfotransferase [APH]), o local da modificação, que é que confere resistência de baixo nível resistência ao
representado por um número de 1 a 6 correspondente ao cloranfenicol (14). Embora esses determinantes sejam
carbono específico no anel de açúcar e um símbolo de plica geralmente abrigados em MGEs, como plasmídeos e
simples ou dupla para simbolizar que a reação ocorre na transposons, eles também foram relatados como fazendo
primeira ou segunda porção de açúcar, respectivamente. parte do genoma central (cromossomo) de certas bactérias.
Além disso, sempre que houver mais de uma enzima
catalisando exatamente a mesma reação, utiliza-se um Destruição da molécula do antibiótico O principal
algarismo romano para diferenciá-las (Fig. 1). mecanismo de resistência aos ÿ-lactâmicos baseia-se na
Existem diferenças importantes na distribuição geográfica, destruição desses compostos pela ação das ÿ-lactamases.
nas espécies bacterianas nas quais essas enzimas Estas enzimas destroem a ligação amida de
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FIGURA 1 Representação de diferentes tipos de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos

e sua nomenclatura. Cada grupo de enzimas é identificado por sua atividade bioquímica como
segue: acetiltransferase (AAC), adeniltransferase (ANT) e fosfotransferase (APH).
Em seguida, no nome da enzima, um número algébrico entre parênteses indica o número do
carbono que está inativado. O anel do açúcar no qual ocorre a reação é simbolizado por um
(primeira fração de açúcar) ou dois apóstrofos (segunda fração de açúcar). Algarismos
romanos são usados para diferenciar isoenzimas distintas que atuam no mesmo local. Nem
todas as enzimas existentes são mostradas. A, amicacina; G, gentamicina; I, isepamicina; K,
canamicina; N, netilmicina; S, sisomicina; T, tobramicina. Modificado da referência 106.
o anel ÿ-lactâmico, tornando o antimicrobiano ineficaz. As ÿ- seguido pelo rápido aparecimento de enzimas capazes de
lactamases foram descritas pela primeira vez no início da destruir qualquer novo composto que chegue ao mercado, em
década de 1940, um ano antes da introdução da penicilina no um processo que é um excelente exemplo de evolução
mercado, mas há evidências de sua existência há milhões de bacteriana adaptativa impulsionada por antibióticos.
anos (15, 16). As infecções causadas por S. aureus resistente Os genes que codificam para ÿ-lactamases são geralmente
à penicilina tornaram-se clinicamente relevantes depois que a denominados bla, seguidos pelo nome da enzima específica
penicilina se tornou amplamente disponível e o mecanismo de (por exemplo, blaKPC), e foram encontrados no cromossomo
resistência foi descoberto como uma penicilinase codificada em ou localizados em MGEs como parte do genoma acessório.
plasmídeo que foi prontamente transmitida entre cepas de S. Esses genes também podem ser encontrados fazendo parte de
integrons,
aureus, resultando em rápida disseminação da resistência característica (17). situação que facilita sua disseminação. Em termos
Para superar esse problema, novos compostos ÿ-lactâmicos de sua expressão, a transcrição desses genes pode ser
com espectro de atividade mais amplo e menor suscetibilidade constitutiva ou pode exigir um sinal externo para induzir sua
às penicilinases (como a ampicilina) foram fabricados. produção.
No entanto, durante a década de 1960, uma nova ÿ-lactamase Até o momento, mais de 1.000 ÿ-lactamases foram descritas
codificada em plasmídeo capaz de hidrolisar a ampicilina foi (www.lahey.org/studies), e muitos mais provavelmente
encontrada entre os organismos Gram-negativos (denominada continuarão a ser relatados como parte do processo normal de
TEM-1 após o nome do paciente em que foi originalmente evolução bacteriana. Dois esquemas de classificação principais
encontrada [Temoneira]) (18). A partir de então, o foram propostos na tentativa de agrupar esse grande número
de enzimas. Primeiro, a classificação de Ambler
desenvolvimento de novas gerações de ÿ-lactâmicos tem sido sistematizado.
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Munita e Arias
baseia-se na identidade da sequência de aminoácidos e é a TEM-3, uma enzima que evoluiu a partir da penicilinase
separa as ÿ-lactamases em quatro grupos (A, B, C e D). Por TEM-1 original após adquirir a capacidade de hidrolisar
outro lado, a classificação de Bush-Jacoby divide as ÿ- cefalosporinas de terceira geração e aztreonam (um perfil
lactamases em quatro categorias (cada uma com vários funcional que a define como uma ÿ-lactamase de “espectro
subgrupos) de acordo com sua função bioquímica, estendido” [ESBL]) devido ao desenvolvimento de duas
principalmente com base na especificidade do substrato (19, substituições de aminoácidos que alteraram sua função (18,
20). Um resumo das enzimas mais importantes e sua 21).
classificação é apresentado na Fig 2. Decifrar o papel dos diferentes tipos de enzimas e suas
É importante observar que ambos os esquemas de características é uma tarefa complexa que requer o
classificação têm ressalvas e não se sobrepõem totalmente. entendimento de parte da terminologia frequentemente
Por exemplo, as enzimas Ambler classe A e D são todas utilizada na literatura. Como mencionado acima, uma enzima
consideradas dentro do grupo 2 no sistema Jacoby Bush. ESBL tem a capacidade de hidrolisar penicilinas, cefalosporinas
Além disso, embora a classificação de Ambler pareça ser de terceira geração (a característica marcante) e monobactams,
mais fácil de seguir, a falta de correlação com as características mas possui atividade modesta (ou nenhuma) contra
funcionais das enzimas pode levar a confusão. Como exemplo, cefamicinas e carbapenêmicos. A maioria das ESBLs pertence
o grupo Ambler classe A engloba enzimas com uma ampla à classe A de Ambler e, como tal, são geralmente inibidas
gama de atividades bioquímicas, desde ÿ-lactamases de pelo ácido clavulânico ou pelo tazobactam. Essa propriedade
espectro estreito até enzimas capazes de destruir quase todos as distingue das enzimas AmpC, que são ÿ-lactamases de
os ÿ-lactâmicos disponíveis, incluindo os carbapenêmicos. classe C que também hidrolisam cefalosporinas de terceira
Além disso, enzimas originalmente classificadas dentro de um geração, mas não são inibidas pelo ácido clavulânico ou
grupo com um perfil bioquímico particular podem evoluir para tazobactam. Digno de nota, um subgrupo de enzimas da
novas enzimas com diferentes especificidades de substrato, classe D OXA capaz de destruir cefalosporinas de terceira
geralmente devido a mutações no sítio ativo. Um bom exemplo geração também é considerado dentro do grupo ESBL (ver
desse processo abaixo e Fig. 2). Outro clinicamente
FIGURA 2 Representação esquemática de ÿ-lactamases. A classificação molecular das ÿ-lactamases segue a

classificação de Ambler. A correlação com o principal grupo funcional da classificação de Bush e Jacobi também
é mostrada. É importante notar que esta última classificação possui vários subgrupos que não são mostrados.
Exemplos representativos de cada grupo de enzimas são fornecidos.
†
As enzimas da classe A são as mais diversas e incluem penicilinases, ESBLs e
¥
carbapenemases. As enzimas da classe D de Ambler pertencem ao grupo funcional/subgrupo 2d.
*As enzimas classe A pertencentes ao subgrupo 2br são resistentes à inibição do ácido clavulânico.
EDTA, ácido etilenodiaminotetracético; ESBLs, ÿ-lactamases de espectro estendido.
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grupo relevante de enzimas são as carbapenemases, um essas enzimas são predominantemente encontradas em
grupo diverso de ÿ-lactamases com capacidade de hidrolisar Klebsiella spp. (daí seu nome, K. pneumoniae carbapenemase),
carbapenêmicos, os ÿ-lactâmicos mais potentes disponíveis eles foram relatados em vários outros organismos Gram-
na prática clínica. Essas enzimas podem ser divididas em negativos, incluindo Enterobacter spp., E. coli, Proteus mirabilis
serina carbapenemases (Ambler classe A ou D) e e Salmonella spp., entre outros. Além disso, eles também
metalocarbapenemases (Ambler classe B). No restante desta foram encontrados em organismos não fermentadores de
seção, forneceremos exemplos dos diferentes tipos de ÿ- lactose, como Pseudomonas aeruginosa. Um total de 22
lactamases usando a classificação de Ambler como base para variantes do gene blaKPC foram descritas até o momento, a
discussão. maioria delas localizadas em plasmídeos contendo elementos
As ÿ-lactamases da classe A possuem um resíduo de transponíveis (por exemplo, Tn4401) ou em associação com
serina no sítio catalítico, uma propriedade que compartilham sequências de inserção como ISKpn6 e ISKpn7 (26).
com as enzimas das classes C e D. A maioria das enzimas da As enzimas da classe B também são conhecidas como
classe A é inibida pelo ácido clavulânico, e seu espectro de metalo-ÿ lactamases porque utilizam um íon metálico
atividade inclui os monobactâmicos, mas não as cefamicinas (geralmente zinco) como cofator (em vez de um resíduo de
(cefoxitina e cefotetana). As enzimas de classe A incluem uma serina) para o ataque nucleofílico do anel ÿ-lactâmico. São
ampla gama de proteínas com atividades catalíticas muito inibidos pela presença de agentes quelantes de íons como o
diferentes, desde penicilinases (TEM-1 e SHV-1, que hidrolisam EDTA e, de forma semelhante às carbapenemases da classe
apenas a penicilina) até ESBLs (como CTX-M) e massas de A, são ativos contra uma ampla gama de ÿ-lactâmicos,
carbapeno como KPC (Klebsiella pneumoniae carba incluindo os carbapenems. As metalo-ÿ-lactamases não são
penemase), uma enzima que atualmente é prevalente em inibidas pelo ácido clavulânico ou tazobactam e, embora
várias espécies Gram-negativas. Discutiremos detalhes das hidrolisem eficientemente as cefamicinas, o aztreonam é
carbapenemases CTX-M (ESBL) e KPC, ambas enzimas tipicamente um substrato ruim. Essas enzimas foram
classe A com alto impacto clínico. descobertas há mais de 50 anos codificadas por genes
CTX-M é uma ESBL codificada por plasmídeo comumente geralmente localizados no cromo de algumas bactérias não
encontrada em K. pneumoniae, Escherichia coli e outras patogênicas. No entanto, a situação mudou dramaticamente
Entero bacteriaceae em todo o mundo. Em contraste com durante a década de 1990, quando enzimas como IMP e VIM
outras ESBLs Ambler classe A, como TEM-3, esta enzima não foram cada vez mais relatadas em cepas clínicas de
deriva de TEM ou SHV; em vez disso, as evidências atuais Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. e Acinetobacter spp.
sugerem que provavelmente foi adquirido de Kluyvera spp. (24). De fato, genes que codificam essas enzimas foram
(uma bactéria ambiental sem grande significado patogênico encontrados como parte do genoma acessório de bactérias
humano) através de HGT (22). Genes que codificam enzimas patogênicas, o que sugere HGT. Existem cerca de 10 tipos de
CTX-M foram encontrados em associação com sequências de metalocarbapenemases, mas a maioria das clinicamente
inserção (ISEcp1) e com elementos transponíveis, como os importantes pertence a 4 famílias: IMP, VIM, SPM e NDM.
transposons do tipo Tn402. Esses elementos móveis podem Considerando sua alta frequência e disseminação mundial,
ser capturados por uma ampla gama de plasmídeos discutiremos brevemente IMP, VIM e NDM.
conjugativos ou sequências semelhantes a fagos que podem As primeiras enzimas do tipo IMP foram descritas no Japão
servir como veículos para disseminação (23). no início da década de 1990 em S. marcescens e, desde
Consequentemente, as enzimas CTX-M tornaram-se as ESBL então, mais de 20 subtipos foram descritos em todo o mundo
mais prevalentes em todo o mundo e são responsáveis por em Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. e Acineto bacter
uma grande proporção de resistência às cefalosporinas em E. coli espp.,
K. pneumoniae.
entre outros organismos. Os genes blaIMP foram
Até o momento, cinco famílias de carbapenemases de encontrados em grandes plasmídeos e formando parte de
classe A foram descritas, das quais três são tipicamente integrons de classe 1 (27). As enzimas do tipo VIM foram
codificadas cromossomicamente (IMI [imipenem-hydrolyzing descritas pela primeira vez no final da década de 1990 em
enzima], SME [S. marcescens enzima] e NMC [não-metallo Verona, Itália (verona integron-encoded metalo ÿ-lactamase)
enzima carbapenemase]) e os dois restantes (KPC e GES) e desde então se espalharam por todo o mundo. Essas
são classicamente abrigados em plasmídeos ou outros MGEs enzimas foram inicialmente encontradas em P. aeruginosa,
(24). Assim como outras enzimas da classe A, todas são mas sua associação com integrons de classe 1, juntamente
inibidas pelo ácido clavulânico e pelo tazobactam e hidrolisam com relatos localizando-os em diferentes tipos de MGEs,
o aztreonam, mas não as cefamicinas. O KPC foi relatado provavelmente contribuiu para sua disseminação para muitas
pela primeira vez em 1996 a partir de uma cepa de K. espécies bacterianas diferentes, tornando-os uma grande
pneumoniae recuperada de um paciente na Carolina do Norte (25).preocupação
Apesar em torno do globo. Entre as muitas variantes do VIM descrita
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enzima mais amplamente distribuída, com relatórios da gene blaAMPc também foi encontrado em plasmídeos). A
Europa, Ásia, África e Américas (28). produção de AmpC cromossômica é uma marca registrada
Mais recentemente (2008), uma nova carbapenemase foi de Entero bacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter
identificada em um isolado de K. pneumoniae recuperado de freundii, S. marcescens, Providencia spp., Morganella morganii
um paciente sueco que havia sido previamente internado em e P. aeruginosa, entre outros. Em contraste, Proteus mirabilis,
um hospital em Nova Delhi, na Índia. A enzima foi designada Proteus vulgaris, Klebsiella spp. e Stenotrophomonas spp.
NDM-1, em referência à sua origem (New Delhi metalo ÿ- são exemplos clássicos de espécies em que o gene blaampC
lactamase) (29). NDM-1 compartilha pouca identidade de está ausente do genoma central (32).
aminoácidos com outros membros das enzimas Ambler classe
B (por exemplo, 32% com VIM-1), mas seu perfil hidrolítico é A expressão de ampC é geralmente induzível e está sob
muito semelhante a todos eles. O gene blaNDM foi encontrado estrito controle de um complexo mecanismo regulatório que
em vários tipos de plasmídeos que são prontamente tem sido melhor estudado em Enterobacter spp. AmpR é um
transferíveis entre diferentes espécies de organismos Gram regulador transcricional da família LysR que atua como
negativos, e também tem sido associado à presença de repressor da transcrição do blaAMPc. Em condições não
sequências de inserção como o ISAba125. Em contraste com indutoras (ausência de ÿ-lactâmicos), o AmpR liga-se aos
outros genes que codificam enzimas metalo, blaNDM precursores do peptidoglicano (pentapeptídeos UDP-MurNAc)
geralmente não está relacionado a estruturas semelhantes a e a interação do AmpR com seu promotor cognato não ocorre
integrons (30). No entanto, o NDM-1 se espalhou rapidamente (resultando na ausência de transcrição do blaAMPc ). Em
pelo mundo, tornando-se um excelente exemplo de como um contraste, na presença de ÿ-lactâmicos, as alterações na
determinante de resistência pode se disseminar rapidamente homeostase da parede celular resultam no acúmulo de
em todo o mundo, apesar de muitos esforços para evitar sua transmissão.
subprodutos de peptidoglicano, como anidro-muropeptídeos
Além disso, MGEs contendo genes que codificam para que competem pelo mesmo sítio de ligação AmpR com os
enzimas NDM geralmente carregam vários outros pentapeptídeos UDP-MurNAc. Como resultado dessa
determinantes de resistência, como genes que codificam competição, o AmpR é liberado e é capaz de interagir com o
outras carbapenemases (por exemplo, enzimas do tipo VIM promotor blaAMPc , ativando a transcrição do gene (33, 34).
e OXA), ESBL, AMEs, metilases que conferem resistência a
macrólidos, a resistência a quin olonas Qnr proteína, enzimas Outro mecanismo pelo qual o ampC é superexpresso é
que modificam a rifampicina e proteínas envolvidas na através do AmpD, uma amidase citosólica que recicla
resistência ao sulfa metoxazole, entre outros. Assim, a muropeptídeos. AmpD efetivamente reduz a concentração de
presença de NDM 1 é frequentemente acompanhada por um fenótipo MDR.e pentapeptídeos anidro-UDP-MurNAc, evitando o
tri-, tetra-
O surgimento do NDM-1 é particularmente preocupante deslocamento do pentapeptídeo UDP-MurNAc de AmpR e,
porque o gene blaNDM demonstrou ser prontamente portanto, a superexpressão de ampC. Mutações em ampD
transmissível entre diferentes tipos de organismos Gram são frequentemente observadas em isolados que
negativos, espalhando-se por muitos países em um curto constitutivamente superproduzem AmpC, afetando a eficácia
espaço de tempo e tornando-se um dos determinantes de clínica das cefalosporinas. Conforme mencionado, a cefepima
resistência mais temidos em vários partes do mundo (28). não é um bom substrato para as enzimas AmpC; no entanto,
Além disso, no subcontinente indiano (ou seja, Índia e a produção de alto nível de AmpC pode aumentar
Paquistão), o gene blaNDM não é apenas amplamente significativamente as CIMs da cefepima (32, 35).
disseminado entre patógenos nosocomiais, mas é As ÿ-lactamases de classe D incluem uma ampla gama de
frequentemente encontrado em isolados associados à enzimas que foram inicialmente diferenciadas das penicilinases
comunidade. Além disso, vários relatórios encontraram de classe A devido à sua capacidade de hidrolisar a oxacilina
bactérias Gram-negativas produtoras de NDM-1 no solo e na (daí seu nome) e porque eram pouco inibidas pelo ácido
água potável, sugerindo que esses genes podem estar se clavulânico. Muitas variantes de OXA foram descritas,
disseminando pela microbiota humana (31). incluindo enzimas com a capacidade de degradar
As ÿ-lactamases de classe C conferem resistência a todas cefalosporinas de terceira geração (ESBLs) (por exemplo,
as penicilinas e cefalosporinas (embora a cefepima seja OXA-11 de P. aeruginosa) e carbapenêmicos (por exemplo,
geralmente um substrato ruim), incluindo as cefamicinas. Eles OXA-23 de Acinetobacter baumannii). Por exemplo, OXA-48
não hidrolisam o aztreonam de forma confiável e não são é uma carba penemase de classe D amplamente disseminada
inibidos pelo ácido clavulânico. A enzima de classe C mais que foi originalmente descrita em 2001 na Turquia a partir de
clinicamente relevante é a AmpC, que é uma cefalosporinase um isolado MDR de K. pneumoniae. OXA 48 e suas variantes
geralmente codificada no cromossomo (embora a já estão amplamente difundidos na prática clínica
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isolados de K. pneumoniae e outras Enterobacteriaceae e também Vários tipos de porinas foram descritos e podem ser classificados
foram encontrados em A. baumannii (36). Muitos outros tipos de de acordo com sua estrutura (trimérica ou monomérica), sua
enzimas OXA foram descritos até o momento, possuindo uma seletividade e a regulação de sua expressão. Entre as porinas mais
variedade de perfis hidrolíticos e codificados por genes frequentemente bem caracterizadas, as três principais proteínas produzidas por E. coli
encontrados em uma ampla gama de MGEs. Em certos casos, as (conhecidas como OmpF, OmpC e PhoE) e P. aeruginosa OprD
inserções de MGE contendo OXA no cromossomo resultam em genes (também conhecida como proteína D2) são exemplos clássicos de
do genoma central que codificam enzimas OXA. Este fenômeno tem resistência a antibióticos mediada por porinas. Alterações de porinas
sido frequentemente descrito em Acinetobacter, com OXA-51 e podem ser alcançadas por três processos gerais: (i) uma mudança no
OXA-69 codificados por genes localizados no cromossomo (36). tipo de porinas expressas, (ii) uma mudança no nível de expressão
de porinas e (iii) comprometimento da função de porinas.
Embora as enzimas de classe D sejam particularmente prevalentes Alterações na permeabilidade através de qualquer um desses
em A. baumannii, elas foram relatadas em muitos outros organismos mecanismos freqüentemente resultam em resistência de baixo nível
clinicamente relevantes, como E. coli, Entero bacter spp., K. e são frequentemente associadas a outros mecanismos de resistência,
pneumoniae e P. aeruginosa, entre outros. Além disso, a transmissão como aumento da expressão de bombas de efluxo (ver abaixo) (39).
intra e interespécies de alguns desses genes tem sido particularmente Um exemplo clássico de resistência mediada por porina é a
bem-sucedida, com enzimas como OXA-23 e OXA-58 atualmente produção aberrante de OprD em P. aeruginosa, que é normalmente
sendo espalhadas pelo mundo. usada para a absorção de aminoácidos básicos e antibióticos (ou
seja, imipenem, um potente antibiótico antipseudomonal da classe
carbapenem). Mutações no gene oprD demonstraram surgir em
isolados clínicos de P. aeruginosa durante a terapia (40).
Diminuição da Penetração e Efluxo de Antibióticos Permeabilidade
Diminuida Muitos dos antibióticos utilizados na prática clínica têm Além disso, estudos clínicos e in vitro demonstraram que essas
alvos bacterianos intracelulares ou, no caso de bactérias Gram alterações podem produzir resistência isoladamente ou em conjunto
negativas, alvos localizados na membrana citoplasmática (a membrana com a superexpressão de uma bomba de efluxo e/ou a produção de
interna). Portanto, o composto deve penetrar na membrana externa e/ uma enzima hidrolisadora de carbapenêmicos, resultando em altos
ou citoplasmática para exercer seu efeito antimicrobiano. As bactérias níveis de resistência aos carbapenêmicos.
desenvolveram mecanismos para impedir que o antibiótico atinja seu Outro exemplo refere-se a isolados clínicos de K. pneumoniae
alvo intracelular ou periplasmático, diminuindo a absorção da molécula recuperados antes e depois da terapia antimicrobiana. Verificou-se
antimicrobiana. Este mecanismo é particularmente importante em que os isolados pós-terapia exibiam uma mudança na expressão de
bactérias Gram-negativas (pelo motivo especificado acima), limitando porinas de OmpK35 para OmpK36 (o último possuindo um tamanho
o influxo de substâncias do meio externo. De fato, a membrana de canal menor). Esta alteração no tipo de porina expressa
externa atua como a primeira linha de defesa contra a penetração de correlacionou-se com uma diminuição de 4 a 8 vezes na suscetibilidade
múltiplos compostos tóxicos, incluindo vários agentes antimicrobianos. para uma ampla gama de antimicrobianos ÿ-lactâmicos (41, 42).
Moléculas hidrofílicas como ÿ-lactamas, tetraciclinas e algumas olonas Exemplos semelhantes são encontrados em outras espécies
de fluoroquina são particularmente afetadas por mudanças na bacterianas de importância clínica, como E. cloacae, Salmonella spp.,
capacidade de permeabilidade da membrana externa, uma vez que Neisseria gonorrhoeae e A. baumannii.
muitas vezes usam canais de difusão cheios de água conhecidos
como porinas para atravessar essa barreira (37). O principal exemplo
da eficiência dessa barreira natural é o fato de que a vancomicina, Bombas de efluxo
um antibiótico glicopeptídeo, não é ativo contra organismos Gram- A produção de complexos mecanismos bacterianos capazes de
negativos devido à falta de penetração através da membrana externa. expelir um composto tóxico para fora da célula também pode resultar
Da mesma forma, a baixa suscetibilidade inata de Pseudomonas e A. em resistência antimicrobiana. A descrição de um sistema de efluxo
baumannii a ÿ-lactâmicos (em comparação com Enterobacteriaceae) capaz de bombear tetraciclina para fora do citoplasma de E. coli data
pode ser explicada, pelo menos em parte, a um número reduzido e/ do início da década de 1980 e foi uma das primeiras a ser descrita
ou expressão diferencial de porinas (38). (43). Desde então, muitas classes de bombas de efluxo foram
caracterizadas em patógenos Gram-negativos e Gram-positivos.
Esses sistemas podem ser específicos do substrato (para um
determinado antibiótico, como determinantes tet para tetraciclina e
genes mef para macrólidos em pneumococos) ou ter ampla
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especificidade do substrato, que geralmente é encontrada em As bombas (pertencentes à família da superfamília de facilitadores
bactérias MDR (44). Este mecanismo de resistência afeta uma principais) expulsam as tetraciclinas usando a troca de prótons
ampla gama de classes de antimicrobianos, incluindo inibidores como fonte de energia. Atualmente, mais de 20 genes tet foram
da síntese de proteínas, fluoroquinolonas, ÿ-lactâmicos, descritos, a maioria dos quais abrigados em MGEs. A maioria
carbapenems e polimixinas. Os genes que codificam bombas de dessas bombas é encontrada preferencialmente em organismos
efluxo podem estar localizados em MGEs (como inicialmente Gram-negativos, com Tet(K) e Tet(L) entre as poucas exceções
descrito para o gene tet) ou no cromossomo. Bombas codificadas que predominam em organismos Gram-positivos. Muitas dessas
cromossomicamente podem explicar a resistência inerente de bombas afetam a tetraciclina e a doxiciclina, mas não diminuem
algumas espécies bacterianas a um determinado antibiótico (por a suscetibilidade à minociclina ou tigeciclina, porque não são
exemplo, resistência intrínseca de Enterococcus faecalis ao capazes de usar esses compostos como substratos (44, 47).
strepto gramin A; ver abaixo) (45). Além dos sistemas de transporte específicos de tetraciclina,
Existem cinco famílias principais de bombas de efluxo: (i) a várias bombas de efluxo MDR, como AcrAB-TolC em
superfamília facilitadora principal, (ii) a pequena família de Enterobacteriaceae e MexAB-OprM em P. aeruginosa (ambos
resistência a múltiplas drogas (SMR), (iii) a família de resistência- pertencentes à família RND) são capazes de expulsar tetraciclinas
nodulação por divisão celular (RND), (iv) a família ATP- família (incluindo tigeciclina) como parte de sua contribuição para a
de cassetes de ligação e (v) a família de extrusão de compostos multirresistência (48, 49).
tóxicos e multidrogas. Estas famílias diferem em termos de
conformação estrutural, fonte de energia, variedade de substratos Digno de nota, as bombas MDR pertencentes à família RND
que são capazes de expulsar e o tipo de organismos bacterianos são freqüentemente encontradas no cromossomo de bactérias
nos quais estão distribuídos (46) (Fig. 3). Gram-negativas clinicamente relevantes e determinam vários
A resistência à tetraciclina é um dos exemplos clássicos de graus de resistência intrínseca a vários antimicrobianos.
resistência mediada por efluxo, onde o efluxo Tet As bombas de efluxo pertencentes a esta família são organizadas
FIGURA 3 Representação de diferentes tipos de bombas de efluxo em bactérias Gram-positivas e

Gram-negativas. As cinco principais famílias de bombas de efluxo são mostradas: a superfamília
ATP-binding cassette (ABC), a superfamília facilitadora principal (MFS), a família multidrug and
toxic-compound extrusion (MATE), a família small multidrug Resistance (SMR) e a família Small
Multidrug Resistance (SMR). família divisão de nodulação de resistência (RND). Uma comparação
esquemática de todas as famílias mostrando sua fonte de energia e exemplos de drogas e
compostos que servem como substrato são mostrados. Modificado da referência 107 com permissão.
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como estruturas tripartidas abrangendo a largura do envelope MsrC é uma proteína codificada cromossomicamente descrita
da célula Gram negativa e comunicando seletivamente o em E. faecalis que produz resistência de baixo nível a macro
citoplasma com o ambiente externo. Dentre eles, um dos mais lides e estreptogramina B. Finalmente, outra bomba de efluxo
bem estudados é o sistema AcrAB-TolC (classicamente prevista é Lsa (codificada pelo gene cromossômico lsa), que é
encontrado em E. coli), que é composto por uma proteína responsável pela resistência intrínseca de E .faecalis a
transportadora localizada na membrana interna (AcrB), uma lincosamidas e estreptogramina A ( fenótipo LSA) (44, 45).
proteína ligante localizada no espaço periplasmático (AcrA). , e
um canal de proteína localizado na membrana externa (TolC)
(108). As bombas RND funcionam como antiportadores de Mudanças nos locais-alvo Uma
prótons e são capazes de transportar uma ampla variedade de estratégia comum para bactérias desenvolverem resistência
substratos, conferindo resistência a tetraciclinas, cloranfenicol, antimicrobiana é evitar a ação do antibiótico interferindo em seu
alguns ÿ-lactâmicos, novobiocina, ácido fusídico e local-alvo. Para conseguir isso, as bactérias desenvolveram
fluoroquinolonas. Além disso, são capazes de expelir diversos diferentes táticas, incluindo a proteção do alvo (impedindo que
compostos tóxicos como sais biliares, corantes catiônicos, o antibiótico atinja seu local de ligação) e modificações do local-
desinfetantes, entre muitos outros. alvo que resultam na diminuição da afinidade pela molécula do
Estudos cristalográficos forneceram informações sobre a antibiótico.
estrutura e função dessas bombas, melhorando nossa
compreensão de como esses sistemas operam. De fato, eles Proteção do alvo
mostraram que AcrB tem dois bolsos de ligação com diferentes Embora alguns dos determinantes genéticos que codificam
preferências de substrato e que os compostos são movidos proteínas que medeiam a proteção do alvo tenham sido
para fora da célula por meio de uma série de mudanças encontrados no cromossomo bacteriano, a maioria dos genes
conformacionais em um mecanismo de rotação funcional que clinicamente relevantes envolvidos nesse mecanismo de
termina com a extrusão do substrato via TolC (um processo resistência são transportados por MGEs. Exemplos de drogas
que requer uma interação com a proteína acessória afetadas por esse mecanismo incluem tetraciclina (Tet[M] e
periplasmática AcrA) (109). É digno de nota que investigações Tet[O]), fluoroquinolonas (Qnr) e ácido fusídico (FusB e FusC).
recentes descreveram uma pequena proteína chamada ArcZ,
que demonstrou modular e aumentar a afinidade de AcrB para Um dos exemplos clássicos e mais bem estudados do
certas moléculas, como cloranfenicol e tetraciclina, por meio de mecanismo de proteção do alvo são os determinantes de
um mecanismo que ainda não foi determinado (110). resistência à tetraciclina Tet(M) e Tet(O). Tet(M) foi inicialmente
descrito em Streptococcus spp. e Tet(O) em Camp pylobacter
Outro fenótipo importante de relevância clínica mediado pelo jejuni, mas agora ambos estão amplamente distribuídos entre
mecanismo de efluxo é o da resistência aos macrolídeos. As diferentes espécies bacterianas, provavelmente porque foram
bombas de efluxo mais bem caracterizadas são codificadas encontrados em vários plasmídeos e em transposons
pelos genes mef (mefA e mefE) que expulsam a classe de conjugativos de ampla gama (51). Essas proteínas pertencem
antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina). à superfamília dos fatores de tradução das GTPases e atuam
As bombas Mef são encontradas principalmente em como homólogas dos fatores de alongamento (EF-G e EF-Tu)
Streptococcus pyogenes e S. pneumoniae, juntamente com utilizados na síntese de proteínas. TetO e TetM interagem com
outros estreptococos e organismos Gram-positivos. MefA é o ribossomo e desalojam a tetraciclina de seu sítio de ligação
normalmente transportado em um transposon (Tn1207) de maneira dependente de GTP. Dönhöfer et al. recentemente
localizado no cromossomo, e MefE é abrigado no chamado mostraram que TetM desaloja e libera diretamente a tetraciclina
“elemento MEGA”, um fragmento de DNA conhecido como do ribossomo por uma interação entre o domínio IV do rRNA
elemento de montagem genética de efluxo de macrólido que foi 16S e o sítio de ligação da tetraciclina. Além disso, essa
encontrado inserido em diferentes regiões do o cromo bacteriano interação altera a conformação ribossômica, impedindo a
alguns. A resistência aos macrolídeos devido a essas bombas religação do antibiótico (52). Da mesma forma, TetO também
não resulta em resistência cruzada a lincosamidas e demonstrou competir com a tetraciclina pelo mesmo espaço
estreptogramas (o chamado grupo MLSB) (50). ribossômico e alterar a geometria do local de ligação do
Outras bombas de efluxo que resultam em resistência a antibiótico, deslocando a molécula do ribossomo e permitindo a
macrolídeos em organismos Gram positivos incluem MsrA e retomada da síntese de proteínas (53).
MsrC, que pertencem à família de transportadores de cassete
de ligação a ATP. MsrA é um determinante plasmidial que foi Outro exemplo de proteção de alvo é a proteína de resistência
inicialmente descrito em Staphylococcus epidermidis. a quinolona Qnr, que é uma proteína mediada por plasmídeo.
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determinante de resistência às fluoroquinolonas frequentemente poupa a atividade catalítica da polimerase, permitindo que a
encontrado em isolados clínicos. Inicialmente descrito em um transcrição continue (58).
isolado clínico de K. pneumoniae em meados da década de Outro exemplo bem caracterizado de resistência mutacional
1990 (54), o Qnr pertence à família de proteínas pentapeptídicas envolve o mecanismo de resistência às fluoroquinolonas
repetidas e atua como um homólogo de DNA que compete (como brevemente mencionado acima). As monos de
pelo sítio de ligação ao DNA da DNA girase e topoisomerase fluorquinona matam as bactérias alterando a replicação do
IV. Pensa-se que esta redução na interação DNA girase-DNA DNA por meio da inibição de duas enzimas cruciais, a DNA
diminui as oportunidades da molécula de quinolona para girase e a topoisomerase IV. O desenvolvimento de mutações
formar e estabilizar o complexo de quinolona de DNA clivado cromossômicas nos genes que codificam subunidades das
por girase que é letal para a célula (55). Vários alelos qnr enzimas acima mencionadas (gyrA-gyrB e parC-parE para
diferentes foram descritos até o momento, ou seja, qnrA, DNA girase e topoisomerase IV, respectivamente) é o
qnrB, qnrC, qnrD, qnrS e qnrVC, todos com um mecanismo mecanismo mais frequente de resistência adquirida a esses
de ação semelhante. Notavelmente, a presença de Qnr compostos. É importante ressaltar que, como as
confere resistência a quinolonas de baixo nível. fluoroquinolonas interagem com duas enzimas (DNA girase e
No entanto, foi demonstrado que abrigar genes que codificam topoisomerase), e ambas são essenciais para a sobrevivência
Qnr promove o surgimento de isolados altamente resistentes, bacteriana, o nível de resistência alcançado pelo
facilitando a seleção de mutantes com mutações pontuais em desenvolvimento de alterações em uma das enzimas depende
genes que codificam a DNA girase e/ou topoisomerase IV da potência com que o antimicrobiano inibe o inalterado alvo.
(56) (o alvo predominante da classe de fluoroquinolonas de Assim, em contraste com a rifampicina, a resistência
antibióticos; ver abaixo). clinicamente relevante às fluoroquinolonas frequentemente
requer um acúmulo de alterações genéticas ao longo do
Modificação do local-alvo A introdução tempo, com a primeira mutação produzindo pequenos aumentos na MIC (5
de modificações no local-alvo é um dos mecanismos mais Finalmente, outro bom exemplo de resistência a antibióticos
comuns de resistência a antibióticos em patógenos bacterianos decorrente de alterações mutacionais é a resistência a
que afetam quase todas as famílias de compostos oxazolidinonas (linezolida e tedizolida). Essas drogas são
timicrobianos. Essas alterações de alvo podem consistir em antibióticos bacteriostáticos sintéticos com ampla atividade
(i) mutações pontuais nos genes que codificam o sítio alvo, Gram positiva que exercem seu mecanismo por meio de uma
(ii) alterações enzimáticas do sítio de ligação (por exemplo, interação com o sítio A dos ribossomos bacterianos.
adição de grupos metil) e/ou (iii) substituição ou desvio do Tal interação inibe a síntese de proteínas por interferir no
alvo original. Conforme mencionado, independentemente do posicionamento do aminoacil-tRNA. A linezolida é o antibiótico
tipo de alteração, o efeito final é sempre o mesmo: diminuição mais amplamente utilizado desta classe, porque a tedizolida
da afinidade do antibiótico pelo local-alvo. Exemplos clássicos só foi recentemente aprovada para uso clínico.
de cada uma dessas estratégias serão detalhados a seguir. Embora a resistência à linezolida continue sendo um fenômeno
incomum, ela foi bem descrita na maioria dos organismos
Gram-positivos clinicamente relevantes. Os mecanismos mais
Mutações do sítio-alvo Um dos comumente caracterizados de resistência à linezolida incluem
exemplos clássicos de resistência mutacional é o mutações em genes que codificam o domínio V do 23S rRNA
desenvolvimento de resistência à rifampicina. A rifampicina é e/ou as proteínas ribossomais L3 e L4 (rplC e rplD,
uma rifamicina que bloqueia a transcrição bacteriana ao inibir respectivamente) e metilação de A2503 (numeração de E.
a RNA polimerase dependente de DNA, que é uma enzima coli) no 23S rRNA mediado pela enzima Cfr (ver abaixo) (Fig.
complexa com uma estrutura de subunidade ÿ2ÿÿÿÿ. A bolsa 4) (60).
de ligação da rifampicina é uma estrutura altamente Mutações em genes que codificam a alça central do V
conservada localizada na subunidade ÿ da RNA polimerase principal do rRNA 23S na subunidade ribossomal 50S são os
(en codificada por rpoB), e após a ligação, a molécula do determinantes mais frequentes da resistência à linezolida.
antibiótico interrompe a transcrição bloqueando diretamente Várias mutações foram descritas até o momento, e a alteração
o caminho do RNA nascente (57). Foi demonstrado que a mais frequente encontrada em isolados clínicos parece ser a
resistência de alto nível à rifampicina ocorre por mutações transição G2576T (numeração de E. coli). Independentemente
pontuais de etapa única, resultando em substituições de da posição e do tipo de alteração genética, essas mutações
aminoácidos no gene rpoB, e muitas alterações genéticas resultam na diminuição da afinidade do fármaco por seu alvo
diferentes foram relatadas. Digno de nota, embora essas ribossomal. Como as bactérias carregam várias cópias dos
mutações resultem em diminuição da afinidade do fármaco por seugenes 23S geralmente
alvo, elas rRNA, as mutações precisam
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FIGURA 4 Representação esquemática do mecanismo de ação e resistência à linezolida.

(A) A linezolida interfere no posicionamento do aminoacil-tRNA por interações com o centro
da peptidil-transferase (PTC). São mostradas as proteínas ribossômicas L3 e L4 associadas
à resistência. (B) Representação do domínio V do rRNA 23S mostrando mutações
associadas à resistência à linezolida. A posição A2503, que é o alvo da metilação do Cfr,
está destacada. Adaptado da referência 92.
acumular em múltiplos alelos para produzir um fenótipo alteração bioquímica, a ligação da molécula antimicrobiana
clinicamente relevante (efeito de dose de gene) (61). Além ao seu alvo é prejudicada. Uma vez que os antibióticos
disso, as substituições nas proteínas ribossômicas L3 e L4 macrólidos, lin cosamidas e estreptogramina B têm sítios
também foram associadas ao desenvolvimento de de ligação sobrepostos no rRNA 23S, a expressão dos
resistência à linezolida in vivo e in vitro, isoladamente ou genes erm confere resistência cruzada a todos os membros
em combinação com outros determinantes de resistência (60). do grupo MLSB (62, 63). Mais de 30 genes erm foram
descritos, muitos deles localizados em MGEs, o que pode
Alteração enzimática do sítio alvo Um dos explicar sua ampla distribuição entre diferentes gêneros,
exemplos mais bem caracterizados de resistência por incluindo bactérias gram positivas e gram negativas
modificação enzimática do sítio alvo é a metilação do aeróbias e anaeróbias. Em estafilococos, os genes erm
ribossomo catalisada por uma enzima codificada pelos mais importantes são erm(A) (principalmente distribuído
genes erm (erythromycin ribosomal methylation), que em um transposon em S. aureus suscetível à meticilina
resulta em resistência aos macrolídeos. [MRSA]) e erm(C) (encontrado em plasmídeos em MRSA.
Essas enzimas são capazes de mono ou dimetilar um Por outro lado, erm( B) tem sido mais freqüentemente
resíduo de adenina na posição A2058 do domínio V do relatado em enterococos e pneumococos (onde foi descrito
23rRNA da subunidade ribossômica 50S. Devido a isso pela primeira vez), localizado em plasmídeos e
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transposões conjugativos e não conjugativos tais como erm. A tradução prossegue através do peptídeo líder e
Tn917 e Tn551. Esses genes são amplamente distribuídos então termina, impedindo a produção de ErmC. Na
e já foram encontrados em mais de 30 gêneros bacterianos presença da eritromicina (mas também de outros
(64). macrolídeos), o ribossomo para devido à inibição pelo
A resistência mediada por Erm carrega um importante antibiótico durante a tradução do peptídeo líder, permitindo
custo de aptidão bacteriana devido à tradução menos uma mudança conformacional no mRNA ermC que
eficiente pelo ribossomo metilado. Portanto, embora o desmascara seu sítio de ligação ribossomal, resultando
fenótipo MLSB possa ser expresso constitutivamente, na em tradução eficiente de erm( C) (65). Assim, as bactérias
maioria dos casos ele está sujeito a um controle estrito desenvolveram um sofisticado mecanismo de controle
por meio da complexa regulação gênica pós-transcricional. baseado em mRNA para regular rigidamente a expressão
Por meio desse mecanismo, as bactérias que crescem na dessas metilases, garantindo uma alta eficiência de ação
ausência de antibióticos produzem um transcrito de mRNA na presença do antibiótico e minimizando os custos de
inativo que não pode ser traduzido na proteína desejada aptidão para a população bacteriana. A gama de compostos
(neste caso, uma metilase). Por outro lado, na presença capazes de induzir o fenótipo MLSB varia entre os
de antibióticos, o transcrito torna-se ativo e o sistema é diferentes genes erm, mas como regra geral o melhor
preparado para conferir resistência rápida. Isso é melhor indutor é a eritromicina, enquanto a capacidade indutora
caracterizado pelo fenótipo MLSB induzível do operon de outros macrolídeos varia. Da mesma forma, o sistema
erm(C) em S. aureus, que é conformado pelo gene erm(C), geralmente não é induzido por lincosamidas ou
um gene upstream que codifica um peptídeo líder e uma estreptograminas. No entanto, o uso desses agentes
região intergênica (Fig. 5). Na ausência de um indutor, a contra isolados portadores de genes erm induzíveis pode
transcrição do operon gera um mRNA com uma estrutura resultar na seleção de mutantes constitutivos in vivo
secundária que oculta o sítio de ligação ribossomal a montante(principalmente
do em infecções graves), levando a falhas terapêuticas.
Outro exemplo relevante de alteração enzimática do
alvo é a resistência à linezolida mediada por Cfr. O gene
FIGURA 5 Representação esquemática do controle pós- cfr é um determinante plasmidial inicialmente descrito em
transcricional do gene ermC. Sob condições não indutoras, o 2000 em um isolado bovino de Staphylococcus sciuri e
peptídeo líder ErmC é produzido e o mRNA ermC forma dois relatado pela primeira vez em humanos em 2005 em uma
grampos de cabelo, impedindo que o ribossomo reconheça o sítio cepa de S. aureus isolada de um paciente na Colômbia
de ligação ribossomal (RBS) de ermC. Como resultado, a tradução
(66). Desde então, foi encontrado em várias espécies de
é inibida. Após a exposição à eritromicina (EM, estrela amarela), o
antibiótico interage com o ribossomo e liga-se firmemente ao
patógenos humanos, incluindo S. aureus, E. faecalis, E.
peptídeo líder, retardando a progressão da tradução. Este fenômeno faecium e algumas bactérias Gram-negativas. Este gene
libera o ermC RBS e permite a tradução. codifica a enzima Cfr, que é um membro da família S-
RBSL, sítio de ligação ribossomal do líder; RBSC, sítio de ligação adenosil-L-metionina (SAM) metilase, que também confere
ribossomal de ermC; AUG, códon de iniciação. O ribossomo está resistência a fenicóis, lincosamidas, pleuromutilinas e
representado em azul e a eritromicina em amarelo. estreptogramina A. Além disso, cfr tem sido associado a
vários MGEs, sugerindo que ele tem um potencial
aumentado para se espalhar e causar resistência
transferível à linezolida no futuro. O transporte de cfr não
parece conferir resistência à oxazolidinona tedizolida
recentemente aprovada pela FDA (67).
Substituição completa ou desvio do local-alvo Usando

essa estratégia, as bactérias são capazes de desenvolver
novos alvos que realizam funções bioquímicas semelhantes
às do alvo original, mas não são inibidas pela molécula
antimicrobiana. Os exemplos clínicos mais relevantes
incluem resistência à meticilina em S. aureus devido à
aquisição de uma PBP exógena (PBP2a) e resistência à
vancomicina em enterococos através de modificações da
estrutura do peptidoglicano mediadas pelos clusters de
genes van. Por fim, outro caminho para evitar o
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A ação antimicrobiana é “contornar” a via metabólica que o uma cascata de transdução de sinal que remove o repressor
antibiótico inibe ao produzir em excesso o alvo do antibiótico. MecI de seu sítio de ligação ao DNA, resultando na transcrição
Um exemplo relevante desse mecanismo é a resistência ao de mecA e seus genes reguladores. Esses eventos culminam
sulfametoxazol-trimetoprima (TMP SMX). No restante desta com a produção de PBP2a, que é a marca registrada da
seção, forneceremos mais detalhes dos exemplos mencionados resistência à meticilina em S. aureus (70, 71).
acima.
A atividade antibacteriana dos ÿ-lactâmicos depende de Outro exemplo importante da estratégia de substituição e
sua capacidade de interromper a síntese da parede celular por desvio para obter resistência está relacionado à resistência à
meio da inibição de PBPs, que são importantes enzimas van comicina. Semelhante aos ÿ-lactâmicos, os glicopeptídeos
responsáveis pela transpeptidação e transglicosilação de (ou seja, vancomicina e teicoplanina) matam as bactérias
unidades de peptido glicano emergentes do citoplasma. A inibindo a síntese da parede celular. No entanto, ao contrário
resistência à meticilina (uma penicilina semissintética que é dos ÿ-lactâmicos, os glicopeptídeos não interagem diretamente
estável contra a penicilinase estafilocócica) em S. aureus com os PBPs. Em vez disso, eles se ligam ao terminal D-
resulta da aquisição de um gene estranho (provavelmente de alanina-D-alanina (D-Ala-D Ala) da porção pentapeptídica dos
S. sciuri) designado mecA que geralmente está localizado em precursores do peptídeo glicano nascente (lipídeo II), impedindo
um grande fragmento de DNA denominado cassete a reticulação mediada por PBP e resultando na inibição da
cromossômico estafilocócico mec (SCCmec). O gene mecA célula síntese da parede. Tem sido postulado que o principal
codifica a PBP2a, uma PBP que tem baixa afinidade por todos efeito da ligação da vancomicina aos precursores da
os ÿ-lactâmicos, incluindo penicilinas, cefalosporinas (exceto terminação D-Ala-D-Ala emergentes do citoplasma é a
compostos de última geração) e carbapenêmicos. A aquisição alteração da transglicosilação (presumivelmente devido ao
de mecA torna a maioria dos ÿ-lactâmicos inúteis contra MRSA, impedimento estérico) impedindo o processamento adicional
e terapias alternativas precisam ser usadas em infecções graves. da parede celular e levando a bactérias morte (72).
Digno de nota, o PBP2a carrega um domínio de transpeptidase, A resistência à vancomicina é especialmente relevante em
mas não funciona como uma transglicosilase (classe B PBP), enterococos (particularmente E. faecium), e geralmente é
portanto, requer a atividade de outros PBPs nativos para acompanhada pela presença de outros determinantes de
realizar a última função e reticular totalmente o peptidoglicano. resistência, tornando o tratamento de infecções causadas por
Especificamente, o domínio da transglicosilase insensível à esses organismos um importante desafio clínico (73).
penicilina do PBP2 (um PBP classe A) é particularmente A resistência à vancomicina em enterococos envolve a
importante para alcançar a transglicosilação do peptidoglicano aquisição de um grupo de genes (designados grupos de genes
na presença de ÿ-lactâmicos em isolados de MRSA portadores van) que codificam uma maquinaria bioquímica que remodela
de mecA. a síntese de peptidoglicano por (i) troca do último D-Ala por D-
O gene mecA é geralmente encontrado como parte de um lactato (alto nível resistência) ou D-serina (resistência de baixo
cassete de genes inserido em um MGE maior (SCCmec), nível) e (ii) destruir os precursores de terminação D-Ala-D-Ala
cujos componentes básicos incluem mecA, mecR1 (codificando “normais” para evitar que a vancomicina se ligue aos
a proteína transdutora de sinal MecR1), mecI (codificando a precursores da parede celular.
proteína repressora Mecl) e ccr (codificando uma recombinase: A troca de D-Ala por D-lactato remove uma única ligação de
recombinase do cromossomo do cassete). Até o momento, 11 hidrogênio entre a molécula de vancomicina e seu alvo (porção
alotipos de SCCmec foram descritos com graus variados de D-Ala-D-Ala ), diminuindo a afinidade do antibiótico pelo
homologia genética e tamanhos diferentes, em sequências de precursor em cerca de 1.000 vezes. Embora a troca de D-Ala
serção e genes de resistência acompanhantes (68, 69). Os por D-Ser não remova nenhuma das cinco pontes de hidrogênio
tipos de SCCmec parecem diferir entre os diferentes clones entre a vancomicina e seu alvo, a presença do grupo hidroxila
de MRSA. De fato, cepas de MRSA associadas à comunidade da serina afeta a interação do antibiótico com os precursores,
parecem abrigar cassetes SCCmec mais curtos (por exemplo, reduzindo sua afinidade, embora menos acentuadamente do
SCCmec tipo IV) e carregam menos determinantes de que com a substituição do D-Lac (74).
resistência a antibióticos, enquanto isolados associados a
hospitais possuem elementos mais longos (por exemplo, A origem dos genes van tem sido um tópico de intensa
SCCmec tipo II) e geralmente são MDR (70) . investigação. Genes quase idênticos aos do grupo de genes
Um sistema regulador de dois componentes que inclui a vanA (o mais prevalente em cepas enterocócicas clínicas)
proteína repressora Mecl e o transdutor de sinal MecR1 regula foram encontrados em organismos do solo, como Paenibacillus
a expressão de mecA. Uma vez que o MecR1 detecta a thiaminolyticus e Paenibacillus apiarius (75). Até o momento,
presença de ÿ-lactâmicos no ambiente, ele desencadeia nove grupos distintos de van de enterococos
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foram descritos (vanA, vanB, vanC, vanD, vanE, vanG, vanL, pentapeptídeos (que podem potencialmente se ligar à
vanM e vanN). Os clusters vanADLM sintetizam precursores vancomicina) são expostos na superfície celular. Finalmente, o
que terminam em D-Lac, enquanto os vanCEGN produzem Tn1546 abriga outro gene (designado vanZ) que parece estar
peptidoglicanos terminando em D-Ser. A maioria dos isolados envolvido na resistência à teicoplanina (mas não à vancomicina)
clínicos de enterococos resistentes à vancomicina (VRE) e cuja função é desconhecida (76).
carregam os grupos de genes vanA ou vanB, que geralmente O desenvolvimento de alto nível de resistência à vancomicina
são encontrados em MGEs associados a plasmídeos ou em S. aureus (S. aureus resistente à vancomicina) foi descrito
inseridos no cromossomo. Forneceremos mais detalhes sobre pela primeira vez em 2002 e foi o resultado da aquisição por
o mecanismo bioquímico da resistência mediada por VanA uma cepa MRSA do agrupamento de genes vanA de um VRE
(envolvendo vancomicina e teicoplanina). (E. faecalis) isolado ( 79). No entanto, a ocorrência deste
O leitor deve consultar outras revisões abrangentes para obter fenómeno continua a ser rara. Embora a transferência de um
detalhes adicionais sobre a resistência a glicopeptídeos (13, plasmídeo enterocócico contendo o agrupamento de genes
74, 76). vanA em Tn1546 para S. aureus tenha ocorrido in vitro, a
O agrupamento de genes vanA geralmente está localizado eficiência desse mecanismo é baixa, pois a replicação de
em um transposon da família Tn3 designado Tn1546, que foi plasmídeos enterocócicos em estafilococos é frequentemente
encontrado em ambos os plasmídeos conjugativos e não abaixo do ideal. No entanto, um cenário potencialmente mais
conjugativos. Este agrupamento de genes consiste em sete preocupante é a aquisição do cluster de genes vanA por cepas
genes que codificam três grupos de proteínas: (i) um sistema associadas à comunidade usando plasmídeos estafilocócicos
regulatório clássico de dois componentes que regula a nativos. De fato, um relatório recente descreveu tal fenômeno
expressão de resistência (VanS é a histidina quinase e VanR o onde o agrupamento de genes vanA foi abrigado em um
regulador de resposta do sistema), (ii ) enzimas necessárias plasmídeo estafilocócico altamente transferível originalmente
para a síntese de novos precursores de peptidoglicano, identificado em isolados de S. aureus associados à comunidade.
nomeadamente uma desidrogenase (VanH) e um aminoácido li O isolado foi encontrado em um isolado de corrente sanguínea
gase com especificidade de substrato alterada (VanA) capaz de MRSA recuperado de um paciente brasileiro (80), e a
de produzir D-Ala-D-Lac, e (iii) enzimas que destroem o normal transferência para um isolado suscetível à meticilina dentro do
Precursores da terminação D-Ala-D-Ala (VanX e VanY). Digno mesmo paciente também foi documentada.
de nota, um gene adicional, vanZ, está presente no Tn1546, O cluster de genes vanB abriga genes semelhantes aos
mas sua função permanece desconhecida. carregados pelo cluster vanA, com a diferença de que o sensor
A indução do agrupamento de genes vanA parece envolver quinase VanSB não parece ser ativado pela presença de
a detecção inicial por VanS do acúmulo de substratos resultantes teicoplanina. Assim, os isolados que abrigam o cluster vanB
da inibição da atividade da glicosiltransferase (77). Essa etapa permanecem suscetíveis a este glicopeptídeo.
inicial resulta em uma fosforilação dependente de ATP do O agrupamento de genes vanB também é transportado por
regulador de resposta VanR, que posteriormente se liga a dois elementos móveis em Tn1547 ou transposons conjugativos
promotores, um deles localizado a montante de seu próprio relacionados e foi identificado em plasmídeos responsivos a
gene (vanR) e o outro a montante de vanH em Tn1546 (78). O feromônios. Além disso, o cluster vanB não possui o gene vanZ
gene vanH codifica uma enzima desidrogenase necessária para e carrega um gene adicional (designado vanW) cuja função
a produção de D-lactato usando piruvato como substrato. ainda precisa ser estabelecida.
O agrupamento genético prototípico responsável pela
D-Lac é então ligado a uma molécula de D-Ala pela VanA resistência de baixo nível à vancomicina e pela produção de
ligase, e o dipeptídeo D-Ala-D-Lac é subsequentemente precursores de peptidoglicano D Ala-D-Ser é vanC. É importante
adicionado ao tripeptídeo nascente (MurNAc-L-Ala1 -ÿ -D Glu2 observar que os enterococos que carregam os aglomerados
-L-Lys3 ) para formar a unidade de peptidoglicano alterada vanEGLN também produzem D-Ala-D-Ser, exibem um baixo
(UDP-MurNAc-pentadepsipeptide; Mur-NAc-L-Ala1 -ÿ nível de resistência à vancomicina e carregam genes
D-Glu2 -L-Lys3 -D-Ala4 -D-Lac5 ) (Fig. 6). semelhantes aos descritos em vanC. As principais diferenças
Os outros genes de Tn1546 codificam enzimas que destroem em termos de conteúdo gênico e atividades bioquímicas da
os precursores da terminação D-Ala. O gene vanX codifica uma resistência mediada pelo tipo VanC em comparação com VanA
D,D-dipeptidase que hidrolisa qualquer D-Ala-D-Ala produzida e VanB são que (i) eles codificam uma racemase única (VanT)
na via de síntese de peptidoglicano “normal”, e vanY codifica capaz de produzir D-serina usando L-serina como substrato,
uma D,D carboxipeptidase ligada à membrana que remove o ( ii) eles possuem uma ligase (vanCEGLN) com a capacidade
último D- Ala de precursores finais normais, garantindo que de sintetizar dipeptídeos D-Ala-D Ser, e (iii) eles freqüentemente
nenhum final D-Ala-D-Ala abrigam um único gene (vanXY) que codifica tanto D-Ala-D-Ala dipeptidase q
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FIGURA 6 Representação esquemática da biossíntese do peptidoglicano e mecanismos de

ação da vancomicina (A) e resistência (B). (A) Produção normal de peptidoglicano.
A ligação do antibiótico ao D-Ala-D-Ala terminal dos precursores do peptidoglicano impede a
transpeptidação e a transglicosilação, interrompendo a síntese da parede celular e resultando
na morte bacteriana. (B) A mudança na síntese de peptidoglicano produzida pela expressão
do agrupamento de genes vanA. A alteração do dipeptídeo terminal de D-Ala-D-Ala para D-
Ala-D-Lac reduz acentuadamente a ligação da vancomicina ao peptidoglicano alvo, permitindo
que a síntese da parede celular continue.
atividades de carboxipeptidase que são normalmente codificadas (portanto, esses isolados são designados enterococos
para dois genes distintos nos outros agrupamentos (vanX e vanY; dependentes de vancomicina). Este fenótipo parece ser instável,
veja acima). uma vez que mutações no sensor VanS ou regiões promotoras
Em raras ocasiões, as cepas VRE podem desenvolver frequentemente revertem o fenótipo (81).
mutações nulas na D-Ala-D-Ala ligase nativa (ddl) que abolem a Conforme mencionado acima, outra estratégia bem descrita
produção normal de D-Ala-D-Ala para a síntese de peptidoglicano. de “target bypass” é aumentar a produção do alvo antimicrobiano
Assim, as cepas que abrigam tais mutações dependem da com o objetivo de sobrecarregar o antibiótico aumentando a
produção de precursores alterados de peptidogly can para a quantidade de alvos disponíveis. Um dos melhores exemplos
síntese da parede celular pelos grupos van induzíveis (por desse mecanismo é o desenvolvimento de resistência ao TMP
exemplo, vanA). Portanto, a sobrevivência celular depende da SMX. Esta droga prejudica a síntese bacteriana de purinas
presença permanente do antibiótico para induzir o
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e alguns aminoácidos importantes, alterando a produção de DAP é um antibiótico lipopeptídico relacionado a peptídeos
folato, explorando o fato de que a maioria das bactérias é incapaz antimicrobianos catiônicos produzidos pelo sistema imune inato
de incorporar folato de fontes externas. que exerce seu efeito bactericida alterando a homeostase do
Portanto, as bactérias contam com sua própria maquinaria envelope celular. A atividade bactericida da DAP requer quatro
bioquímica para a síntese de folato. A via de síntese do folato etapas importantes (Fig. 7). Primeiro, o DAP é complexado com
envolve duas enzimas principais: (i) ácido dihidropteróico sintase o cálcio (tornando a molécula carregada positivamente) e,
(DHPS), que forma diidrofolato a partir do ácido para- subsequentemente, é direcionado para o alvo da membrana
aminobenzóico (inibido por SMX), e (ii) diidrofolato redutase celular (MC) por interações eletrostáticas com o CM normalmente
(DHFR), que catalisa a formação de tetraidrofolato de diidrofolato carregado negativamente. Digno de nota, evidências recentes
(inibido por TMP). sugerem que o DAP visa principalmente o CM no nível da divisão
do septo (86). Em segundo lugar, uma vez que as moléculas de
Embora o desenvolvimento de resistência ao TMP-SMX possa antibiótico atingem o CM, elas inicialmente oligomerizam no
ser alcançado através de várias estratégias, incluindo alterações folheto externo do CM e, subsequentemente, esses oligômeros
de aminoácidos nas enzimas acima (diminuindo sua afinidade DAP atingem o folheto interno do CM. A oligomerização da DAP
pelas moléculas do antibiótico, modificação do alvo) e aquisição no folheto externo do CM parece ser dependente da presença
de genes externos que codificam DHPS ou DHFR que são do fosfolipídio fosfatidilglicerol (PG) (87). Adicionalmente, outro
menos sensíveis à inibição por TMP-SMX (target bypass), uma fosfolípido (cardiolipina), parece desempenhar um papel
estratégia inteligente de bypass é a superprodução de DHFR ou importante na translocação de oligómeros DAP do folheto externo
DHPS através de mutações na região promotora do DNA que para o interior, mas a sua contribuição não é completamente
codifica essas enzimas. Essas mutações resultam na produção compreendida. De fato, há evidências que sugerem que a
de quantidades aumentadas das enzimas acima, superando a presença de cardiolipina em altas concentrações pode impedir a
capacidade do TMP-SMX de inibir a produção de folato e translocação de oligômeros DAP para o folheto interno da
permitindo a sobrevivência bacteriana (82, 83). Curiosamente, bicamada fosfolipídica (87).
os enterococos usam outra estratégia de desvio, incorporando
ácido tetrahidrofólico exógeno e ácido folínico quando adicionados Em terceiro lugar, uma vez que os oligômeros DAP atingem o
ao meio. Esta capacidade de usar folato de diferentes fontes folheto interno do CM, eles se organizam e formam estruturas
está correlacionada com um aumento de até 25 vezes nas MICs semelhantes a poros transmembrana que provavelmente alteram
de TMP-SMX e acredita-se que prejudique a atividade as propriedades físico-químicas do CM e promovem o vazamento
antimicrobiana in vivo (84, 85). de íons (por exemplo, potássio) do citoplasma, causando
importantes danos eletroquímicos alterações. Finalmente, essas
alterações estruturais e funcionais do CM levam à morte
Resistência devido a adaptações celulares globais Ao bacteriana na ausência de lise celular por mecanismos que não
longo dos anos de evolução, as bactérias desenvolveram são totalmente compreendidos.
mecanismos sofisticados para lidar com estressores e pressões As bactérias desenvolveram sistemas de defesa antigos para
ambientais para sobreviver nos ambientes mais hostis, incluindo suportar a ação do cAMP e possuem um quadro de sistemas
o corpo humano. As bactérias precisam competir por nutrientes reguladores que estão envolvidos na proteção do envelope
e evitar o ataque de moléculas produzidas por organismos rivais celular quando sob ataque de peptídeos antimicrobianos
para ganhar “vantagem”. Dentro de um determinado hospedeiro, catiônicos. Em enterococos, o trabalho usando sequenciamento
organismos bacterianos são constantemente atacados pelo de todo o genoma de um par de cepas clínicas de E. faecalis
sistema imunológico do hospedeiro e, para se estabelecerem em que desenvolveu resistência DAP (DAP-R) ao longo da terapia
determinados nichos biológicos, é crucial que eles se adaptem e revelou que mudanças em um sistema regulatório de três
enfrentem essas situações estressantes. Assim, os patógenos componentes denominado LiaFSR (que orquestra a resposta de
bacterianos desenvolveram mecanismos muito complexos para estresse do envelope celular em organismos Gram-positivos)
evitar a interrupção de processos celulares essenciais, como a são fundamentais no desenvolvimento de DAP-R (88). No
síntese da parede celular e a homeostase da membrana. O Bacillus subtilis, onde o sistema foi caracterizado pela primeira
desenvolvimento de resistência à daptomicina (DAP) e vez, e em outras bactérias Gram-positivas, o LiaFSR (e o sistema
vancomicina (baixo nível em S. aureus) são os exemplos homólogo VraTSR em S. aureus) é composto por três proteínas:
clinicamente mais relevantes de fenótipos de resistência que são (i) LiaF (VraT), uma proteína transmembrana que parece regular
o resultado de uma resposta adaptativa celular global ao ataque negativamente o sistema, (ii) LiaS (VraS), uma proteína clássica
antibacteriano. sensor-histidina ki nase que fosforila o regulador de resposta,
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FIGURA 7 Representação esquemática do mecanismo de ação da daptomicina. DAP,

daptomicina; PG, fosfatidilglicerol; CM, membrana celular.
e (iii) LiaR (VraR), o regulador de resposta do sistema. De e foram associados a uma falha clínica em um paciente
fato, uma única deleção de uma isoleucina na posição 177 neutropênico com bacteremia VRE (92).
de LiaF aumentou o DAP MIC de 1 para 4 ÿg/ml (o ponto de O mecanismo pelo qual LiaFSR resulta em DAP-R não é
interrupção clínico estabelecido é de 4 ÿg/ml) e, mais totalmente compreendido. Além disso, o mecanismo
importante, foi suficiente para abolir a atividade bactericida específico através do qual este sistema orquestra a resposta
do DAP (89). Além disso, em análises genômicas recentes do envelope celular ao estresse ainda é uma questão de
de 19 E. faecium não suscetível a DAP (DAP MICs de 3 a pesquisa ativa. Em B. subtilis, o locus lia consiste em seis
48 ÿg/ml; ponto de interrupção clínico é 4 ÿg/ml), as genes, liaIH-liaGFSR, dos quais liaGFSR são expressos
mutações identificadas com mais frequência foram em constitutivamente em um baixo nível basal devido à presença
liaFSR, apoiando a hipótese de que mudanças neste de um promotor constitutivo fraco a montante de liaG. Em
sistema são um passo fundamental para DAP-R em enterococoscontraste,
(90). a expressão de liaIH é completamente dependente de LiaR.
Além disso, a maioria (75%) dos isolados de E. faecium Embora LiaR regule outros genes, Wolf et al. forneceu
susceptíveis a DAP recuperados de pacientes bacterêmicos evidências indicando que liaIH é o único alvo relevante da
cuja MIC estava na faixa mais alta de suscetibilidade (ou expressão gênica dependente de LiaR em células de tipo
seja, entre 3 e 4 ÿg/ml) continham mutações em LiaFSR. selvagem. O papel fisiológico de LiaI e LiaH não é
Por outro lado, nenhum dos isolados da mesma coleção completamente compreendido. LiaI é uma pequena proteína
com DAP MIC ÿ 2 ÿg/ml apresentou alterações neste hidrofóbica de função desconhecida com duas hélices
sistema (91). Mais importante ainda, essas mudanças foram transmembrana putativas, e LiaH é um membro da família
suficientes para abolir a atividade bactericida in vitro da DAP de proteínas de choque de fago que forma grandes oligoméricas
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estruturas semelhantes a anéis (semelhantes ao que foi um homólogo de LiaFSR (VraTSR) parece também contribuir
relatado com PspA em E. coli). O sistema LiaFSR constitui um para o fenótipo DAP-R mediado por alterações em MprF em S.
sistema de detecção/resposta de estresse do envelope celular aureus (97).
que é altamente conservado em bactérias Firmicutes (93). O desenvolvimento de resistência de alto nível à vancomicina
Em enterococos, evidências recentes sugerem que o LiaR mediada pela aquisição do agrupamento de genes van é um
medeia uma reorganização de fosfolipídios aniônicos (ou seja, evento raro em S. aureus. No entanto, um problema muito mais
cardiolipina) no CM associado ao DAP-R. Em uma cepa clínica comum é a descoberta de isolados de S. aureus com
de DAP-R, o desenvolvimento de resistência foi claramente suscetibilidade intermediária à vancomicina (conhecidos como
associado à redistribuição de microdomínios de cardiolipina do isolados VISA), exibindo MICs entre 4 a 8 ÿg/ml. Esse fenômeno
septo para outras áreas CM (94). foi relatado pela primeira vez no Japão em 1997 e levou à falha
Essa localização incorreta parece desviar o DAP de seu terapêutica (100). O isolado, denominado Mu50, foi derivado
principal alvo septal CM, resultando na sobrevivência bacteriana de uma cepa suscetível à vancomicina conhecida como Mu3
do ataque DAP. Além disso, a deleção de LiaR reverteu (ÿ2 ÿg/ml). Análises populacionais de Mu3 confirmaram
completamente a suscetibilidade DAP e restaurou a organização posteriormente que esta cepa continha uma subpopulação de
dos domínios de cardiolipina (95). células bacterianas capazes de sobreviver em concentrações
Outros sistemas regulatórios envolvidos na homeostase do de vancomicina acima de 2 ÿg/ml (ponto de interrupção clínico
envelope celular também foram associados ao DAP-R. Por para suscetibilidade), um fenômeno que agora foi designado
exemplo, YycFG (WalKR), um sistema regulatório essencial de fenótipo VISA heterogêneo (hVISA). Como a subpopulação
dois componentes que tem sido implicado na síntese e resistente é difícil de identificar, a detecção de hVISA torna-se
homeostase da parede celular, foi considerado importante para muito desafiadora, e algumas cepas de S. aureus relatadas
DAP-R tanto em enterococos quanto em S. aureus (96, 97) . como suscetíveis à vancomicina por testes de suscetibilidade
Embora o mecanismo exato que medeia esse fenômeno não padrão ainda podem exibir esse fenótipo (101). De fato, S.
tenha sido totalmente elucidado, parece envolver alteração no aureus dentro da faixa de suscetibilidade, com van comicina
metabolismo da parede celular que resulta em mudanças na MICs >1 e ÿ2 ÿg/ml têm sido mais frequentemente associados
repulsão eletrostática produtora de carga de superfície do com o fenótipo hVISA. Devido às dificuldades na detecção
complexo cálcio-DAP carregado positivamente do envelope dessas cepas, as falhas da vancomicina têm sido cada vez
celular. mais relatadas em infecções profundas. Estudos publicados
Um segundo grupo de genes que demonstraram contribuir estimam que a prevalência geral de cepas de MRSA com um
para o desenvolvimento de DAP-R corresponde a enzimas perfil hVISA/VISA varia entre 0 e 8,24%, mas pode chegar a
envolvidas no metabolismo de fosfolipídios CM. 30% em populações selecionadas (por exemplo, pacientes com
Por exemplo, duas enzimas, uma glicerol-fosfodiéster endocardite infecciosa por MRSA) (102, 103).
fosfodiesterase (GdpD) e cardiolipina sintase (Cls), foram
encontradas para aumentar o fenótipo DAP-R no fundo de
mutações liaFSR em E. faecalis (88). Essas mudanças parecem Os isolados hVISA/VISA geralmente surgem in vivo em
alterar a composição fosfolipídica do CM principalmente pela pacientes com história de infecção por MRSA que não
diminuição da quantidade de PG. Outras enzimas como MprF, respondeu a um curso prolongado de terapia com vancomicina.
PG sintase (PgsA), sintase de ácido graxo cíclico (Cfa) e Do ponto de vista mecanicista, o desenvolvimento do hVISA/
geraniltransferase (98) envolvidas na homeostase fosfolipídica VISA não ocorre pela aquisição de material de DNA estranho
CM também foram associadas a DAP-R. Em S. aureus, a MprF (como visto em S. aureus resistente à vancomicina); em vez
(uma lisil-PG sintase) tem sido uma das enzimas mais disso, o fenótipo parece ser o resultado de alterações genéticas
estudadas, e a inativação dessa proteína reverteu a DAP-R. sequenciais e ordenadas que geralmente envolvem genes que
Essa enzima possui dois domínios: (i) um domínio lisil- fazem parte de sistemas regulatórios que controlam a
transferase que transfere o aminoácido carregado positivamente homeostase do envelope celular (semelhante ao descrito acima
lisina de seu transportador de tRNA para PG (lisil-PG) no para DAP). Os mecanismos específicos que levam ao fenótipo
folheto interno do CM e (ii) um domínio flipase, através do qual hVISA/VISA ainda precisam ser completamente compreendidos.
O lisil PG recém-sintetizado é translocado do folheto interno No entanto, as evidências disponíveis mostram que os sistemas
para o externo do CM (99). Mutações no mprF parecem produzir reguladores mais consistentemente implicados neste mecanismo
um ganho de função da enzima e, como resultado, a superfície de resistência são YycFG (WalKR), VraSR (homólogo de
celular torna-se mais carregada positivamente, repelindo o LiaFSR) e GraRS (104). Curiosamente, esses sistemas
complexo de cálcio DAP (também com carga positiva). De reguladores de dois e três componentes estão envolvidos na
interesse, homeostase da parede celular,
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apoiando a noção de que a seleção do fenótipo hVISA/VISA os avanços mais bem-sucedidos da medicina moderna, abrindo
envolve remodelação importante da parede celular para sobreviver caminho para intervenções médicas complexas e altamente
ao ataque antimicrobiano. sofisticadas que nos permitiram prolongar significativamente o
Além dos sistemas regulatórios acima, outra alteração tempo de vida da população em todo o mundo.
frequentemente associada ao fenótipo VISA são as mutações em Para sobreviver, as bactérias, em um processo provavelmente
rpoB (que codifica a subunidade B da RNA polimerase). De fato, pressionado pelo aumento do uso de antimicrobianos na prática
Watanabe et al. analisaram 38 isolados VISA de 10 países e clínica, desenvolveram estratégias complexas e criativas para
demonstraram que mutações no gene rpoB estavam presentes na driblar o ataque dos antibióticos. A resistência aos antibióticos
maioria (71%) dos isolados (105). evoluiu rapidamente nas últimas décadas para se tornar uma das
maiores ameaças à saúde pública do século XXI. De fato, as
No entanto, os mecanismos pelos quais a mutação de rpoB levou infecções intratáveis devido à resistência a múltiplas drogas do
à redução da suscetibilidade à vancomicina e DAP não são claros. organismo infectante tornaram-se mais comuns em ambientes
clínicos. Este cenário terrível foi agravado pela falta de pesquisa e
Fenotipicamente, as cepas hVISA/VISA exibem características desenvolvimento de antibióticos. O pipeline “dourado” da descoberta
metabólicas distintas que podem incluir (i) aumento da utilização de antibióticos (décadas de 1960 e 1970) secou rapidamente à
de frutose, (ii) aumento do metabolismo de ácidos graxos, (iii) medida que a identificação de novos compostos se tornou mais
metabolismo do acetato prejudicado e ciclo do ácido tricarboxílico, desafiadora.
(iv) diminuição da disponibilidade de glutamato e (iv) na expressão As grandes farmacêuticas concentraram seus esforços em outras
aumentada de genes de síntese da parede celular. Essas áreas mais lucrativas e recompensadoras, deixando a onda de
mudanças homeostáticas globais parecem levar a uma atividade resistência para crescer inabalável.
autolítica reduzida com uma parede celular espessa e uma Se quisermos resolver este problema, os esforços em pesquisa
quantidade aumentada de dipeptídeos D-Ala-D-Ala livres , com e desenvolvimento precisam ser fortemente aumentados e
menos reticulação de peptidoglicano (101, 104). Além disso, as apoiados. Uma compreensão completa dos mecanismos pelos
cepas VISA se ligam à vancomicina mais avidamente do que suas quais as bactérias se tornam resistentes aos antibióticos é de
contrapartes não VISA, mas a difusão da molécula do antibiótico suma importância para projetar novas estratégias para combater a
na parte interna da parede celular parece ser prejudicada. Postula- ameaça de resistência. Precisamos desenvolver antibióticos,
se, portanto, que essas alterações resultam no aprisionamento da entendendo que o microrganismo responderá a eles e desenvolverá
vancomicina nas camadas externas do peptidoglicano, impedindo resistência (um fato evolutivo). Portanto, os esforços para
que a molécula do antibiótico atinja seu alvo de precursores desenvolver antibióticos e estudar os mecanismos de resistência
emergentes da membrana citoplasmática. Como resultado, a devem ser contínuos, resilientes e constantes. É provável que seja
síntese da parede celular e a reticulação do peptidoglicano uma “guerra” de longa duração contra entidades vivas com grande
continuam ininterruptas. capacidade de adaptação e sobrevivência.
Finalmente, uma característica marcante de muitas cepas

hVISA/VISA é sua capacidade de reverter de um fenótipo para AGRADECIMENTOS Este
outro (ou mesmo para um fenótipo totalmente suscetível à trabalho foi financiado pelo NIH-NIAID conceder RO1 AI093749.
vancomicina) na ausência de exposição à vancomicina.
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IP: 192.68.30.238
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos

Artigo · Abril de 2016

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Mecanismos de Resistência a Antibióticos

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FIGURA 4 Representação esquemática do mecanismo de ação e resistência à linezolida.

Substituição completa ou desvio do local-alvo Usando

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