Estudo

dE

Caso

Pnfigo vulgar: relato de caso

DanglaDes ResenDe MaceDo eiD,1 alexanDRe MoRetti De liMa,1 eugnio galDino De MenDona Reis Filho,2 sheila PeReiRa Da Rocha,1 caRolina cRistoFiDis De MenDona,3 isabel iRene RaMa leal4 e caRMelia Matos santiago Reis5

resuMo
Apresenta-se um caso de pnfigo vulgar em paciente do sexo masculino de 65 anos. A erupo manifestouse por bolhas com acometimento de tronco, pavilhes auriculares, couro cabeludo, membros superiores, mucosa oral e nasal. O exame histopatolgico revelou bolha intra-epidrmica, suprabasal, com clulas acantolticas e raras clulas inflamatrias. O paciente foi tratado com prednisona e dapsona e obteve boa resposta. So discutidos os mecanismos fisiopatolgicos da doena e as vrias propostas teraputicas. Os recentes avanos da biologia molecular e celular tm permitido conhecer os autoantgenos, contra os quais os pacientes se sensibilizam e que esto localizados na epiderme. Pnfigo vulgar uma doena de baixa incidncia, porm de elevada morbidade e por vezes letal. O tratamento com agentes biolgicos poder ser a teraputica de primeira escolha no tratamento dos casos refratrios dessa doena. Palavras-chave. Pnfigo vulgar; dermatoses bolhosas; rituximab; desmoglena.

ABSTRACT
PEMPHIGUS VULGARIS: CASE REPORT A case of pemphigus vulgaris is presented in a 65 year old man. The eruption was characterized by blisters that occurred on trunk, ears, scalp, arms, and mucous membranes of the mouth and nose. Histopathologic examination revealed an intraepidermal, suprabasilar blister, acantholysis, and a mild dermal inflammatory infiltrate. The patient was treated with prednisone and dapsone with good response. The pathophysiological mechanism of the disease and the options of treatment are discussed. Recent advances in molecular and cellular biology have brought to knowledge the self-antigens, against which patients are sensitized, and which are found in epidermis. This is a low incidental, but high morbid disease that may be fatal. Biological therapy may be the first choice in patients with refractory pemphigus vulgaris. Key words. Pemphigus vulgaris; bullos dermatoses; rituximab; desmoglein.

pnfigo refere-se a um grupo de doenas bolhosas com acometimento cutneo e, algumas vezes, mucoso. As bolhas so intra-epidrmicas e ocorrem por acantlise decorrente de processo auto-imune demonstrado pela presena de anticorpos tipo imunoglobulina G (IgG) nos espaos intercelulares dos queratincitos.1,2

INTRODUO

Existem quatro tipos de pnfigo: pnfigo foliceo, pnfigo vulgar, pnfigo por imunoglobulina A (IgA) e pnfigo paraneoplsico. No pnfigo foliceo, a leso cutnea primria mais caracterstica a bolha superficial que se rompe com facilidade, deixando reas erosadas, recobertas por escamas finas e crostas. A doena geralmente se inicia pela cabea, atinge o pescoo e as regies seborreicas,

Estudo realizado na Enfermaria de Infectologia do Hospital Regional da Asa Norte e no Ambulatrio de Dermatologia do Hospital Regional da Asa Norte. 1 Mdico(a) residente em Dermatologia, Hospital Regional da Asa Norte. Especialista em Clnica Mdica. 2 Mdico residente em Dermatologia, Hospital Regional da Asa Norte. 3 Especializanda em Dermatologia, Hospital Regional da Asa Norte. 4 Mdica patologista e preceptora do Programa de Residncia Mdica em Dermatologia, Hospital Regional da Asa Norte e Hospital Universitrio de Braslia. 5 Mdica mestre e doutora, supervisora do Programa de Residncia Mdica em Dermatologia, Hospital Regional da Asa Norte. Preceptora do Programa de Residncia de Dermatologia, Hospital Universitrio de Braslia. Correspondncia: Danglades Resende Macedo Eid, SMPW, quadra 14, conjunto 2, lote 8, casa H, Braslia-DF, Brasil, CEP 71741-402. Telefone: 61 33801416. Internet: danglades@hotmail.com Recebido em 12-3-2010. Aceito em 20-5-2010.

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cursa no sentido craniocaudal, de forma simtrica. O envolvimento mucoso raro. O pnfigo foliceo tem duas formas completamente distintas: o pnfigo foliceo no endmico ou pnfigo de Cazenave, e o pnfigo foliceo endmico ou fogo selvagem.1-3 O pnfigo por IgA caracterizado por erupo vesicopostulosa, infiltrao neutroflica com acantlise e auto anticorpos da classe IgA contra componentes epidrmicos. Pode estar associado a gamopatia monoclonal por IgA, mieloma por IgA, linfoma de clulas B, doena de Crohn, artrite reumatoide e infeco por HIV. classificado em dois subtipos distintos: a dermatose pustulosa subcrnea e a dermatose neutroflica intra-epidrmica.4 No pnfigo paraneoplsico, erupes bolhosas mucocutneas graves se desenvolvem no contexto de uma neoplasia. Aproximadamente 70% dos pacientes apresentam linfoma no Hodgkin ou leucemia linfoide crnica, mas outras desordens foram descritas, tais como: tumor de Castleman, timoma, sarcoma pouco diferenciado, macroglobulinemia de Waldenstrm, fibrossarcoma inflamatrio, carcinoma espinocelular broncognico, lipossarcoma de clulas redondas, doena de Hodgkin e linfoma de clula T. A forma clnica mais encontrada de eroses nos lbios com crostas hemticas, que so semelhantes sndrome de Stevens-Johnson. geralmente refratria ao tratamento e o prognstico grave. A terapia combinada de prednisona com ciclosporina pode prolongar a sobrevida de alguns pacientes.2,3 O pnfigo tambm pode ser induzido por drogas como penicilamina, captopril, enalapril, nifedipina, cefalosporinas, penicilina, derivados pirazolnicos, rifampicina e beta bloqueadores.5 O pnfigo vulgar considerado a forma mais grave de pnfigo e afeta pele e mucosas. Tem distribuio universal, porm mais comum entre os judeus. Estudos imunogenticos demonstram aumentada incidncia de HLA-DR4 (em judeus ashkenazi) ou DRw6 (em outros grupos tnicos). Afeta igualmente ambos os sexos e ocorre principalmente em pacientes entre a quarta e a sexta dcadas de vida; todavia, podem ser afetados indivduos de qualquer idade, incluindose crianas e recm-nascidos de mes com pnfigo vulgar. Alguns recm-nascidos de mes com pnfigo vulgar apresentam doena clnica e laboratorial de forma transitria, desaparecendo alguns meses aps o nascimento, o que mostra, dessa maneira, a passagem dos anticorpos atravs da placenta.2,3 Os autores descrevem um caso de pnfigo vulgar tratado com prednisona e dapsona com boa evoluo, e discutem a fisiopatologia, os exames diagnsticos e as propostas teraputicas atuais para a doena.

Homem de 65 anos de idade, pardo, natural de Tucano-BA, residente e procedente de Altamira-PA, apresentou, havia vinte dias, leses bolhosas, com acometimento de tronco, pavilhes auriculares, couro cabeludo e membros superiores. Referiu que as bolhas se romperam, formando reas de exulcerao e crostas hemticas. Queixou-se tambm de acometimento de mucosa nasal e oral, lngua e lbios. Negou prurido, quadro semelhante anteriormente em seus familiares e comorbidades. O paciente ex-tabagista. Fez uso intermitente de diclofenaco h trs meses para dor nos membros inferiores. O paciente tinha estado geral e nutricional regulares, mucosas coradas e anictricas e presso arterial de 160 por 100 mmHg. No exame dermatolgico identificou-se presena de bolhas rotas, reas de exulceraes e de crostas hemticas acometendo regio superior do dorso, trax anterior, regio cervical, pavilhes auriculares, couro cabeludo, ombros e braos (figura 1). O sinal de Nikolsky foi positivo. Tinha enantema e leses aftides na lngua e exulceraes nos lbios (figura 2). A mucosa nasal tinha crostas hemticas. Foi constatada eosinofilia na anlise sangunea. A ecografia de abdome e endoscopia digestiva alta no mostraram alteraes. A tomografia computadorizada de trax mostrou granuloma calcificado no lobo inferior do pulmo direito, de um centmetro, sem sinais sugestivos de malignidade. O exame histopatolgico de tecido retirado pela biopsia identificou bolha intra-epidrmica suprabasal, com clulas acantolticas e raras clulas inflamatrias compatvel com pnfigo vulgar (figuras 3 e 4). Foi iniciado o tratamento com 60 mg de prednisona por dia (1 mg por kg de peso) e a dose foi aumentada

RELATO DO CASO

Figura 1. Pnfigo vulgar com reas erosadas e crostas resultantes da ruptura das bolhas.

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Figura 2. Pnfigo vulgar com leses aftoide na lngua e erosivas nos lbios.

paulatinamente at 120 mg/dia com regresso das leses. Antes da corticoterapia, o paciente fez uso de 400 mg de albendazol, por trs dias, para profilaxia de estrongiloidase disseminada. Aps cinco semanas da terapia imunossupressora, associou-se com 100 mg de dapsona por dia, e foi iniciada a retirada gradual da prednisona. O paciente manteve-se sem o aparecimento de novas leses. O tratamento anti-hipertensivo foi realizado com indapamida e nifedipina retard e, apesar das altas doses de corticosteroide, a presso arterial foi bem controlada.

Figura 3. Borda da bolha. Observa-se acantose (*). O assoalho mostra a camada basal (**), mas tambm mostra reas com a camada parabasal (***).

Clinicamente, o pnfigo vulgar caracterizado por bolhas flcidas que surgem na pele normal ou eritematosa. As bolhas so frgeis, rompem-se rapidamente e formam eroses dolorosas, que sangram com facilidade. Posteriormente, so recobertas por crostas hemticas. A realizao de presso na pele, aparentemente normal, prxima leso, induz ao descolamento epidrmico (sinal de Nikolsky), que indica atividade da doena. Cerca de 90% dos pacientes com pnfigo vulgar tm envolvimento oral, e em 50% a 70% dos doentes o quadro inicia-se com leses exulceradas em mucosa oral. As bolhas do pnfigo vulgar podem ser localizadas ou generalizadas, e qualquer rea da pele pode ser envolvida, embora as reas de predileo sejam face, axila e cavidade oral. As leses podem acometer toda a mucosa bucal, mas predominam na mucosa jugal, no palato e nas gengivas. O pnfigo vulgar pode apresentar-se como gengivite descamativa. As leses orais em fase avanada dificultam a alimentao, com o comprometimento do estado nutricional. Pode acometer mucosa conjuntival, nasal,

DISCUSSO

Figura 4. A cpula da bolha mostra o tero superior da epiderme (*). A luz da bolha contm plasma, clulas acantolticas, hemcias e raras clulas inflamatrias. Crculo mostra uma clula acantoltica.

farngea, larngea, esofagiana, labial, vaginal, cervical, uretral e anal.1-3 O pnfigo vegetante variante rara do pnfigo vulgar (um a 2% dos casos), em que leses vegetantes tmidas ocorrem especificamente em reas intertriginosas. No curso inicial, as leses so similares s do pnfigo vulgar; no curso tardio, todavia, elas se tornam hipertrficas, vegetantes e verrucosas,
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particularmente nas reas intertriginosas. A histopatologia do pnfigo vegetante similar do pnfigo vulgar, embora naquela forma ocorra papilomatose e acantlise, com ocasional formao de abscessos eosinofilicos intraepidermais.2,3 O curso da doena prolongado, com perodos de remisso e recidivas. Uma das complicaes frequentes a infeco bacteriana secundria do pnfigo vulgar, que muitas vezes contribui para piora das leses bolhosas. Em alguns casos, pode ocorrer sepse ou choque sptico. Podem ocorrer desnutrio e caquexia, principalmente pela presena das leses orais, que dificultam a alimentao.2 O exame histopatolgico mostra bolha suprabasal, acantlise (perda da coeso dos queratincitos) e infiltrado inflamatrio leve na derme superficial. A bolha no pnfigo vulgar resultado da acantlise, muito provavelmente como consequncia da interferncia com a funo de adeso da protena desmossomal, por via dos anticorpos circulantes.1,5,6 A imunofluorescncia direta (IFD) do tecido perilesional mostra depsitos de IgG nos espaos intercelulares dos queratincitos.5 A imunofluorescncia indireta (IFI) com substrato de esfago de macaco, positiva em mais de 90% dos pacientes com doena ativa, e mostra anticorpos IgG circulantes na superfcie dos queratincitos.6 Desde a ltima dcada, existe o debate se autoanticorpos contra caderinas desmossomais so patognicos. Atualmente, est estabelecido que pacientes com pnfigo vulgar tm anticorpos do tipo IgG, predominando o subtipo IgG4 patognicos contra desmoglena 3 (Dsg3), glicoprotena transmembrnica de 130 kD, pertencente famlia das caderinas, que compe o desmossomo, com funo de adeso celular da epiderme. Foi demonstrado que a deleo do gene da Dsg3 em ratos provoca o aparecimento de fentipo consistente com pnfigo vulgar. A transferncia de auto-anticorpos contra Dsg3 e contra a desmoglena 1 (Dsg1), outra glicoprotena transmembrnica de 160 kD, que pertence famlia das caderinas, tambm suficiente para induzir pnfigo vulgar. Pacientes portadores de pnfigo vulgar com predomnio de acometimento mucoso, geralmente apresentam anticorpos contra Dsg3, e aqueles com pnfigo vulgar mucocutneo apresentam auto-anticorpos contra Dsg3 e Dsg1. Entretanto, sabe-se que em alguns casos a correlao entre o fentipo e o perfil de autoanticorpos no encontrada.5,6 O ELISA (do ingls, enzyme-linked immunosorbent assay) identifica anticorpos IgG circulantes no pnfigo vulgar, usando Dsg1 e Dsg3 recombinantes.1,2

O mecanismo fisiopatolgico auto-imune que causa o pnfigo desconhecido e ainda est sendo investigado. Vrios pesquisadores, em conjunto com tcnicas de deteco apropriadas, demonstraram a existncia de auto antgenos que reagem exclusivamente com IgG causadoras de pnfigo. Esses auto-antgenos constituem um catlogo com aproximadamente vinte molculas com diferentes massas moleculares: 12, 18, 33, 47, 50, 52, 55, 59, 66, 67, 68, 75, 78, 80, 85, 102, 105, 160, 180, 185/190 e 210 kDa.7 Demonstrou-se em ratos que outras protenas do queratincito, alm da Dsg1 e Dsg3, podem induzir anticorpos que causam pnfigo vulgar, e que a presena de anticorpos antiDsg1 e antiDsg3 no essencial para induzir a doena. Concluiu-se que a acantlise no pnfigo vulgar mediada por um processo ativo desencadeado por um mecanismo patognico ainda no completamente conhecido, e que inclui anticorpos contra diferentes tipos de protenas da membrana de queratincitos.7 Similarmente a outras doenas auto imunes, auto anticorpos contra uma protena especfica devem ser questionados at que seja convincentemente demonstrada sua relevncia na patognese do pnfigo. Por isso, at o momento, ainda mais seguro somente acreditar que as bolhas no pnfigo mucocutneo so primariamente causadas por anticorpos contra Dsg1 e Dsg3.6,7 Antes do advento dos corticosteroides, a taxa de mortalidade nos portadores de pnfigo vulgar variava de 60% a 90%. Atualmente, no obstante todas as novas modalidades teraputicas, a doena ainda grave, com taxa de mortalidade de 5%. Muitos dos pacientes sucumbem pela complicao dos tratamentos e no pela doena propriamente dita.3,8 O tratamento habitualmente indicado prednisona na dose de 1 a 2 mg/kg/dia de acordo com a gravidade da doena, e mantido at que 80% a 90% das leses desapaream. A diminuio das doses de corticoides deve ser bem lenta e iniciada aps a completa cicatrizao das leses.1-3,8 recomendvel o tratamento para estrongiloidase, mesmo com exame parasitolgico de fezes negativo em pacientes com pnfigo vulgar tratados com corticoide.2 No havendo melhora com a corticoterapia isolada, indica-se uma variedade de drogas que podem ser associadas, como imunossupressoras (azatioprina, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina, clorambucil, metotrexate), anti-inflamatrias e imunomoduladoras, como a dapsona. Essas associaes tambm so indicadas com o objetivo de reduzir a dose de corticosteroide e, assim, minimizar seus efeitos colaterais

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com o uso em longo prazo. Pode-se associar tambm procedimentos imunomoduladores como plasmafrese e imunoglobulina intravenosa. Apesar de vrias opes teraputicas, no existe evidncia ou consenso que estabelea qual a melhor terapia adjuvante nos casos de pnfigo vulgar resistente a corticoterapia.3,8,9 Indica-se a azatioprina como droga imunossupressora a ser utilizada primeiramente, na dose de 2 mg/kg/dia. Como segunda opo, utiliza-se o micofenolato mofetil na dose de 35 a 45 mg/kg/dia. A ciclofosfamida na dose de 2 mg/kg/dia utilizada mais raramente devido aos seus efeitos colaterais.9 A dapsona indicada para casos leves ou leses mucosas resistentes de pnfigo vulgar, na dose de 100 mg/dia, como coadjuvante da corticoterapia sistmica.9 Essa modalidade de tratamento de baixo custo foi iniciada no paciente com tima resposta clnica, e este no apresentou at o momento recidiva das leses, mesmo com baixas doses de prednisona prescritas atualmente. Recentemente, alguns trabalhos mostraram que o tratamento com rituximab obteve sucesso em casos de pnfigo vulgar que no responderam s outras opes teraputicas. O rituximab um anticorpo monoclonal quimrico murino-humano obtido por engenharia gentica, que reconhece clulas que expressam CD20, como os linfcitos B maduros e imaturos, e induz sua depleo.10,11 Um estudo com onze pacientes com pnfigo vulgar refratrio ao tratamento convencional mostrou remisso completa e sustentada com a terapia associada de imunoglobulina intravenosa e rituximab.12 Por fim recomenda-se proteo solar aos portadores de pnfigo vulgar, porque as leses podem ser exacerbadas pela luz ultravioleta. A gravidez pode precipitar ou agravar o pnfigo vulgar.2,9 Em resumo, importante que futuramente sejam elucidados os mecanismos primrios responsveis pelos diversos efeitos dos auto anticorpos produzidos no pnfigo vulgar, como inibio das ligaes de desmoglenas, depleo dos componentes dos desmossomos, perda dos desmossomos, reorganizao do citoesqueleto e finalmente a induo de acantlise.5 As inconsistncias nas respostas terapia de pacientes com pnfigo vulgar podem ser explicadas em parte por sua produo de auto anticorpos heterogneos em resposta aos antgenos epidrmicos.3 O futuro prximo indica que o tratamento com biolgicos poder ser a teraputica de primeira escolha no tratamento do pnfigo vulgar grave, evitando-se assim o uso de altas doses de corticides e terapias imunossupressoras.10-12

As pesquisas para o desenvolvimento de molculas qumicas que possam inibir ou modular especificamente a ao de auto anticorpos produzidos no pnfigo vulgar sem dvida vo oferecer terapia futura mais eficaz na cura dessa doena potencialmente letal.3

CONFLITOS DE INTERESSES

Nada a declarar pelos autores.

REFERNCIAS
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